Recomendación 1.1. Se recomienda realizar una prueba anual para la detección de la enfermedad renal diabética (ERD). En los pacientes con DM tipo 1 (DM1) debe realizarse a partir de los 5 años desde el diagnóstico de la DM y en la DM tipo 2 (DM2) o en adultos con diabetes latente autoinmunitaria (LADA), desde el momento de la detección de la enfermedad. Se recomienda la medición de la presencia de albuminuria mediante la estimación del cociente albúmina/creatinina en una muestra esporádica de orina, así como la evaluación del filtrado glomerular estimado (FGe) mediante la ecuación CKD-EPI (2D).

Recomendación 1.2. Remitir al paciente con DM al nefrólogo puede ser adecuado en cualquier situación en la que el médico al cargo del paciente pueda requerir ayuda para el manejo de la enfermedad renal, de acuerdo con las recomendaciones actuales (2D).

Recomendación 1.3. Estará indicado realizar una biopsia renal en el paciente con DM: 1) cuando exista un rápido incremento de la proteinuria o proteinuria de rango nefrótico; 2) si se comprueba proteinuria >1g/día en orina de 24h, en los pacientes con DM de duración inferior a 5 años; 3) cuando se aprecie un rápido deterioro de la función renal en ausencia de retinopatía diabética; 4) si existen alteraciones en el sedimento urinario (hematíes dismórficos) no asociadas con la presencia de una infección urinaria concomitante; 5) cuando se compruebe un rápido deterioro del FGe en el paciente con DM y función renal previa estable, 6) en presencia de signos clínicos y/o analíticos de enfermedad autoinmunitaria asociada (2D).

Recomendación 2.1. Los pacientes con DM2 y ERC deben ser tratados con un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (ISGLT2) y, si es necesario, debe instaurarse un tratamiento farmacológico adicional para mejorar el control glucémico (1B).

Recomendación 2.2. Los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP1) se recomiendan como tratamiento farmacológico adicional, ya que han mostrado beneficios cardiovasculares y, recientemente, beneficios renales en términos de progresión de la ERC en las personas con DM2 (1B).

Recomendación 3.1. Se recomienda el control de la presión arterial (PA) con un objetivo de presión arterial sistólica (PAS) de <130mmHg cuando se tolere, en los pacientes con insuficiencia renal diabética. En caso contrario, se recomienda un objetivo general de PAS<140 (2C).

Recomendación 3.2. Se recomienda iniciar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) indistintamente en los pacientes con hipertensión y nefropatía diabética (2B).

Recomendación 3.3. Los antagonistas esteroideos de los receptores de mineralocorticoides (ARM) son probablemente útiles para el manejo de la hipertensión en los pacientes con FGe>30ml/min/1,73m2 y potasio sérico <4,8mmol/l (2D).

Recomendación 3.4. Aunque los ARM no esteroideos pueden ser útiles en el control de la PA, no los recomendamos para el manejo de la PA debido a la actual falta de evidencias (2B).

Recomendación 3.5. Debe evitarse la combinación de IECA con tratamiento con ARA-II o aliskiren en los pacientes con diabetes y ERC (2D).

Recomendación 4.1. Los pacientes con DM2 y ERC con un FGe≥20ml/min/1,73m2 deben recibir tratamiento con un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, que se mantendrá hasta la fase terminal de la enfermedad renal (diálisis o trasplante renal) (1A).

Recomendación 4.2. Recomendamos que se inicie el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) en los pacientes con diabetes, hipertensión y albuminuria. Estos fármacos deben ser titulados hasta la dosis máxima tolerada que haya sido aprobada (1A).

Recomendación 4.3. Los pacientes con DM2, FGe≥25ml/min/1,73m2 y albuminuria aumentada (CAC >100mg/g) en tratamiento con la dosis máxima tolerada estable de inhibidores del SRA deben ser tratados con un arGLP1 con beneficio renal demostrado (1A).

Recomendación 4.4. Se propone iniciar un antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides (ARM) con beneficio renal y/o cardiovascular demostrado en los pacientes con DM2, FGe≥25ml/min/1,73m2, concentración sérica de potasio normal e incremento de albuminuria (CAC≥30mg/g), pese a recibir la dosis máxima tolerada de un inhibidor del SRA (1B).

Recomendación 4.5. Se propone mantener una ingesta proteica de 0,6-0,8g/kg (peso)/día para los pacientes con diabetes y ERC no tratados con diálisis (2C).

Recomendación 5.1. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad renal crónica (ERC) con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida deben ser tratados con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (75-100mg/día) para la prevención secundaria (1B).

Recomendación 5.2. Tras un síndrome coronario agudo o una intervención coronaria percutánea se recomienda el tratamiento antiplaquetario dual (con dosis bajas de ácido acetilsalicílico y un inhibidor 2Y12), seguido de una monoterapia antiplaquetaria con una duración determinada por un equipo multidisciplinar en función del perfil riesgo-beneficio (1B).

Recomendación 5.3. En los pacientes con DM1 o DM2 y ERC y antecedente de un ictus isquémico no cardioembólico o un ictus isquémico transitorio se recomienda el tratamiento antiagregante a largo plazo para reducir el riesgo de ictus recurrente (1C).

