01. HIPERTENSION 1/1/04 02:53 Página 250 NEFROLOGÍA. Volumen 25. Número 3. 2005 ORIGINALES Hipertensión arterial en las glomerulonefritis primarias crónicas biopsiadas: prevalencia e influencia en el pronóstico renal P. L. Quirós, M. Ceballos*, C. Remón, M. C. Hernández Romero, B. Benavides, M. A. Pérez Pérez-Ruilópez*, A. Lozano, E. Aznar*, M. Rivero* y E. Fernández Ruiz Hospital Universitario Puerto Real. *Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. RESUMEN Las glomerulonefritis constituyen una causa importante de insuficiencia renal crónica terminal. Varios factores pueden influir negativamente en su pronóstico; de entre ellos destaca la hipertensión arterial. Su prevalencia en las glomerulonefritis es variable según las series, probablemente debido a diferencias demográficas, de tipos histológicos, de tiempo de evolución en el momento del análisis o a que es difícil diferenciar si es secundaria a la propia nefropatía o a la insuficiencia renal que puede producir ésta. Su influencia negativa en el pronóstico renal puede estar mediada más por la propia insuficiencia renal, de la que puede ser a su vez consecuencia cuando es lo suficientemente severa, que por la propia hipertensión. Nuestros objetivos fueron analizar la prevalencia de hipertensión en el momento de la biopsia renal de los 394 pacientes diagnosticados de glomerulonefritis primaria en dos décadas en la Bahía de Cádiz y su influencia en el pronóstico desde entonces y aún en ausencia de insuficiencia renal severa. La prevalencia global de hipertensión fue del 39%, siendo más frecuente en los pacientes de mayor edad. La tasa acumulada de supervivencia renal para los hipertensos fue del 54%, 28%, 20% y 4% a los 5, 10, 15 y 20 años respectivamente; mientras que para los normotensos fue del 83%, 75%, 66% y 62% para los mismos períodos (p < 0,001). Esta peor tendencia para los hipertensos se observa en cada tipo histológico, con especial significación en las nefropatías IgA y membranosa. Esta influencia negativa de la hipertensión se mantuvo igualmente cuando no coexistía insuficiencia renal severa en el momento de la biopsia. Conclusiones: La hipertensión es frecuente en las glomerulonefritis primarias, condicionando el pronóstico renal a largo plazo, desde el momento del diagnóstico e incluso antes de la existencia de insuficiencia renal severa. Palabras claves: Hipertensión arterial. Glomerulonefritis. Supervivencia renal. Insuficiencia renal. Recibido: 31-V-2004 En versión definitiva: 8-X-2004 Aceptado: 11-X-2004 Correspondencia: Dr. Pedro Luis Quirós Ganga Avda. de la Libertad, 32 - pta. 4, 1º C 11500 Puerto de Santa María (Cádiz) E-mail: pedroquiros@ono.com nefrologia.hupr.sspa@juntadeandalucia.es 250 01. HIPERTENSION 1/1/04 02:53 Página 251 HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LAS GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS SYSTEMIC ARTERIAL HYPERTENSION IN PRIMARY CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS: PREVALENCE AND ITS INFLUENCE IN THE PROGNOSIS SUMMARY Nowadays, glomerulonephritis are one of the most common causes of End-stage Renal Disease and starting point of dialysis in Spain. Several factors may influence negatively in this prognosis; among them, we may show up the systemic arterial hypertension. Though its prevalence in the glomerulonephritis is considered higher than in other nephropathies, with variations among series, probably due to difference in ages, in geographical areas, in histological types, in time on evolution of the nephritis... and because it is difficult to distinguish if the hypertension is a consequence of the nephritis or a consequence of the renal failure that can be present in several cases. In the same way, its negative influence in the renal prognosis may be influenced more by this renal failure, which can be its cause when it is quite severe, than by the hypertension itself. Our aims were to analyse, on the one hand the prevalence of hypertension in the 394 