NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. URI1998 HIPERSENSIBILIDAD A ALOP 1. NOL CASOS CLINICOS Hipersensibilidad a alopurinol F. J. Torralba, M. Sánchez-Carbayo*, M. T. Gil, C. Gil, F. Rivera, C. Muñoz** y J. Olivares Servicio de Nefrología. *Servicio de Análisis Clínicos. **Servicio de Inmunología. Hospital General Universitario de Alicante. RESUMEN Presentamos un paciente varón de 65 años con un síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA), caracterizado por fiebre, rash cutáneo, hepatopatía, eosinofília e insuficiencia renal aguda. La biopsia cutánea presentó una dermatitis subaguda con infiltrado perivascular de células mononucleares a nivel de dermis y espongiosis en epidermis. En su evolución, pese a suspender el alopurinol, persistió el deterioro de la función renal, lo que obligó a efectuar hemodiálisis, completada con esteroides tópicos y orales, con buena respuesta: remitiendo el cuadro a los diez días. En nuestro paciente el estudio de los marcadores moleculares específicos: número de eosinófilos, IgE y proteína catiónica eosinofílica, apoya la presencia de un mecanismo de hipersensibilidad tipo I. Palabras clave: Alopurinol. Hipersensibilidad. Insuficiencia renal aguda. ALLOPURINOL HYPERSENSITIVITY SUMMARY We report of 65 year-old man with an allopurinol hypersensitivity sindrome (AHS) characterized by fever, skin rah, eosinophilia and acute renal failure. A skin biopsy showed subacute dermatitis with a perivascular infiltrate of mononuclear cells in the dermis and spongiosis of the epidermis. The drug was stopped and the patient was dialysed and successfully treated with topical and oral corticosteroids. His subsequent course was satisfactory and the condition had completely remitted ten days later. The study of specific molecular markers (the number of eosinophils, serum IgE and eosinophilia cationic protein) suggests the presence of a type I hypersensitivity reaction. Key words: Allopurinol. Hypersensitivity. Acute renal failure. Recibido: 17-VI-97 En versión definitiva: 19-IX-97 Aceptado: 22-IX-97 Correspondencia: Francisco Rivera Facultad de Medicina Apdo. Correos 374 03080 San Juan (Alicante) 81 F. J. TORRALBA y cols. INTRODUCCION El alopurinol (ALO) se utiliza en la práctica clínica desde hace unos 30 años en el tratamiento de la hiperuricemia y de la gota. Aproximadamente el 2% de los pacientes desarrollan rash cutáneo leve 1. En 1970 se describieron los primeros casos de reacción tóxica grave secundaria a la ingesta de ALO 2, 3, caracterizados por fiebre, rash cutáneo, eosinofília, disfunción hepática y renal; que podían causar mortalidad en un 21-26% de los casos. El cuadro fue interpretado como una reacción de hipersensibilidad y fue denominado síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA). El SHA suele presentarse, en unos casos, con deterioro previo de la función renal (53%), y en otros como el resultado del tratamiento de hiperuricemias asintomáticas sin insuficiencia renal previa. No se conocen con exactitud los mecanismos etiopatogénicos que intervienen en el SHA. Se han descrito casos en los que el cuadro clínico sería justificable por mecanismos de hipersensibilidad inmediata tipo I, y en otros pacientes la biopatología sugiere mecanismos de hipersensibilidad tipo III. Presentamos un caso de hipersensibilidad al alopurinol, con descripción de sus manifestaciones clínicas y con estudio complementario de marcadores del mecanismo patogénico. CASO CLINICO Varón de 65 años con antecedentes de hipertensión arterial de cinco años de evolución tratado con reserpina, hidralazina y tiazidas. A consecuencia de un episodio de podagra con hiperuricemia seis semanas antes de su ingreso en nuestro hospital, su médico le prescribió 300 mg diarios de alopurinol. Tres semanas después, el tratamiento se suspendió por pre- sentar fiebre, erupción cutánea, hematuria y colestasis hepática (glutámico-oxalacético transaminasa = 31 U/l, glutámico-pirúvico transaminasa = 79 U/l, gammaglutamil-transpeptidasa = 212 U/l y fosfatasa alcalina = 397 U/l), iniciando tratamiento con corticoides (prednisona 30 mg/día) y antihistamínicos con remisión parcial del cuadro. A los catorce días, coincidiendo con la disminución progresiva de esteroides, reaparecieron los síntomas. En este momento, el paciente acudió al servicio de urgencias de nuestro hospital con hipertermia (40 °C), malestar general, exantema y oligoanuria; lo que justificó su ingreso. A la exploración física su tensión arterial era de 150/80 mmHg, la auscultación cardiopulmonar era normal, no presentaba edemas, adenopatías ni visceromegalias. Destacaba una erupción maculopapulosa generalizada en placas confluyentes (respetando plantas y palmas, de predominio folicular (fig.1) Fig. 1.