Esta revisión se centra en desacreditar el valor de la calcemia como marcador de sobrecarga de calcio y en argumentar el riesgo que supone el aporte excesivo de calcio en la enfermedad renal crónica (ERC). Los captores de fósforo que se emplean en la actualidad son de dos tipos: aquellos que contienen calcio en su composición y los libres de calcio. El debate planteado en la comunidad nefrológica es hasta qué punto está justificada la utilización de los captores libres de calcio, de elevado coste, para evitar el riesgo de sobrecarga cálcica. El manejo clínico es complejo porque no existe marcador de sobrecarga de calcio. La calcemia es producto de la homeostasis regulada hormonalmente y no refleja el balance. En la población general la evidencia del beneficio del aporte de calcio para el hueso es controvertido y estudios recientes han puesto de manifiesto que comporta un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas. Por ello, las guías internacionales han modificado la cantidad de aporte recomendado. Sin embargo, en la ERC con menor capacidad de eliminar calcio, el aporte recomendado por las guías de práctica clínica es superior. Esta política debe reconsiderarse, ya que el uso de quelantes del fósforo con calcio se asocia a progresión más acelerada de la calcificación vascular y a mayor morbimortalidad comparándolos con los quelantes libres de calcio. Se analizan también los factores que es preciso tener en cuenta en la elección del tipo de quelante: cantidad de calcio en su composición, tratamiento con vitamina D, grado de función paratiroidea y fosforemia.
INTRODUCCIÓN
En la enfermedad renal crónica (ERC), disminuye progresivamente la capacidad excretora de fósforo, no elevándose la fosforemia hasta estadios avanzados (figura 1 A). El elevado fósforo plasmático se asocia con morbimortalidad cardiovascular, incluso con en el rango de la normalidad. No es de extrañar que un objetivo prioritario del nefrólogo sea intentar disminuir las cifras de este con la utilización de captores y restricción dietética.
Los captores de fósforo que se emplean en la actualidad en la práctica clínica los podemos clasificar en aquellos que contienen calcio en su composición y los libres de calcio. Los segundos tienen un precio más elevado, pero no conllevan el riesgo de sobrecarga de calcio. El debate que se plantea en la comunidad nefrológica es hasta qué punto es tolerable administrar calcio en pacientes con insuficiencia renal y si está justificado el elevado coste de los captores libres de calcio para evitar este riesgo.
En un editorial anterior expuse las razones por las que el precio no debe determinar la elección del captor de fósforo, argumentando que el cálculo del coste debe tener en cuenta conceptos relacionados con el valor añadido del medicamento (coste en salud, hospitalizaciones, etc.)1. Existen análisis económicos teniendo en cuenta estos conceptos que minimizan sustancialmente las diferencias en gasto sanitario entre ambos tipos de captores2.
Por ello, centraremos este artículo exclusivamente en desacreditar el valor de la calcemia como un instrumento de estimación de los efectos adversos de esta sobrecarga y en argumentar el riesgo que supone la sobrecarga de calcio aportada por los captores de fósforo.
EL CALCIO SÉRICO NO REFLEJA EL BALANCE DE CALCIO. BALANCE VERSUS HOMEOSTASIS
Balance es la diferencia entre el aporte y la excreción de una sustancia. Homeostasis es el mecanismo que intenta mantener dicha sustancia en niveles normales utilizando procesos complejos que lo regulan. En el caso del calcio, los niveles séricos no reflejan el balance de calcio y no existen marcadores bioquímicos que reflejen el balance. Por ello, el manejo clínico utilizando compuestos que contengan calcio es complejo3.
Los nefrólogos estamos familiarizados con las diferencias de concepto entre balance de una sustancia y homeostasis de esta. Por ese motivo, ante un paciente con hiponatremia y edema agudo de pulmón no administramos sodio para corregir la hiponatremia. Esta disociación también se da en individuos con osteoporosis y balance de calcio negativo que suelen presentar una calcemia normal. Sin embargo, la bibliografía sobre tratamientos con vitamina D y suplementos de calcio basan la ausencia de efectos adversos en contabilizar los episodios de hipercalcemia o cambios en los niveles de calcio, sin tener en cuenta la presencia de calcificación de tejidos blandos en estos pacientes. Es decir, sin valorar el balance de calcio.