patients diagnosed of primary glomurolonephritis by means of a renal biopsy during two decades in the Bay of Cadiz, as well as its influence in the renal prognosis since the moment of the diagnosis, even with the absence of severe renal failure. We gathered demographic, clinical, analytical and histological data, as well as the situation of the renal function and the survival period of it at the end of each patient study. For the analysis prognosis and renal survival, Kaplan-Meier curves and the long-rank test were used. Of the 394 patients, 247 are men and 147 are women, with an average age of 36.7 ± 17.7 years old. The global prevalence of hypertension was 39%, with a higher frequency in older patients. The gathered rate of renal survival for hypertensive patients was 54%, 28%, 20% and 4% at 5, 10, 15 and 20 years respectively; while for non-hypertensive patients, it was 83%, 75%, 66% and 62% for the same periods of time (p < 0,001). This worse tendency for hypertensive patients is observed too in each particular histological type, especially in the IgA nephropathy and membranous nephropathy. These results were the same for the patients who did not have severe renal failure in the moment of the biopsy. Conclusions: Hypertension is a common fact in the primary glomerulonephritis, which also conditions, in an important way, the renal prognosis itself in a long term, from the moment of diagnosis and even before the existence of a significant renal failure. Key words: Hypertension. Glomerulonephritis. Renal survival. Renal failure. INTRODUCCIÓN Las glomerulonefritis (GN) constituyen actualmente en España la tercera de las causas filiadas de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de entrada en un programa de diálisis, por detrás de la nefropatía diabética y de la enfermedad vascular renal (isquémica e hipertensiva)1. Este pronóstico renal puede además estar influenciado negativamente por determinados factores presentes en el momento del diagnóstico del paciente. De entre ellos destacamos a la hipertensión arterial (HTA) como uno de los más importantes, no sólo en las GN, sino en cualquier tipo de enfermedad renal2-10. Aunque la prevalencia de HTA en las GN se estima superior a la de otras nefropatías, es variable según las series 11, 12, pudiendo deberse a determinados factores, como diferencias poblacionales, de edades, áreas geográficas, de los tipos histológicos o del tiempo de evolución de la GN en el momento del análisis en los diversos estudios, así como a la dificultad que supone diferenciar si la HTA es de251 01. HIPERTENSION 1/1/04 02:53 Página 252 P. L. QUIRÓS y cols. bido a la propia nefropatía o a la insuficiencia renal consecuente a ésta. Por esto último, hay que señalar que, de la misma forma, la influencia negativa de la HTA en el pronóstico renal de las GN puede estar mediada más por la insuficiencia renal, de la que puede ser consecuencia cuando es lo suficientemente severa, que por la propia hipertensión en sí. De todo lo comentado se derivan los objetivos fundamentales del presente estudio, que son analizar, por una parte, la prevalencia de HTA en las GN primarias (GNP) crónicas en el momento de la realización de la biopsia renal, y por otra, su valor pronóstico como factor de progresión hacia la IRCT, desde entonces y aun en ausencia de insuficiencia renal severa. MATERIAL, PACIENTES Y MÉTODOS Pacientes la HTA en la supervivencia renal (SVR) de las GNP se han considerado cuatro grupos: Grupo A: Todos los pacientes normotensos independientemente de la función renal; Grupo B: Pacientes normotensos con FG 30 ml/min; Grupo C: Todos los pacientes hipertensos, independientemente de la función renal; y Grupo D: Pacientes hipertensos con FG 30 ml/min. Métodos estadísticos Medias, desviación estándar (ds), medianas, percentiles y distribuciones de frecuencia. Curvas de supervivencia actuarial de Kaplan-Meier y test de logrank para la comparación de las curvas. Se consideró el valor de p < 0,05 como significativo. Para los análisis estadísticos se ha usado el programa RSIGMA de HORUS. RESULTADOS Se han estudiado retrospectivamente 394 adultos (edad igual o mayor a 15 años. Edad media 36,7 años) diagnosticados de GNP por biopsia renal en los Hospitales Universitarios de Puerto Real y de Puerta del Mar de la provincia de Cádiz («Área de la Bahía de Cádiz»), entre el 1 de enero de 1982 y el 30 de junio de 2003, excluyéndose las biopsias de los injertos renales y las patologías glomerulares relacionadas con el trasplante renal. Se han recogido datos demográficos como la filiación de los pacientes, fecha de la biopsia renal, edad y sexo. Como datos clínicos basales en el momento de la biopsia, la existencia o no de HTA (consideramos hipertensos a los pacientes con cifras de tensión arterial mayores de 140/90 mmHg13 o a aquellos tratados con fármacos antihipertensivos), y la función renal (medida por el filtrado glomerular [FG: mediante aclaramiento de creatinina en ml/min]). Además se recogió también el diagnóstico anatomopatológico de las biopsias y como variable final del estudio el tiempo de supervivencia de la función renal, computado como el tiempo transcurrido desde la fecha de la biopsia hasta la de la pérdida definitiva de la función renal, definida por la primera sesión de diálisis. Para ello se ha recogido la situación de cada paciente al final del periodo de estudio, en cuanto a su inclusión o no en programas de diálisis. Atendiendo a la definición y clasificación de la enfermedad renal crónica14, 15, el límite entre la IRC moderada y severa (estadios NKF-DOQI 3 y 4) está definido por un aclaramiento de creatinina (FG) de 30 ml/min. Y así, para el análisis de la influencia de 252 De los 394 pacientes diagnosticados de GNP, 247 son hombres (62,7%) y 147 son mujeres (37,3%). La edad media de los pacientes fue de 36,7 ± 17,7 años. Un 17,2% de los pacientes tenía menos de 20 años (15-20 años), un 38,1% entre 20 y 40 años, un 31,3% entre 40 y 60 años y un 13,4% eran mayores de 60 años. La distribución porcentual de las GNP biopsiadas en nuestro medio se muestra en la figura 1, predominando la NIgA, seguida por orden de frecuencia de la NM, GFS, CM, GNMP, GNExtrac, Mes no IgA y GNEndoc (definición de abreviaturas en el pie de la fig. 1) En global, un 39% de los pacientes con GNP biopsiada en nuestro área presentaba HTA. El porcentaje de paciente hipertensos aumenta muy significativamente (p < 0,001) con la edad del paciente, siendo de un 14% para los menores de 20 años, de un 38% para los pacientes de 20-40 años, de un 48% para los pacientes de 40-60 años y de un 71,7% para los mayores de 60 años. En la tabla I se detallan de forma global y en cada GNP crónica las medias de creatinina plasmática, las proporciones de pacientes según la función renal (FG menor o mayor de 30 ml/min), la prevalencia de HTA en general y en las GNP con FG 30 ml/min). La HTA presente en el momento de la biopsia renal condiciona de forma muy significativa (p < 0,001) una peor evolución para la función renal en el grupo general de pacientes diagnosticados de GNP (fig. 2). Así la tasa acumulada de SVR para 01. HIPERTENSION 1/1/04 02:53 Página 253 HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LAS GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS Porcentajes de los resultados de GNP NIgA NM GFS CM GNMP GNExtrac Mes no IgA GNEndoc 2,28% n=9 12,18% n = 48 10,4% n = 41 8,88% n = 35 8,63% n = 34 6,6% n = 26 % 21,82% n = 86 29,18% n = 115 Abreviaturas: NIgA: Nefropatía IgA; NM: Nefropatía membranosa; GFS: Glomerulosclerosis focal y segmentaria; CM: Enfermedad de cambios mínimos; GNMP: Glomerulonefritis membranoproliferativa; GNExtrac: Glomerulonefritis aguda extracapilar; Mes no IgA: Glomerulonefritis mesangial no IgA; GNEndoc: Glomerulonefritis aguda endocapilar. Fig. 1.