--Detalle del exantema en extremidades inferiores. Rash maculopapular en placas confluyentes e irregulares. Tabla I. Estudio de marcadores moleculares Día 2º 8º 9º 10º 12º VN C3 (mg/dl) 102 124 141 123 137 75-140 C4 (mg/dl) 24,0 37,4 37,7 33,6 36,6 15-40 CH50 (UH/ml) 497 600 595 583 605 400-750 IgE (Ul/ml) 1.491,5 1.266,0 1.030,0 860,0 899,5 <100 eo µl 5 900 4 500 2 600 400 1950 <450 pcr mg dl 8 95 1 15 53 12 0 57 <1 2 crs mg dl 11 5 4 3 1 7 8 0 5-1 urea 253 124 127 108 137 10-50 pce µg l 378 275 141 161 72 <12 día: día de ingreso hospitalario c3 c4: factores complemento 3 y 4 ch50: capacidad hemolítica sérica total ige: inmunoglobulina e eo µl: número eosinófilos séricos por microlitro pcr: proteína c reactica crs: creatinina="11,5" pce: catiónica eosinofílica vn: valores normales en su determinación se ha utilizado la siguiente metodología: c4 nefelometría array-beckman ch50 hemólisis in vitro ez complement-diamedix ige fia stratus-baxter diagnostics mediante sistema coulter stks-izasa pce feia rast autocap-pharmacia ab urea="253" métodos espectrofotométricos hitachi 747-boehringer mannheim pcr 82 hipersensibilidad a alopurinol al los datos analíticos más significativas mostraban: hemoglobina="13,2" g dl hematocrito="39%," plaquetas="153.000," mg ácido úrico="11,9" lactato deshidrogenasa="625" u l el estudio sangre periférica reveló una leucocitosis 12 900 µl con importante eosinofilia del 46 sin atipias orina mostró proteinuria rango no nefrótico 2 24 horas sedimento: microhematuria 10 hematíes campo eosinofiluria tinción panóptica: metanol-tiazina-xanteno volumen sedimentación globular 1 ª hora fue 60 mm reactiva 8 95 radiografía tórax ecografía abdominal fueron marcadores serológicos virales hepatitis b virus inmunodeficiencia humana negativos inmunológico suero objetivó: ml µg normalidad detectó presencia inmunocomplejos circulantes tabla i anticuerpos mostró: ana 40 anti-dnan anti-sm ue anti-rnp reseñados ii biopsia cutánea dermatitis subaguda infiltrado perivascular células linfohistiocitarias algún eosinófilo dermis epidermis observaron focos espongiosis exocitosis epitelio folicular alteración mismo mucina evidenció vasculitis todo ello compatible erupción inducida fármacos fig evolución deterioro función renal existencia oligoanuria obligó realizar varias sesiones hemodiálisis inició tratamiento esteroides vía tópica emulsión oleoacuosa hidrocortisona oral prednisona 15 antihistamínicos evolutivo moleculares puso manifiesto mejoría progresiva séricas días desapareció autoinmunidad autoanticuerpos resultados 0 21 14 <14 la fiebre disminuyó el exantema y eosinofilia mejoró función renal hasta alcanzar en suero una creatinina de 2 8 mg dl discusion se han descrito cuadros cutáneos hematológicos digestivos otros diversa índole relacionados con ingesta alo 1986 singer wallace 4 recogieron 72 casos descritos literatura establecieron unos criterios diagnósticos para sha historia clínica nuestro paciente mostraba clara exposición al como tratamiento artritis gotosa que había cursado hiperuricemia entre los clínicos más destacables encontraron presencia afectación hepática expre- ana: anticuerpos antinucleares anti-dnan: anti-dna nativo anti-rnp: antirribonucleoproteína determinaron empleando las siguientes metodologías: ana por inmunofluorescencia indirecta ifi crithidia luciliae-fresenius gull diagnostics antism anti-rnp elisa eiagen-clonesystem fig --infiltrado linfohistiocitario del epitelio folicular aparición mucina focos espongiosis exocitosis epidermis infiltrado perivascular mononuclear dermis 83 f j torralba cols sada colestasis disociada insuficiencia aguda oligúrica requirió hemodiálisis erupción cutánea maculopapular diseminada placas confluyentes