La figura 2 ilustra los mecanismos implicados en el balance de calcio: el aporte procedente del calcio absorbido a nivel intestinal y las pérdidas en heces y urinarias. Se muestra también la redistribución del calcio corporal entre el principal reservorio, que es el hueso, y los tejidos blandos. El 99 % de calcio se encuentra en el hueso, pero esta capacidad amortiguadora del hueso como reservorio del calcio desciende con la edad. El pico de masa ósea se alcanza entre 25-35 años y declina gradualmente en la en la edad adulta, acelerándose este declive en la posmenopausia. El calcio extracelular supone solo el 0,1 % del calcio total y los mecanismos homeostáticos (vitamina D y hormona paratiroidea [PTH], fundamentalmente), mantienen a lo largo de la vida los niveles de calcio iónico normales.
En la población con función renal normal, la capacidad de excretar calcio tiene un rango muy amplio, reflejando el aporte de calcio de la dieta.
En la ERC, al igual que ocurre con otras sustancias (sodio, potasio, etc.), disminuye la capacidad de adaptación y el riñón no es capaz de manejar los excesos ni los defectos (figura 2 B)4.
LEYENDAS DEL CALCIO
«El suplemento de calcio es bueno para el hueso»
La justificación de este axioma médico se basa en que el 70 % del hueso está constituido por hidroxiapatita y el calcio es un componente fundamental. Por tanto, su administración debería contribuir a fortalecer su estructura y evitar las fracturas. Sin embargo, los datos sobre la eficacia de suplementar calcio valorando los cambios en densidad ósea y tasa de fracturas son controvertidos. Datos de metanálisis, reuniendo pequeños ensayos realizados con diferente metodología, muestran modestos beneficios en densidad ósea5 y fracturas6; sin embargo, grandes ensayos multicéntricos como The Women’s Health Initiative7, que analiza 36.000 mujeres comparando el suplemento de 1000 mg calcio junto con 400 UI de vitamina D frente a placebo, y el RECORD Trial (Randomized Evaluation of Calcium Or Vitamin D)8 en 5292 asignadas a suplementos con 1000 mg de calcio, 800 UI de vitamina D, ambos o placebo, no han confirmado estos hechos. No obstante, el tratamiento con suplementos de calcio se ha implementado ampliamente en la práctica clínica en mujeres posmenopáusicas para proteger del riesgo de fracturas, basándose en el concepto al que se refiere el título del siguiente apartado.
«El suplemento de calcio no tiene efectos adversos»
Los resultados del reciente estudio aleatorizado, Auckland Calcium Study9, en el que se analiza el efecto de suplementos de 1000 mg de calcio diarios en 1500 mujeres posmenopáusicas, ha alertado sobre el mayor riesgo de eventos cardiovasculares que comporta el tratamiento. Al menos tres metanálisis posteriores han corroborado estos datos, matizando que posiblemente el calcio ingerido con la dieta y el uso concomitante de vitamina D podrían aminorar el riesgo de eventos cardiovasculares. Bolland et al.10 reanalizan de manera conjunta estos estudios, que arrojan unas cifras preocupantes: tratar 1000 personas durante 5 años, con calcio solo o con calcio y vitamina D, evitaría 3 fracturas pero causaría 8 eventos cardiovasculares y 2 muertes.
Del conjunto de datos publicados, pueden extraerse las siguientes conclusiones sobre el riesgo de suplementar con calcio en población general:
- El efecto en la reducción de fracturas es incierto11,12.
- Puede aumentar el riesgo de litiasis renal12.
- Aumenta de manera dependiente de la dosis el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad10.
Como consecuencia de estas evidencias, las recomendaciones de ingesta de calcio por el Institute of Medicine (IOM) de 201113, en la población general, se han modificado, recomendando un aporte de 1000 mg diarios en mujeres de edad superior a 50 años (tabla 1). En estas recomendaciones no se contempla la ERC; sin embargo, la American Society of Bone and Mineral Research (ASBMR) puntualiza que los ancianos y los pacientes con ERC que toman suplementos de calcio tienen elevado riesgo de eventos cardiovasculares14.
ASPECTOS DIFERENCIALES BÁSICOS EN EL BALANCE DEL CALCIO EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
- Disminuye la calciuria.