--Distribución porcentual de los resultados de las biopsias en las GNP de la Bahía de Cádiz. Tabla I. Función renal y prevalencia de HTA en las GNP crónicas PCr media (mg/dl) ± ds Todas las GNP NIgA NM GFS GNMP 1,9 1,54 1,29 1,77 1,62 ± ± ± ± ± 1,8 1,09 0,87 1,29 0,97 % HTA global en las GNP 39% 33,7% 43,7% 33,3% 41,7% % Pacientes con FG 30 ml/min* 62,18% 72,17% 69,77% 60,42% 65,7% % Pacientes con FG < 30 ml/min 37,82% 27,83% 30,23% 39,58% 34,3% % HTA en GNP con FG 30 ml/min 29% 25% 38% 21% 40% (*) FG límite entre estadios NKF-DOQI 3 (moderada) y 4 (severa-grave) de la enfermedad renal crónica. el grupo global de no hipertensos (grupo A) fue del 83%, 75%, 66% y 62% a los 5, 10, 15 y 20 años respectivamente; mientras que para todos los pacientes hipertensos (grupo C) fue del 54%, 28%, 20% y 4% para los mismos periodos de tiempo. Si comparamos las curvas de SVR entre hipertensos y normotensos en los pacientes sin insuficiencia renal significativa en el momento del diagnóstico (FG 30 ml/min) observaremos resultados similares (fig. 2): Tasas de SVR acumulada del 86%, 78% y 72% a los 5, 10 y 15 años para los normotensos (grupo B) y del 67%, 22% y 6% respectivamente para los hipertensos (grupo D) (p < 0,001). Estas diferencias de SVR entre hipertensos y normotensos se mantienen en prácticamente todos los tipos particulares de GNP crónica, ya sea en la comparación global, sin atender a la función renal basal (Grupo A vs Grupo C) como cuando comparamos la SVR entre hipertensos y normotensos en aquellos pacientes sin insuficiencia renal significativa en el momento de la biopsia (Grupo B vs Grupo D) (fig. 3), siendo como sigue: Grupo A vs Grupo C: Diferencias significativas de SVR en la NIgA (p < 0,001), NM (p < 0,01) y GFS (p < 0,05). En la GNMP se sigue observando esta tendencia a una peor evolución en los hipertensos, si bien no llega a alcanzar significación (p < 0,1). Grupo B vs Grupo D: Diferencias significativas de SVR en la NIgA [p < 0,001]), en la NM [p < 0,001] y con menos significación en la GFS [p < 0,05]. 253 01. HIPERTENSION 1/1/04 02:53 Página 254 P. L. QUIRÓS y cols. % SVR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 A B C D Grupo B Grupo A p1 < 0,001 p2 < 0,001 Grupo D 1 2 96 76 98 94 3 4 5 83 54 86 67 6 80 48 82 58 7 76 38 80 40 8 75 36 79 36 9 75 28 79 22 10 75 28 78 22 11 70 23 78 12 12 70 23 78 12 13 70 20 76 12 14 69 20 76 12 15 66 20 72 6 16 63 18 17 63 9 18 62 4 19 62 4 20 62 4 100 97 100 83 100 99 100 98 92 89 71 58 94 91 87 73 Grupo C Grupo A: Todos los pacientes normotensos Grupo C: Todos los pacientes hipertensos Grupo B: Pacientes normotensos con FG > 30 Grupo D: Pacientes hipertensos con FG > 30 p p 1 2 = Comparación mediante log-rank de la SVR entre los grupos A y C. = Comparación mediante log-rank de la SVR entre los grupos B y D. Fig. 2.--Influencia de la HTA en la SVR del grupo global de las GNP. DISCUSIÓN La prevalencia de HTA en la población general es variable según el área geográfica y la edad. WolfMaier y cols.16, por ejemplo, en un estudio en 6 países Europeos (incluido España [Banegas JR]) comunican una prevalencia global de HTA para pacientes entre 35 y 64 años distinta según cada país: EE.UU. 27,8%, Canadá 27,4%, Italia 37,7%, Suiza 38,4%, Inglaterra 41,7%, Finlandia 48,7%, Alemania 55,3% y España 46,8%. En otros textos esta prevalencia para la población general varía en un intervalo entre el 20-30%17. En las GN, aunque es variable entre distintos estudios, se puede afirmar sin embargo, que es del 30 al 50%, o incluso más, según los tipos histológicos particulares y las series publicadas 6 , 1 1 , 1 2 . En esta línea nosotros hemos observado que la HTA es un hecho acaecido con una frecuencia muy importante en la patología glomerular primaria de nuestro área ya el momento de la biopsia, alcanzando entonces un porcentaje del 39% de todos nuestros pacientes. Si bien este porcentaje puede no ser muy superior a los referidos en las series citadas 254 hay que tener en cuenta tres aspectos: por una parte el hecho de que se detecta la prevalencia de HTA sólo en las GN biopsiadas, por otra que la presencia de HTA está