NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 4. 1996 Hiperlipoproteinemia en el trasplante renal: respuesta a dieta la hipocalórica, ejercicio físico y lovastatina M. González-Molina, M. Cabello, F. Tinahones*, D. Burgos, J. Lillo**, F. Soriguer*, C. Calvar y M. A. Rodríguez * Servicio de Nefrología y Endocrinología. Hospital Regional Carlos Haya, Málaga. ** Servicio de Laboratorio. Hospital Comarcal de la Axarquía, Vélez-Málaga. RESUMEN Se estudia en 24 pacientes trasplantados con riñón de cadáver (edad, 51,4 ± 9,1 años) con hiperlipoproteinemia y sobrepeso, el efecto de una dieta hipocalórica pobre en grasa, del ejercicio físico aeróbico y de un inhibidor de la HMG CoA reductasa. La evolución postrasplante es de 39,3 ± 22,2 meses y la creatinina sérica de 1,3 ± 0,2 mg/dl. Los pacientes después de tres meses de seguimiento de la dieta son randomizados en dos grupos: ejercicio físico aeróbico y tratamiento con lovastatina de 20 mg/día, durante otros tres meses. Ambos grupos continúan con la misma dieta durante todo el estudio. L o s criterios de selección son: función renal estable (creatinina sérica < 2 mg/dl), período postrasplante mayor de un año, proteinuria < 0,5 g/día, funciones tiroidea y hepática y test de tolerancia oral a la glucosa normales. Los enfermos reciben tratamiento con ciclosporina (3,7 ± 1,0 mg/kg/día) y prednisona (5 mg/día). La dieta sólo disminuye los triglicéridos (211,8 ± 74,9 vs 175,0 ± 68,3 mg/dl, p = 0,0002) y VLDLc (43,5 ± 23,5 vs 32,2 ± 18,9 mg/dl, p = 0,01). El ejercicio físico no modifica significativamente los niveles de colesterol total, LDL y HDL y la lovastatina disminuye el colesterol total (258,0 ± 33,0 vs 207,9 ± 26,2 mg/dl, p = 0,0001), LDL (154,3 ± 23,3 vs 102,5 ± 15,8 mg/dl, p = 0,0001) y aumenta HDL (52,6 ± 11,9 vs 67,0 ± 18,8 mg/dl, p = 0,007). No hay efectos indeseables de la lovastatina durante el tiempo del estudio. Concluimos que los inhibidores de la HMG CoA reductasa asociados a una dieta hipocalórica pobre en grasa y al ejercicio físico aeróbico normalizan la hiperlipoproteinemia de los enfermos trasplantados. P a l a b r a s clave: H i p e r c o l e s t e r o l e m i a . Trasplante renal. Dieta. Ejercicio. Lovastatina. Recibido: 6-X-95. En versión definitiva: 16-II-96. Aceptado: 20-II-96. Correspondencia: Dr. M. González-Molina. Servicio de Nefrología. Hospital Regional Carlos Haya. Camino de Antequera, s/n. 29010 Málaga. 359 M. GONZALEZ-MOLINA y cols. HYPERLIPOPROTEINEMIA IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS: EFFECT OF HYPOCALORIC DIET, EXERCISE AND NMG-COA REDUCTASE INHIBITION SUMMARY To study the effects of a hypocaloric low-fat diet, aerobic exercise (walking) and lovastatin (20 mg/d) on 24 overweight (BMI 27,5 ± 2,6) patients (age 51,4 ± 9,1 years, post-transplant evolution of 39,3 ± 20,2 months), with hypercholesterolemia (263,5 ± 30,3 mg/dl) and serum creatinine 1,3 ± 0,2 mg/dl. They were rand o m i z e d after three months of diet to aerobic exercise or lovastatin for three months. Criteria for patient selection were stable renal function (creatinine < 2 mg/dl), post-transplant period > 1 year, proteinuria < 0,5 g/d and normal thyroid function, oral glucose tolerance test, and hepatic function. Patients received treatment with cyclosporin (3,7 ± 1,0 mg/kg/d) and prednisone (5 mg/d). Diet alone decreased triglycerides (211,8 ± 74,9 vs 175,0 ± 68,3 mg/dl; p = 0,0002) and VLDLc (43,5 ± 23,5 vs 32,2 ± 