- Disminuye la absorción de calcio debido al déficit de vitamina D.
- Aumenta el calcio procedente del hueso debido al hiperparatiroidismo secundario y disminuye su papel amortiguador en presencia de enfermedad ósea adinámica.
- La retención de fósforo favorece el depósito de calcio en tejidos blandos y viceversa.
Disminuye la calciuria
En la figura 2 B, se muestran los resultados del estudio de Craver et al.15 observándose la mínima variabilidad de la calcemia frente a la reducción progresiva de la calciuria a medida que avanza la insuficiencia renal. La excreción de calcio está limitada desde el estadio 2 (calciuria media en orina de 24 horas inferior a 200 mg/dl). En el gráfico se puede apreciar como la calcemia no varía de manera significativa.
Este análisis pone en evidencia tres hechos de importancia:
- La hipocalcemia es excepcional en la ERC.
- La capacidad de excretar calcio desciende de manera significativa.
- La adaptación a la sobrecarga es más limitada, hecho que se desprende de los intervalos de confianza más estrechos a pesar de similar número de pacientes en cada estadio.
Conseguir un balance de calcio adecuado para evitar una sobrecarga de calcio total es misión casi imposible en la enfermedad renal, especialmente si el paciente ya está en diálisis. En la etapa de diálisis, no existen pérdidas renales y nos debemos enfrentar a estudios de cinética que están sometidos a múltiples variables, como el grado de ultrafiltración y el contenido de calcio del dializado. Remito a un riguroso estudio de Gotch et al.16 que analiza diferentes supuestos e introduce el concepto de adaptar la concentración de calcio del dializado en función del tratamiento con vitamina D y del contenido de calcio de los captores de fósforo. Aunque exista un debate sobre lo apropiado del modelo, la importancia del mensaje debe centrarse en que el nefrólogo debe incluir otro parámetro en la toma de decisión acerca del quelante de fósforo que hay que usar: el contenido de calcio del dializado. Además, debe tenerse en cuenta la administración concomitante de vitamina D en cualquiera de sus formas. Dejar de administrar vitamina D para poder tratar con compuestos de calcio es una práctica clínica no adecuada a la evidencia existente, ya que la vitamina D tiene efectos beneficiosos sobre la supervivencia. Debería priorizarse su administración y ajustar posteriormente los ingresos de calcio (dializado y/u oral).
Disminuye la absorción de calcio debido al déficit de vitamina D
Los niveles de 1,25 vitamina D descienden progresivamente desde etapas precoces de ERC (figura 1 C). Ello contribuye a una disminución de la absorción intestinal de calcio dependiente de vitamina D.
Un reciente estudio de Spiegel et al.17 muestra que pacientes en estadios 3-4 de ERC tienen un balance neutro o ligeramente negativo con dietas de 800 mg de calcio y marcadamente positivo con 2000 mg al día, siendo los balances superiores a los sujetos control. Estos hechos sugieren que, en este estadio de ERC, en ausencia de tratamiento con vitamina D activa, la ingesta total de calcio debería respetar un rango de entre 800 y 1200 mg al día para evitar tanto balances negativos como sobrecarga de calcio.
Bushinsky et al.18 muestran como en pacientes en diálisis tratados con calcitriol una ingesta superior a 1000 mg diarios provoca un balance positivo.
Aumenta el calcio procedente del hueso debido al hiperparatiroidismo secundario y disminuye su papel amortiguador en presencia de enfermedad ósea adinámica
El hueso juega un papel central en la homeostasis del calcio. Su arquitectura, metabolismo y regulación hormonal están profundamente alterados en la ERC. No es de extrañar que su estatus juegue un papel crucial en el metabolismo del calcio, que debe tener en cuenta el clínico en la valoración del quelante de fósforo que debe usar. London et al. mostraron que, en presencia de hueso adinámico, a mayor ingesta de calcio, mayor calcificación aortica y rigidez arterial19.
La retención de fósforo favorece el depósito de calcio en tejidos blandos y viceversa
Que el incremento de fósforo disminuye la calcemia es un hecho que los clínicos observamos en diferentes situaciones. Por este motivo, el hiperparatiroidismo primario cursa con hipofosfatemia y niveles más elevados de calcio, a pesar de menores niveles de PTH. O bien, situaciones clínicas en las que existe salida de fósforo del espacio intracelular al extracelular (lisis tumoral, rabdomiólisis, etc.), o aporte excesivo, cursan con hipocalcemia.