recogida en el momento de la biopsia, y no a lo largo de la evolución, donde su prevalencia en las GN se incrementaría de forma importante y paralela al deterioro de la función renal; y por último que los pacientes diagnosticados de GN suelen ser jóvenes, y sobre todo en nuestro estudio, en el que hemos incluido pacientes a partir de 15 años, y en el que la media es de 36,7 ± 17,7 años, edad donde la prevalencia global de HTA para la población general es bastante menor (14% en Norteamérica y 27% en Europa para pacientes entre 35 y 44 años, según Wolf-Maier y cols.16). Esta prevalencia de HTA en las GNP de nuestra serie, va aumentando además muy significativamente (p < 0,001) con la edad del paciente. Por tipos histológico la NM y la GNMP son las que mayor tasa de HTA han presentado en el momento de la biopsia. Por el contrario la menor tasa de HTA entonces corresponde a los pacientes diagnosticados de CM. Las GN crónicas son una de las etiologías más co- 01. HIPERTENSION 1/1/04 02:53 Página 255 HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LAS GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS % SVR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 En NIgA % SVR 100 90 B A 80 70 60 50 40 30 D 20 10 0 En NM B A p < 0,001 p2 < 0,001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Años 1 C p1 < 0,01 p2 < 0,001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Años C D % SVR 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 p1 < 0,05 p2 < 0,05 1 2 3 4 En GFS % SVR 100 90 80 B A 70 60 En GNMP 50 D 40 C 30 20 10 0 5 6 Años 7 8 9 10 0 p1 = ns ( < 0,1) p2 = ns 1 2 3 4 5 6 Años 7 8 9 10 B A C D Grupo A: Todos los pacientes normotensos Grupo C: Todos los pacientes hipertensos Grupo B: Pacientes normotensos con FG > 30 Grupo D: Pacientes hipertensos con FG > 30 p p 1 2 = Comparación mediante log-rank de la SVR entre los grupos A y C. = Comparación mediante log-rank de la SVR entre los grupos B y D. Fig. 3.--Influencia de la HTA en la SVR en los principales tipos de GNP crónicas. munes de IRCT, y así, en los últimos registros nacionales y autonómicos de diálisis y trasplante, siguen siendo en los adultos de España una de las principales causas de entrada en tratamiento renal sustitutivo1 , 18. La evolución hacia la insuficiencia renal es variable en algunos tipos de GN, por lo que es fundamental poder determinar qué factores pueden predecir una mala evolución, independientemente del tipo histológico en sí. De entre ellos, la HTA ha sido clásicamente considerada como uno de los más importantes, ya que induce en el tiempo un daño irreversible de los vasos preglomerulares, isquemia glomerular, pérdida gradual de masa renal, consecuente hiperfiltración e hipertensión glomerular que favorecen la expansión mesangial y la esclerosis global del ovillo, con deterioro grave, a largo plazo, de la función renal 4 , 19, 20. En esta línea, nosotros hemos podido observar cómo la presencia de HTA desde el diagnóstico es ya un importante factor predictor de una peor evolución renal en las GNP, puesto que va marcando peores tasas acumuladas de SVR en las curvas de Kaplan-Meier con respecto a los no hipertensos. Esto también se observó en todos los tipos histológicos particulares analizados, alcanzando significación estadística especialmente en la NIgA (p < 0,001) y en la NM (p < 0,01) y menos en la GFS (p < 0,05). Pero la HTA no sólo actúa como causa de este deterioro renal, sino que a la vez es parte del mismo, ya que la enfermedad renal, per se, induce a su vez HTA, que completa este círculo patogénico ocasionando a su vez un daño añadido al de la causa que la motivó. De esta forma, al igual que es difícil diferenciar si la HTA es debida a la nefropatía en sí o 255 01. HIPERTENSION 1/1/04 02:53 Página 256 P. L. QUIRÓS y cols. a la insuficiencia renal que condiciona ésta, también sería lógico pensar que ante una insuficiencia renal lo suficientemente severa como para influir en el pronóstico a largo plazo, éste estaría