18,9 mg/dl, p = 0,01). Exercise did not modify the levels of total cholesterol, LDL or HDL. Lovastatin decreased total cholesterol (258,0 ± 33,0 vs 207,9 ± 26,2 mg/dl, p = 0,0001), LDL (154,3 ± 23,3 vs 102,5 ± 15,8 mg/dl, p = 0,0001) and increased HDL (52,6 ± 11,9 vs 67,0 ± 18,8 mg/dl, p = 0,007). No side effects were observed with lovastatin. We conclude that HMG-CoA reductase inhibitors with hypocaloric low fat diet and aerobic exercise are the treatment of choice in renal transplant patients with hyperlipoproteinemia. K e y words: H y p e r c h o l e s t e r o l e m i a . Renal transplantation. Diet. Exercise. Lovastatin. INTRODUCCION E l éxito actual del trasplante renal (TR) obliga a prestar mayor atención a sus causas de morbi-mortal i d a d de estos pacientes 1-3. Según el registro de la EDTA 4 el 32 % de la mortalidad en TR es de origen cardiovascular y la cardiopatía isquémica (CI) de estos pacientes tiene una mortalidad 4 a 25 veces mayor, que en la población no trasplantada de iguales edad y sexo 1, 5. E l TR, más que reducir Ia aterosclerosis, puede acelerarla 6-8. De hecho, la hipercolesterolemia (HC) es muy frecuente en esta población 9 y se le considera junto a la hipertensión arterial (HA), intolerancia a la glucosa y el tabaco, como uno de los mayores factores de riesgo de aterosclerosis 10. En individuos de la población general, con moderado sobrepeso e hiperlipoproteinemia, el ejercicio físico aeróbico (E) y una dieta hipocalórica (D) pobre en ácidos grasos saturados redujo las lipoproteínas plasmáticas y el riesgo de CI 11. En TR conocemos el efecto sobre los lípidos plasmáticos de los inhibidor e s de la HMGCoA reductasa 12, desconocemos el del E y la D 13 no ha sido ampliamente investigada. Este estudio tiene como objetivo analizar la acción de estos tres factores en la hiperlipoproteinemia del TR. 360 MATERIAL Y METODOS Se estudiron 32 pacientes con TR de cadáver que presentaban hiperlipoproteinemia y un IMC de 27,5 ± 2,6 kg/m2. Los requisitos para la selección de pacientes fueron: hiperlipoproteinemia, creatinina sérica menor de 2 mg/dl, proteinuria menor de 0,5 g/día, sim hepatopatía, test de tolerancia a la glucosa (curva de glucosa tras estímulo oral de 100 g de glucosa) y f u n c i ó n tiroidea (TSH, T3 y T4, RIA) normales y al menos un año de evolución postrasplante. Todos los pacientes recibían ciclosporina (3,7 ± 1 mg/kg/día) y prednisona (5 mg/día). Ninguno se trataba con diuréticos o beta-bloqueantes. Durante seis meses los enfermos siguieron una dieta de 1.200 calorías de las que un 55 % correspondían a hidratos de carbono, un 30 % a grasas (10 % de ácidos grasos saturados y colesterol menor de 300 mg/día) y el resto a proteínas. A los tres meses de seguimiento de la dieta, los pacientes fueron randomizados en dos grupos: ejercicio físico aeróbico o lovastatina (dosis de 20 mg/día). A c a d a paciente se le suministró un diario en el que anotaba la comida cada día, que era revisado periódicamente para confirmar el seguimiento de la D. El E consistía en andar cinco kilómetros tres veces a la semana y al paciente se le instruía para reducir progresivamente el tiempo en cubrir la distancia, que anotaba DIETA, EJERCICIO Y LOVASTATINA EN EL TRASPLANTE en un diario. Además, los pacientes del grupo E se sometían a un test de esfuerzo con bicicleta ergométrica a los tres y seis meses del estudio siguiendo la pauta siguiente: monitorización con ECG, aumento de