Por otro lado, la hipercalcemia disminuye la fosforemia. Debe tenerse en cuenta en la interpretación de la eficacia quelante de los captores cálcicos, ya que el descenso podría deberse, en parte, a este efecto.
NO HAY JUSTIFICACIÓN RACIONAL PARA QUE, EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA, SIENDO INFERIOR LA EXCRECIÓN URINARIA, LA RECOMENDACIÓN SOBRE EL APORTE DE CALCIO SEA MAYOR QUE EN LA POBLACIÓN GENERAL
En la enfermedad renal, a diferencia de lo que sucede en la población general, siguen estando todavía vigentes recomendaciones de hace casi 10 años (K/DOKI), a pesar de que los suplementos cálcicos y los niveles normal-altos de calcio también se asocian a calcificación vascular y mortalidad. Concretamente, estas recomendaciones especifican en el capítulo de los captores de fósforo: «La dosis total de calcio elemento procedente de compuestos cálcicos no debe exceder los 1500 mg/día (OPINION), y el total de aporte de calcio elemento (incluida la dieta) no debe exceder los 2000 mg/día (OPINION)»20.
Las guías de la Sociedad española de Nefrología 2011 establecen un matiz, recomendando que los compuestos cálcicos «Deben evitarse si el paciente tiene calcificación vascular (OPINION)»21.
Consecuencias de la sobrecarga de calcio en la enfermedad renal crónica
Hay diferentes captores de fósforo comercializados, pero los más utilizados en la práctica clínica son los compuestos de calcio. La capacidad quelante y la cantidad de calcio elemento variará en función de cada uno. Los captores con calcio disponibles en el mercado tienen diferente contenido cálcico y contribuyen, por tanto, de manera desigual a la sobrecarga de calcio. Si nos atenemos al cálculo realizado por Daugirdas et al.22, en el que se tiene en cuenta la cantidad de calcio elemento necesaria por unidad de capacidad quelante (RPBC), el carbonato cálcico requiere 400 mg y le siguen el acetato de calcio, que requiere 250 mg, y el OsvaRen® (acetato de calcio 435 mg/carbonato de magnesio 235 mg), que necesita 213 mg.
Los captores cálcicos favorecen la progresión de la calcificación vascular
El uso de captores de calcio y/o cantidad total de calcio ingerida se asocia a progresión de las calcificaciones vasculares y a morbilidad y mortalidad cardiovascular23.
El primer estudio aleatorizado comparando la calcificación coronaria y aórtica cuantificada mediante tomografía axial computarizada entre sevelamer y compuestos de calcio fue el Treat to Goal Study24, en el que se demostró en arterias coronarias y aorta, a las 26 y 52 semanas, una progresión significativamente inferior con el sevelamer (14 % vs. 0 % y 25 % vs. 6 %), respectivamente. El estudio RIND25, en pacientes incidentes en hemodiálisis, aleatorizados a sevelamer o captores cálcicos, seguidos a los 6, 12 y 18 meses, también mostró en todos los intervalos que el incremento absoluto de la calcificación fue superior con compuestos de calcio.
En un estudio realizado en pacientes en prediálisis, la progresión de calcificación coronaria anual también fue menor en los pacientes que recibieron sevelamer que los que tomaron compuestos cálcicos26.