predomino leucocitosis descartó fármacos hubieran podido justificar cuadro clínico: omeprazol reserpina hidralazina hidroclorotiazida prednisona loratidina definitiva cumplía íntegramente todos habitualmente transcurren dos cuatro semanas desde inicio sabe un 50 existe crónica base provocaría acúmulo mayor fármaco 5 caso era normal antes desarrollar enfermedad etiopatogenia estas reacciones es aún desconocida algunos autores asocian a vasculitis generalizada 6 7 inducida mecanismo hipersensibilidad tipo iii caracterizado formación inmunocomplejos igg precipitan endotelio vascular provocan activación complemento desarrollo inflamatorias pared sugieren etiología humoral mediada ige donde i sería responsable estudio marcadores moleculares podrían estar implicados u otra vía cinco muestras consecutivas disponibles durante su ingreso pudo ayudarnos distinguir cual vías estaba implicada tabla así normalidad factores capacidad hemolítica total sérica ausencia parecen excluir hemos determinado proteína catiónica eosinofílica pce ya interés clínico radica ser sólo detecta eosinófilo sanguíneo permanece almacenada gránulos libera cuando estimulan eosinófilos o interleucina momento secretada circulación pudiendo llegar niveles muy elevados constituye marcador específico evolución valores número paralela urea pcr séricas apoya probablemente alopurinol oxipurinol metabolito activo inducen respuesta estimularía liberación contenidos haciendo posible eliminación torrente proteínas tóxicas destaca 84 principal acción consiste disminución síntesis ácido úrico inhibición competitiva xantina oxidasa enzima convertidora hipoxantina ésta patogénico complementario ha propuesto interacción sustancias farmacológicamente activas purinas ribonucleótidos ácidos nucleicos nivel celular inducirían fenómenos autoinmunidad este motivo positividad rnp parece confirmar autoinmune fenómeno podría justificarse tres mecanismos: agente causal síndrome capaz provocar alteración núcleo induciéndose reacción inmune frente ribonucleoproteína b sistema reaccionaría resultantes presentarían reactividad cruzada c formaría neoantígeno desarrollaría esta inmunológica secundaria encontramos siendo presumiblemente severa nefritis intersticial inmunoalérgica coincidiendo autoanticuerpos creemos ambos mecanismos operan relación ellos poco no establecido desensibilización hecho alérgica manejo utilizado reconocimiento precoz supresión droga terapia soporte apropiada beneficio esteroides definido claridad lang 9 recomiendan uso 40-200 día pero consideran deben administrados porque aunque beneficiosos mejoría improbable tengan efectos positivos sobre otras manifestaciones clínicas conlleva ciertas dificultades habiéndose rash rebote disminuir dosis 10 ello glucocorticoidea debe individualizarse valorando riesgos beneficios administraron bajas posiblemente intervinieran resolución cabe destacar indicación enfermo está indicado pacientes gota establecida particularmente tienen uroli- tiasis debido efecto preventivo nefrolitiasis oxalato cálcico dicha profilaxis también puede útil pobre uricosúricos probenecid sulfinpirazona enfermos enfermedades mieloproliferativas elevada proliferación destrucción celulares 11 resumen presentamos cumple biopatología apunta hacia antirnp pone manifiesto autoinmunes concordantes intrínseco bibliografia 1 auböck fritsch p: asymptomatic hyperuricemia and allopurinol induced toxic epidermal necrolysis br med 290: 1969-1970 1985 kantor gl: azotemia death after therapy jama 212: 478-479 1970 3 mills rm: severe hypersensitivity reactions associated with 216: 799-802 1971 jz sl: the syndrome: unnecessary morbidity mortality arthritis rheum 29: 82-87 san andrés rebollo fj gonzález rubio m postigo garfia cabeza alvarez ci viana alonso a: alopurinol: propósito revisión rev clin esp 191: 426-429 1992 hande kr noone rm stone wj: toxicity description guidelines for prevention in patients insufficiency am 76: 47-56 1984 arellano sacristán ja: review annals of pharmacotherapy 27: 337-343 1993 webster e panush rs: patient chronic tophaceous gout 28: 707-709 pg: to south 72: 1361-1368 1979 lupton gp odom rb: hipersensitivity syndrome acad dermatol 1: 365-374 emmerson bt: management n engl 334: 445-451 1996 85