la carga de 10 watios/min y finalización de la prueba tras alcanzar el 75 % del consumo de oxígeno máximo o de la frecuencia teórica máxima o por agotamiento del paciente. Se suponía que al pasar de una vida sedentaria a otra de actividad física debían realizar un trabajo y un consumo de oxígeno mayores. Los ocho pacientes que no cumplieron este requisito, ni siguieron correctamente la dieta, fueron excluidos. Medidas antropométricas: circunferencias abdominal (medida horizontalmente a nivel del ombligo), de cadera (a nivel de la máxima horizontal alrededor de l a nalga). Tomadas de pie, sin ropa y a los 0,3 y 6 meses. En el mismo período de tiempo se midieron los pliegues cutáneos con un lipocalibrador de presión continua tipo Holtain en zonas abdominal, bicipital, tricipital, subescapular y el índice de masa corporal (peso/estatura). Datos de laboratorio: las muestras de sangre se extraían a las ocho horas, después de doce horas de ayuno, y se determinó en suero por nefelometría colesterol total, triglicéridos totales y apoproteínas A1 y B. Las fracciones de lipoproteínas se separaron por ultracentrifugación. La VLDL se separó por ultracentrifugación secuencial (Ultracentrífuga-Beckman L80-70, Rotor 90 Ti), sometiendo el plasma a 40.000 rpm durante dieciocho horas. Colesterol, triglicéridos y apoproteína B se determinaron en VLDL. El resto de la fracciones lipoproteicas fueron separadas por ultracentrifugación en gradiente de densidad (Ultracentrífuga-Beckman L80-70, Rotor SW 60), sometiendo el infranadante de la primera ultracentrifigación a 45.000 rpm durante veintidós horas. Colesterol, triglicéridos y apoproteína B se calcularon en IDL y LDL, y colesterol y triglicéridos en HDL. La HDL2 y HDL3 se determinaron por precipitación (polietilenglicol). Análisis estadístico: los resultados se expresaron como media ± DS. Las diferencias de medias entre grupos se compararon mediante el test de Krusskall-Wallis. El mínimo de significación se estableció para una p < 0,05. RESULTADOS A los tres meses de seguimiento de la D (tabla I) se produjo un descenso significativo del IMC (27,5 ± 2,6 v s 2 5 , 3 + 2,4 kg/m2, p = 0,001), con pérdida de la grasa subcutánea en todos los pliegues medidos, así como de las circunferencias abdominal, pélvica y del brazo para todas las medidas. La pérdida de peso fue proporcional, ya que no se modificó la relación cintura/cadera (0,9 ± 0,1 vs 0,9 ± 0,1, p NS). Las presiones arteriales sistólica y diastólica no se modificaron. Tabla I. Valores del índice de masa corporal; pliegues cutáneos; circunferencias abdominal, pélvica, tricipital y brazo; índice cintura-cadera y presiones arteriales sistólica y diastólica (n = 24) Variables B D 25,3 ± 2,4 18,1 ± 8,4 6,3 ± 2,8 11,0 ± 4,4 15,1 ± 5,8 90,6 ± 9,6 96,0 ± 7,8 27,7 ± 2,3 0,9 ± 0,1 p 0,001 0,0002 0,0001 0,0006 0,0001 0,001 0,0001 0,0001 NS NS NS IMC ................................. 27,5 ± 2,6 PC (mm) Abdominal ................... 23,5 ± 9,5 Bicipital ....................... 9,5 ± 4,2 Tricipital ...................... 14,3 ± 6,1 Subescapular ............... 18,3 ± 6,0 C (cm) Abdominal ................... 97,2 ± 9,5 Pélvica ......................... 105,5 ± 8,2 Brazo ........................... 29,4 ± 2,6 ICC .................................. 0,9 ± 0,1 PAS (mm Hg) ................... 150,8 ± 24,2 147,0 ± 21,7 PAD (mm Hg) .................. 