Los captores cálcicos aumentan la tasa de hospitalización y la mortalidad
El estudio DCOR, con un diseño aleatorizaado que compara sevelamer y compuestos de calcio27 en 1068 pacientes, no pudo demostrar superioridad del sevelamer sobre la supervivencia a los dos años. Sin embargo, el subanálisis en pacientes de más de 65 años mostró una disminución de un 23 % en la mortalidad en los pacientes tratados con sevelamer. St. Peter et al.28 realizaron un análisis de los datos del DCOR, con un seguimiento basado en los datos de las historias clínicas de los Centros Medicare y Medicaid Services (no en visitas de seguimiento). Aunque los pacientes se agrupan por intención de tratar, y puede haber cambios de pacientes entre grupos, el mayor tiempo de seguimiento permitió recoger 857 muertes frente a las 442 del DCOR. A pesar de ello, no se observaron diferencias en supervivencia entre grupos y no se realizó el subanálisis por edad. Un resultado de interés en este estudio fue una frecuencia de hospitalizaciones (10 %) y de duración de la hospitalización (12 %) inferior en los pacientes tratados con sevelamer, lo que debe tenerse en consideración en los estudios de coste-eficacia2. Sin embargo, un análisis post hoc del estudio RIND2 sí encontró superioridad del sevelamer en supervivencia (11 vs. 23 muertes). También, de manera similar al DCOR, un estudio prospectivo y aleatorizado en 1354 pacientes en los que se utiliza como captor el carbonato de lantano encuentra beneficios en supervivencia en pacientes mayores de 65 años29.
Recientemente, un estudio multicéntrico, aleatorizado, prospectivo, no esponsorizado por la industria farmacéutica nos ha proporcionado nuevos datos sobre el beneficio en todas las causas de mortalidad30. Se compara en 239 pacientes consecutivos, aleatorizados a sevelamer o carbonato de calcio, en estadio de ERC 3-4, la tasa de mortalidad de cualquier causa y de inicio de diálisis, durante un período de seguimiento de tres años. En los pacientes tratados con sevelamer, la tasa de mortalidad fue significativamente inferior y también de inicio de diálisis, aunque sin alcanzar significación estadística. El beneficio en los pacientes tratados con sevelamer se mantuvo al ser corregido para múltiples variables. Además, en los pacientes que basalmente no presentaban calcificación coronaria, la tasa de calcificación de novo, después de un período de observación de 24 meses, fue muy inferior en los pacientes tratados con sevelamer frente a los tratados con carbonato cálcico.
Todo lo expuesto anteriormente refleja un debate abierto en la comunidad nefrológica sobre el riesgo que comporta administrar quelantes del fósforo con contenido cálcico. La respuesta no es categórica, aunque puede afirmarse que existe suficiente evidencia sobre el riesgo de administrar exceso de calcio. Por tanto, deben incluirse numerosos parámetros en la decisión: edad del paciente, estadio de enfermedad renal, nivel de PTH, contenido de calcio en el dializado, administración concomitante de vitamina D y contenido de calcio del quelante que se va a utilizar. Encontrar el tratamiento adecuado de manera individualizada es uno de nuestros mayores retos.
CONCEPTOS CLAVE
1. El calcio plasmático es un mal marcador del balance de calcio.
2. En mujeres de la población general, el suplemento de calcio se asocia a mayor tasa de eventos cardiovasculares, con mínimos o nulos efectos en densidad ósea y fracturas. Como consecuencia, las sociedades científicas internacionales han bajado la cantidad de ingesta de calcio adecuada a un rango de 800-1000 mg al día, dependiendo de la edad y el sexo.
3. En la ERC existe mayor riesgo de balance positivo debido a la disminución de la calciuria, a pesar de la disminución de la absorción provocada por el déficit de calcitriol. A pesar de ello, aún consta en las guías actuales de práctica clínica una recomendación sobre aporte adecuado de calcio, superior a la de la población general.
4. Datos recientes aconsejan que el aporte de calcio mínimo en la ERC debe ser aproximadamente de 800 mg diarios y que un aporte de 2000 mg diarios provoca un claro balance positivo. El aporte necesario para evitar un balance deficitario o excesivo depende del tratamiento concomitante con vitamina D. Deben tenerse en cuenta como factores de riesgo la fosfatemia y el hipoparatiroidismo relativo.
5. Siendo la reposición de vitamina D (sustrato y activa) necesaria, debería priorizarse su uso y limitar el aporte de calcio oral y del dializado.
6. El peso de la evidencia sugiere que, en la ERC, la sobrecarga de calcio acelera la progresión de la calcificación vascular y empeora el pronóstico vital.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Tabla 1. Recomendaciones sobre suplemento de calcio para la población general del Institute of Medicine 2011
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Figura 1. Los gráficos corresponden a los datos del estudio de Craver et al., en 1836 pacientes en estadios 1 a 5 de enfermedad renal crónica, tratados según guías K/DOQI
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Figura 2. Balance de calcio