más condicionado por el deterioro de la función renal que por la propia hipertensión en sí. Por ello hemos estudiado su influencia en la supervivencia renal en los pacientes con FG igual o mayor de 30 ml/min en el momento de la biopsia (límite entre estadios NKFDOQI 3 y 4 de la enfermedad renal crónica), observando igualmente que condiciona una peor supervivencia renal con respecto a los normotensos, y especialmente significativa, de nuevo, para la NIgA y NM, y menos en la GFS. La NIgA y la NM son las GNP de evolución más incierta, variable, y por tanto difícil de predecir en el momento del diagnóstico, a diferencia de otras en las que ya es conocido su curso más ominoso como la GFS 21, 22 y la GNMP 23, 24. En el caso de la NIgA porque aunque la supervivencia de la función renal es prolongada en el tiempo, no se trata de una enfermedad benigna, puesto que un porcentaje variable de pacientes, entre un 20 y un 40% según las series 25, 26, progresa hacia la IRCT y han de ser incluidos en un programa de diálisis; y en el caso de la NM por su curso variable, ya que puede presentar remisiones completas o parciales, o evolución hacia la IRCT 27, 28. Entonces, ¿cómo poder informar al paciente en el momento del diagnóstico de cuál será su evolución? Aunque dar respuesta a esta pregunta puede resultar difícil y depende de muchos otros factores, sí podemos afirmar, sin embargo, como hemos visto, que en ambas nefropatías la HTA es un parámetro muy significativo de una peor evolución desde entonces, lo que nos puede ayudar a intentar establecer un pronóstico, según el paciente se presente o no con hipertensión arterial y lo que es más importante, nos obliga a su control, como en cualquier paciente hipertenso, desde ese momento. Aunque no ha sido motivo de estudio de este trab a j o , hemos de citar que las recomendaciones a c tuales muestran a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II (IECA), salvo contraindicación expresa, como los fármacos de elección en este tipo de pacientes8 , 1 0 , 29-32. Aunque los ARA-II tienen un evidente efecto antiproteinúrico y antiproliferativo 33, 34, hasta la fecha no existe suficiente evidencia que haya demostrado que sean capaces de retrasar la progresión de la enfermedad renal no diabética frente a otros antihipertensivos. Como conclusión, y reconociendo las limitaciones de todo estudio retrospectivo, queremos señalar que nuestro trabajo muestra por una parte la alta prevalencia de HTA en las GN primarias biopsiadas, 256 teniendo en cuenta que se trata de pacientes jóvenes, con una menor frecuencia de la misma que en otras edades, y por otra que su presencia en el momento del diagnóstico por biopsia es ya un marcador pronóstico clínico negativo, incluso antes de la existencia de insuficiencia renal severa, siendo sobre todo especialmente significativo en la NIgA y en la NM, glomerulonefritis primarias con una evolución más incierta y variable que otras. Si bien, por nuestros análisis no podemos demostrar que el control de la TA modifique el pronóstico renal en las GN crónicas, lógicamente como en cualquier otra nefropatía éste debe ser un objetivo terapéutico fundamental desde su diagnóstico. BIBLIOGRAFÍA 1. Registro de Diálisis y Trasplante de la SEN: Informe del año 2002. Disponible en: http://www.senefro.org/registro.htm. 2. Lea JP, Nicholas SB: Diabetes mellitus and hypertension: key risk factors for kidney disease. J Natl Med Assoc 94 (Supl. 8): 7-15, 2002. 3. Fernández-Andrade C: Marcadores y predictores renales y factores de riesgo renal y cardiovascular. Nefrología 22 (Supl. 1): 2-29, 2002. 4. Luño J, García de Vinuesa S: Factores de riesgo en el desarrollo y progresión de insuficiencia renal terminal, la epidemia del siglo XXI. Nefrología 21 (1): 9-15, 2001. 5. Luke RG: Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis and prevalence. Essential hypertension is an important cause of end-stage renal disease. 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