90,0 ± 10,4 89,7 ± 10,1 IMC: Indice de masa corporal. PC: Pliegue cutáneo. C: Circunferencia. ICC: Indice cintura cadera. PAS: Presión arterial sistólica. PAD: Presión arterial diastólica. B: Datos basales. D: Datos a los tres meses de seguimiento de la dieta. NS: No significativo. Valores expresados en media ± DS. En los lípidos plasmáticos (tabla II) a los tres meses d e D, se produjo un descenso de los triglicéridos (211,8 ± 74,9 vs 175,0 ± 68,3 mg/dl, p = 0,0002) a Tabla II. V a l o r e s de lipoproteínas plasmáticas (mg/dl) basales y a los tres meses de seguimiento de la dieta (n = 24) Variables B D 255,9 ± 34,9 175,0 ± 68,3 141,8 ± 33,3 158,6 ± 25,7 p NS 0,0002 NS NS 0,01 0,003 0,03 NS NS NS NS NS NS NS 0,03 NS NS CT ................................... 263,5 ±, 30,3 TGT ................................. 211,8 ± 74,9 Apo A1............................ 146,8 ± 38,0 Apo B .............................. 164,3 ± 32,6 VLDL C ................................. 43,5 ± 23,5 32,2 ± 18,9 TG ............................... 139,1 ± 63,7 113,2 ± 57,2 Apo B .......................... 27,4 ± 13,6 21,0 ± 10,3 IDL C ................................. 11,5 ± 6,6 TG ............................... 14,2 ± 9,3 Apo B .......................... 9,5 ± 7,6 13,9 ± 8,5 12,8 ± 8,0 8,7 ± 4,4 LDL C ................................. 148,0 ± 20,2 154,7 ± 31,8 TG ............................... 33,3 ± 15,9 32,8 ± 10,8 Apo B .......................... 128,1 ± 24,4 128,1 ± 23,2 HDL C ................................. TG ............................... HSL2 C ................................. HDL3 C ................................. 58,8 ± 20,8 19,8 ± 9,7 12,9 ± 6,6 46,8 ± 16,9 54,0 ± 16,9 15,3 ± 6,1 11,7 ± 7,6 42,7 ± 10,9 B: Datos basales. D: Datos a los tres meses de seguimiento de la dieta. TC: Colesterol total. TGT: Triglicéridos totales. C: Colesterol. TG: Triglicéridos. Valores expresados en media ± DS. 361 M. GONZALEZ-MOLINA y cols. e x p e n s a s de VLDL (139,1 ± 6 3 , 7 vs 1 1 3 , 2 ± 5 7 , 2 mg/dl, p = 0,003) y en menor cantidad de HDL (19,8 ± 9,7 vs 15,3 ± 6,1 mg/dl, p = 0,03), no modificándose los de LDL (33,3 ± 15,9 vs 32,8 ± 10,8, p NS) e IDL (14,2 ± 9,3 vs 12,8 ± 8,0, p NS). El colesterol total del plasma disminuyó, pero sin alcanzar diferencias significativas en ninguna de las fracciones lipoproteicas, salvo en las VLDL (43,5 ± 23,5 vs 32,2 ± 18,9 mg/dl, p = 0,01). Las Apo B siguieron una vía similar al colesterol total, disminuyendo significativam e n t e las de VLDL (27,4 ± 1 3 , 6 vs 2 1 , 0 ± 1 0 , 3 m g / d l , p = 0,03). La Apo A1 y las subfracciones HDL2 Y HDL3 no se modificaron. A los seis meses (tabla III) ambos grupos, D + E y D + L, mantenían el peso perdido tras los tres primeros meses de D y no presentaron modificaciones de la redistribución de la grasa corporal. En ambos grupos se produjo un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica, pero sólo significativo en el grupo D + L (sistólica 154,5 ± 21,6 vs 139,1 ± 9,0 mm Hg, p = 0,009; diastólica 93,0 ± 10,8 vs 81,8 ± 10,3 mm Hg, p = 0,009). En este grupo (tabla IV) se produjo un descenso significativo del colesterol total (258,0 ± 33,0 v s 2 0 7 , 9 ± 2 6 , 2 mg/dl, p = 0,0001), sobre todo en LDL (tabla V) (154,3 ± 23,3 vs 102,5 ± 15,8 mg/dl, p = 0,0001) y en menor medida en IDL (15,1 + 9,0 vs 7,5 ± 4,8 mg/dl, p = 0,03). Por el contrario, en el grupo D + E (tabla IV), aunque el colesterol total no se modificó, hubo un aumento significativo del colesterol transportado por VLDL (28,6 ± 18,0 vs 41,4 ± 