NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 5. 2000 EDITORIAL Hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas R. Peces Servicio de Nefrología. Hospital Central de Asturias. Oviedo. La hipercalcemia se observa a menudo en diversas enfermedades granulomatosas, siendo las más frecuentes la sarcoidosis y la tuberculosis, aunque también se puede presentar en otros procesos como la granulomatosis de Wegener, la enfermedad de Crohn, el linfoma de Hodgkin y otros linfomas malignos, la granulomatosis hepática, la enfermedad por arañazo de gato y en un paciente con SIDA e infección por pneumocistis carinii 1-16. Donde mejor se han estudiado los mecanismos de la alteración del metabolismo del calcio ha sido en la sarcoidosis. Aproximadamente 30 a 50% de los pacientes con esta enfermedad tienen hipercalciuria, y 10 a 20% desarrollan hipercalcemia 3. La anomalía primaria resulta de un incremento en la absorción intestinal de calcio, inducido por la elevación de los niveles de calcitriol que se produce en el tejido granulomatoso. Un aumento en la reabsorción ósea producida por el calcitriol puede ser un factor contribuyente 2. Se ha comprobado que la anomalía del metabolismo del calcitriol se encuentra también en los sujetos que son normocalcémicos y normocalciúricos 17. Este mismo mecanismo es el responsable de la hipercalcemia en la tuberculosis 18-20. En los pacientes con enfermedad de Hodgkin y con otros linfomas, el incremento en la síntesis de calcitriol en los ganglios linfáticos, parece ser también el mecanismo responsable de la hipercalcemia 9, 10. En estos casos, la producción anormal de calcitriol puede ser más frecuente de lo que sugiere la incidencia de hipercalcemia 10, 13. Aproximadamente 5 a 15% de los pacientes con estos linfomas tienen hipercalcemia, hasta el 71% desarrollan hipercalciuria y el 18% presentan niveles elevados de calcitriol 9, 10. Correspondencia: Dr. R. Peces Servicio de Nefrología Hospital Central de Asturias Celestino Villamil, s/n 33006 Oviedo En los sujetos normales, la conversión de 25(OH)D3 a calcitriol tiene lugar en el riñón mediante la acción de la 1-hidroxilasa, que está bajo el control fisiológico de la PTH y de la concentración de fosfato sérico. La hipercalcemia debe suprimir la liberación de PTH y por tanto la producción de calcitriol. La ausencia de supresión de la síntesis de calcitriol, en la sarcoidosis y en otros procesos granulomatosos, es debida a la producción extrarrenal de calcitriol, independiente de PTH, a partir de 25(OH)D3 por las células mononucleares activadas (fundamentalmente macrófagos) en el pulmón y en los ganglios linfáticos 2, 18, 19. La evidencia de síntesis extrarrenal de calcitriol es doble. Por un lado, la descripción de algunos casos aislados de hipercalcemia y niveles elevados de calcitriol en sujetos anéfricos con sarcoidosis o tuberculosis 21-26. En este sentido, el artículo de Peces y Díaz Corte que acompaña a este número de Nefrología, en el que se recogen tres casos de tuberculosis en diálisis, proporciona una evidencia adicional. Por otro lado, la comprobación de conversión de 25(OH)D3 en calcitriol, in vitro, en los macrófagos alveolares y en los ganglios linfáticos obtenidos de pacientes hipercalcémicos con sarcoidosis y tuberculosis 2, 18, 19. Normalmente, la síntesis de calcitriol en los monocitos/macrófagos es autorregulada por una retroalimentación negativa que previene el exceso de producción. En comparación, los monocitos de los pacientes con enfermedades granulomatosas producen más calcitriol, y son resistentes al normal control del mecanismo de retroalimentación que regula la producción de calcitriol. Estos efectos parecen estar mediados por el interferón gamma 27. Se conoce que, además de su papel regulador del metabolismo del calcio, la vitamina D interviene también como una importante hormona inmunomoduladora 28. El 1,25(OH)2D3 activa los monocitos y suprime la proliferación de linfocitos, regula la producción de inmunoglobulinas y la síntesis de cito393 R. PECES quinas. Los estudios in vitro han demostrado que los metabolitos de la vitamina D incrementan la capacidad de los monocitos humanos de inhibir el crecimiento intracelular del Mycobacterium tuberculosis, lo que indica la existencia de un mecanismo mediante el cual la vitamina D puede estimular la inmunidad frente a este patógeno 29-33. Por otro lado, algunas evidencias epidemiológicas han puesto de manifiesto la presencia de factores ambientales y genéticos del huésped, que pueden influir de forma importante en el pronóstico de la infección 34, 35. La vitamina D ejerce sus efectos por la vía del receptor de la vitamina D (RVD), que se encuentra presente en los linfocitos T y B activados. Los resultados de un reciente informe sugieren que la interacción de los factores ambientales y de los polimorfismos del gen del RVD influye en la susceptibilidad a la tuberculosis 36. En resumen, el desarrollo de hipercalcemia secundaria al incremento en la síntesis extrarrenal de 1,25(OH)2D3, puede depender de la actividad inmunológica de los macrófagos. La susceptibilidad a infecciones como la tuberculosis, depende de esta respuesta inmunitaria, pero también del estado de la vitamina D y de los polimorfismos genéticos del RVD. El tratamiento de la hipercalcemia en estos casos debe estar dirigido a reducir la absorción intestinal de calcio y la síntesis de calcitriol. Esto puede conseguirse mediante una reducción de la ingesta de calcio (no más de 400 mg/día), eliminando los suplementos de vitamina D en la dieta, evitando la exposición al sol y administrando dosis bajas de esteroides. En la sarcoidosis pueden ser suficientes dosis de prednisona de 10 a 30 mg/día, aunque en algunos pacientes con linfomas es necesario utilizar, a veces, dosis mayores. Otros procesos como la granulomatosis hepática también pueden beneficiarse del tratamiento esteroideo 14. El mecanismo de acción de los esteroides es por inhibición de la síntesis de calcitriol por las células mononucleares activadas (inhibición de la 1-hidroxilasa), aunque también puede contribuir la inhibición de la absorción intestinal de calcio y de la actividad osteoclástica. Aquellos pacientes con sarcoidosis que no responden a la prednisona, pueden ser tratados eficazmente con un antipalúdico como la cloroquina o la hidroxicloroquina, que actúan disminuyendo la actividad inflamatoria de la enfermedad y, parece ser que también, disminuyen la conversión de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D337-39. Otra alternativa es el empleo de ketoconazol, que puede bajar las concentraciones de calcio disminuyendo la producción de calcitriol en la sarcoidosis, en la tuberculosis y probablemente también en otras enfermedades granulomatosas 40-42. El ketoconazol actúa inhibiendo varias enzimas del citocromo P-450, 394 una de las cuales es un componente de la 1-hidroxilasa que convierte el 25(OH)D3 en 1,25(OH)2D3. Por lo tanto, disminuye la producción de calcitriol renal y extrarrenal. Por último, en los pacientes con tuberculosis el tratamiento específico de la infección debe corregir el exceso de producción de calcitriol y la hipercalcemia. BIBLIOGRAFÍA 1. 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