22,2 mg/dl, p = 0,006) en cada uno de los enfermos. Tabla III. Valores de los índices de masa corporal y cintura-cadera y presiones arteriales sistólica y diastólica a los tres y seis meses (n = 12, en cada grupo) Variables IMC D + E........................... D + L........................... ICC D + E........................... D + L........................... 3 meses 25,3 ± 2,1 25,4 ± 2,7 0,9 ± 0 0,9 + 0 6 meses 25,2 ± 2,3 25,0 ± 2,5 0,9 ± 0 0,9 + 0 138,7 ± 16,8 139,0 ± 9,0 82,0 ± 9,4 81,8 ± 10,3 p NS NS NS NS NS 0,009 NS 0,009 Tabla IV. V a l o r e s de lipoproteínas plasmáticas (mg/dl) a los tres y seis meses (n = 12, en cada grupo) Variables C D + E .......................... 254,0 ± 37,9 D + L .......................... 258,0 ± 33,0 TG D + E .......................... 166,9 ± 84,9 D + L .......................... 184,0 ± 46,5 Apo B D + E .......................... 155,3 ± 25,7 D + L .......................... 162,2 ± 26,4 Apo A1 D + E .......................... 142,8 ± 37,7 D + L .......................... 140,8 ± 29,6 VLDL C D + E .......................... D + L .......................... 257,0 ± 30,7 207,9 ± 26,2 173,0 ± 87,5 168,0 ± 83,5 166,6 ± 32,5 126,6 ± 24,0 175,2 ± 50,9 186,1 ± 30,6 NS 0,0001 NS NS NS 0,0001 0,01 0,0001 3 meses 6 meses p 28,6 ± 18,1 36,2 ± 19,8 41,4 ± 22,2 31,4 ± 18,4 111,7 ± 68,8 106,8 ± 70,3 30,3 ± 12,2 24,0 ± 11,3 0,006 NS NS NS 0,002 NS TG D + E .......................... 104,5 ± 73,6 D + L .......................... 122,7 ± 32,4 Apo B D + E .......................... 18,2 ± 12,3 D + L .......................... 24,2 ± 6,8 C: Colesterol. TG: Triglicéridos. D + E: Dieta más ejercicio. D + L: Dieta más lovastatina. NS: No significativo. Valores expresados en media ± DS. PAS (mmHg) D + E........................... 140,8 ± 20,6 D + L........................... 154,5 ± 21,6 PAD (mm Hg) D + E........................... 87,0 ± 10,1 D + L........................... 93,0 ± 10,8 totales, ni en ninguna de las distintas lipoproteínas. El descenso de las Apo B totales en el grupo D + L se p r o d u j o , sobre todo, en las LDL (128,1 ± 2 4 , 4 vs 1 0 0 , 9 ± 1 8 , 2 mg/dl, p = 0,007). Por el contrario, igual que ocurrió con el colesterol, la Apo B del grupo D + E experimentó un incremento significativo en VLDL (18,2 ± 12,3 vs 30,3 ± 12,2 mg/dl, p = 0,002). Aunque el colesterol HDL (tabla V) aumentó en los grupos D + E y D + L, sólo alcanzó un valor significativo en el último de ellos (52,6 ± 11,9 vs 67,0 ± 18,8 mg/dl, p = 0,007), lo que suponía un 27,4 % de incremento; también aumentó significativamente la HDL2 (9,8 ± 5,9 vs 18,8 ± 8,0 mg/dl, p = 0,03) en un 91,8 %. En ambos grupos la Apo A1 (tabla IV) incrementó significativamente, grupo D + E (142,8 ± 37,7 v s 1 7 5 , 2 ± 5 0 , 9 mg/dl, p = 0,01) y grupo D + L (140,8 ± 29,6 vs 186,1 ± 30,6 mg/dl, p = 0,0001). En el grupo D + L no hubo modificaciones de los niveles de CPK, AST, ALT y LDH a los 15, 30, 60 y 90 días. DISCUSION En sujetos sanos, con sobrepeso, el E y una D hipocalórica pobre en ácidos grasos saturados disminuyeron las lipoproteínas plasmáticas 11. En los pacien- IMC: Indice de masa corporal. ICC: Indice cintura-cadera. PAS: Presión arterial sistólica. PAD: Presión arterial diastólica. D + E: Dieta más ejercicio. D + L: Dieta más lovastatina. Valores expresados en media ± DS. E n los grupos D + E y D + L (tabla IV) no hubo cambio significativo de los triglicéridos plasmáticos 362 DIETA, EJERCICIO Y LOVASTATINA EN EL TRASPLANTE Tabla V. V a l o r e s de lipoproteínas plasmáticas (mg/dl) a los tres y seis meses (n = 12, en cada grupo) Variables LDL C D+E D+L TG D+E D+L Apo B D + E D+L 3 meses 155,4 ± 39,0 154,3 ± 23,3 34,2 ± 13,8 31,6 ± 6,7 128,2 ± 23,1 128,1 ± 24,4 12,9 ± 8,2 15,1 ± 9,0 12,0 ± 8,8 13,7 ± 7,4 8,2 ± 4,5 9,3 ± 4,6 55,3 ± 20,9 52,6 ± 11,9 15,8 ± 6,1 14,7 ± 6,4 13,5 ± 8,8 9,8 ± 5,9 42,5 ± 13,7 42,9 ± 7,5 6 meses 149,2 ± 27,0 102,5 ± 15,8 42,3 ± 17,8 29,8 ± 8,6 132,3 ± 23,8 100,9 ± 18,2 7,5 ± 6,0 7,5 ± 4,8 10,9 ± 7,9 12,3 ± 7,8 5,7 ± 4,0 5,8 ± 2,6 58,3 ± 18,4 67,0 ± 18,8 20,2 ± 8,0 20,1 ± 8,6 16,6 ± 7,8 18,8 ± 8,0 42,3 ± 10,6 51,6 ± 11,8 p NS 0,0001 NS NS NS 0,007 NS 0,03 NS NS NS 0,05 NS 0,007 NS NS NS 0,03 NS NS IDL C D+E D+L TG D+E D+L Apo D D + E D+L D+E D+L D+E D+L D+E D+L D+E D+L HDL C TG HDL2 HDL3 C: Colesterol. TG: Triglicéridos. D + E: Dieta más ejercicio. D + L: Dieta más lovastatina. NS: No significativo. Valores expresados en media ± DS. tes trasplantados analizados en este estudio, la D disminuyó significativamente los triglicéridos plasmáticos, fundamentalmente a expensas de VLDL y HDL y n o modificó los niveles de colesterol total pese al descenso significativo del IMC. La reducción de los triglicéridos, a los tres meses de seguimiento de la D, no se correlacionó con el descenso del peso, lo que hace pensar que sea por un mecanismo indirecto, no analizado en este estudio y en el que la insulina 14 y la actividad de la lipoprotein-lipasa 15 puedan tener un papel importante. Este hecho tiene valor en la población trasplantada, ya que estudios prospectivos han relacionado la hipertrigliceridemia con la CI de forma independiente 16. V a r o n e s sanos con sobrepeso sometidos a D de iguales características y a E, elevaron las HDL colesterol y Apo A1 11. En nuestros pacientes con D y E se elevó la Apo A1, hubo una tendencia a la subida de HDL2, aunque no significativa y sorprendentemente aumentó en cada uno de ellos el colesterol de VLDL. Estudios recientes demostraron en atletas un incremento del transporte reverso del colesterol, por elevación de la lecitín colesterol acil transferasa (LCAT) y de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) 17. La CETP transfiere ésteres de colesterol de HDL a VLDL y LDL. Un aumento de la activid a d de ECTP por el E podía ser la causa de este h a l l a z g o , aunque el posible papel que el E u otros factores no conocidos puedan tener sobre el transporte reverso del colesterol en pacientes trasplantadas está por dilucidar. Inicialmente se cuestionó el tratamiento de la HC del TR con inhibidores de la HMGCoA reductasa, al describirse casos de rabdomiólisis en pacientes tratados con CsA 18, 19. Análisis posteriores confirmaron que estos enfermos recibieron dosis altas de L, generalmente asociadas a otros hipolipemiantes que producen miólisis. En nuestros enfermos la L no produjo efectos indeseables y disminuyó de forma significativa el colesterol total y LDL y elevó la HDL2. Se conoce la asociación entre enfermedad coronaria y niveles bajos de HDL 20 y en mujeres la presencia de n i v e l e s bajos de HDL es un factor de riesgo de CI mayor que niveles altos de LDL 21. En los pacientes estudiados la HDL colesterol se elevó en un 27,4 % y la HDL2 en un 91,8 %, en el grupo D + L. Estos hechos son importantes si tenemos en cuenta que la CI es la causa mayor de mortalidad a largo plazo en TR 1, 2 y aunque hay datos que demostraron que la enfermedad vascular presente al tiempo del TR es el factor de riesgo relativo postrasplante más importante de enfermedad vascular, hay también evidencia de que la lesión vascular después del TR no se explica sólo por su existencia previa y análisis que excluyeron a p a c i e n t e s con enfermedad vascular pre-trasplante, muestran una incidencia de aterosclerosis tres veces la calculada para la población de igual edad y sexo 7. Su patogénesis no está clara, pero estudios en animales y en pacientes no trasplantados sugieren que el daño del endotelio vascular y la hiperlipoproteinemia son factores importantes en su desarrollo. En TR hay factores de riesgo vascular específicos, tales como HA, CsA, rechazo agudo e infección por CMV y se puede añadir que las alteraciones de los lípidos c o n el patrón de distribución de apolipoproteínas, elevación de Lp(a), redistribución de la grasa corporal y las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono 22 son la expresión de un síndrome plurimetabólico que de por sí justifica la alta incidencia de aterosclerosis de esta población. Se sabe que la ruptura de la placa precede al angor o al infarto de miocardio y necropsias de pacientes que murieron por trombosis coronaria demostraron que la ruptura de la placa se produjo en su unión con el endotelio normal, donde las moleculas de adhesión facilitan el agrupamiento de macrófagos cargados de lípidos 23, 24 . La reducción del colesterol puede modificar su composición y evitar su ruptura. El mecanismo por el que se produce esta disminución no se conoce, pero hay datos para apoyar al sistema reverso del colesterol 25, por el que la HDL transporta colesterol al hígado; de hecho, la administración de HDL colesterol en animales produjo un descenso del contenido de 363 M. GONZALEZ-MOLINA y cols. l í p i d o s en las lesiones ateromatosas 2 6 , 27 . Angiográficamente se ha demostrado que la infusión intracoronaria de acetilcolina en vasos normales produce vasodilatación y en vasos ateromatosos vasoconstricción 28; cuando se reducen los niveles de colesterol se normaliza la respuesta 29 y disminuye la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares 30. En el grupo tratado con D + L disminuyó significat i v a m e n t e la presión arterial y conocemos la asociación entre HA y enfermedad coronaria; un descenso de la tensión arterial de 6 mmHg en sujetos no trasplantados con HA redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular en un 42 % y de enfermedad coronaria en un 14 % 31. La corrección de estos factores puede modificar favorablemente la evolución, a largo plazo, de pacientes con TR. No obstante, análisis a más largo plazo confirmarán si este protocolo de tratamiento, en el que se sumen los efectos favorables sobre las lipoproteínas plasmáticas del E y especialmente de D e inhibidores de la HMG-CoA red u c t a s a , reduce la morbimortalidad de origen cardiovascular de esta población. Bibliografía 1. Braun WE: Long-term complications of renal transplantation. Kidney Int 37:1363-1378, 1990. 2. Gray JR y Kasiske BL: Patient and renal allograft survival in the late post-transplant period. Seminars in Nephrology 12:343352, 1992. 3. V a n r e i n t e r g h e n Y, Roels L, Lernt T, Waer M, Grunez J y M i c h i e l s e n P: Long-term prognosis after cadaveric kidney transplantaition. Transplant Proc 19:3762-3764, 1987. 4. 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