Recomendación 5.4. En los pacientes con DM1 o DM2 y ERC que han sufrido un ictus isquémico agudo no cardioembólico/ataque isquémico transitorio se deberá considerar el tratamiento dual con antiagregantes plaquetarios (con dosis bajas de ácido acetilsalicílico y un inhibidor de P2Y12) seguido de monoterapia con un antiagregante (2C).

Recomendación 5.5. En los pacientes con DM1 o DM2 y ERC en estadios 3 o superiores no existe evidencia clara de un perfil beneficio-riesgo favorable para recomendar la prescripción de ácido acetilsalicílico a dosis bajas para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (2C).

Recomendación 5.6. Los pacientes con fibrilación auricular no valvular, DM1 o DM2 y ERC en estadios 1-4 (dabigatrán hasta estadio 3b) deben ser tratados preferentemente con anticoagulantes orales de acción directa frente a antagonistas de la vitamina K (1B).

Recomendación 5.7. Los pacientes con tromboembolia venosa, DM1 o DM2 y ERC en estadios 1-4 (dabigatrán hasta estadio 3b) deben ser tratados preferentemente con anticoagulantes orales de acción directa frente a los antagonistas de la vitamina K (2C).

Recomendación 1.1. Se recomienda realizar una prueba anual para la detección de la ERD. En los pacientes con DM tipo 1 (DM1) debe realizarse a partir de los 5 años desde el diagnóstico de la DM y en DM tipo 2 (DM2) o en adultos con diabetes latente autoinmunitaria (LADA), desde el momento de la detección de la enfermedad. Se recomienda la medición de la presencia de albuminuria mediante la estimación del cociente albúmina/creatinina en una muestra esporádica de orina y el FGe mediante la ecuación CKD-EPI.

Fuerza de recomendación: 2D.

Justificación: En individuos adultos, muchas guías recomiendan que la detección de la proteinuria sea realizada mediante la determinación del cociente albúmina/creatinina en orina (uACR), preferiblemente en la orina de primera hora de la mañana. La concentración de albúmina o de proteínas debe ser siempre referida a la concentración de creatinina, para minimizar el efecto del grado de hidratación (concentración urinaria). Este resultado se aproxima bastante a la pérdida en orina de 24h, si no existe una desviación excesiva en el área de superficie corporal6–9. Debemos tener en cuenta que hay una amplia variabilidad en los métodos de estimación de la albuminuria, por lo que para considerar la existencia de albuminuria patológica se requiere la estimación de más de una muestra10,11. Los factores que pueden tener influencia sobre la determinación de la albuminuria, independientemente del daño renal existente, son el ejercicio, las infecciones, la fiebre, una insuficiencia cardíaca congestiva, la menstruación, la hiperglucemia o una PA muy elevada12. Se necesitan 2 valores elevados en 3 muestras, obtenidas con separación de al menos 3 meses, para considerar que la presencia de albuminuria es significativa. Es recomendable obtener el cociente urinario proteína/creatinina en los pacientes con sospecha de patología renal intersticial (síndrome de Sjögren, nefrotoxicidad por agentes antirretrovirales, etc.), dado que en dichas situaciones la proteinuria es debida principalmente a proteínas tubulares de bajo peso molecular, diferentes a la albúmina. La existencia de una disociación significativa entre la uACR y el cociente proteína/creatinina también debería señalar la posibilidad de la presencia de cadenas ligeras libres en la orina (proteinuria de Bence-Jones) o de inmunoglobulinas (como en el síndrome nefrótico impuro).

Por otra parte, para medir el filtrado glomerular (FG) existen diferentes ecuaciones: aclaramiento de creatinina con orina de 24h, aclaramiento de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, estimación mediante MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases), EKFC o CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology) basadas en la creatinina plasmática (2009) o CKD-EPI creatinina-cistatina (2021), medición del FG por métodos isotópicos o mediante iohexol. Actualmente el método usado con mayor frecuencia es la ecuación CKD-EPI, que está prácticamente implantada en todos los laboratorios de los hospitales y centros de salud13,14. Los métodos de estimación del FGe mediante ecuaciones basadas en la cistatina tienen el inconveniente de su mayor coste y no están implantados en los laboratorios de forma rutinaria, aunque serían muy útiles en poblaciones de edad avanzada o en los pacientes con patologías asociadas a la ERC, como insuficiencia cardíaca, cáncer, malnutrición o cirrosis hepática, y su estimación es aconsejada por algunas guías de práctica clínica. Los métodos de estimación isotópicos pueden ser realizados solamente en centros hospitalarios15,16. Es muy posible que en un futuro muy próximo se aconseje la medición del FG mediante iohexol, que técnicamente parece factible pero cuya aplicación aún no está ampliamente difundida17.

Existen otros métodos para evaluar la enfermedad renal en los pacientes con DM: a) ecografía reno-vesical: algunos estudios señalan que los datos aportados por métodos ecográficos pueden conducir a la sospecha de la presencia de nefropatía, así como para establecer un diagnóstico diferencial con otras causas de enfermedad renal18,19, o b) otros biomarcadores para la detección precoz de enfermedad renal en los pacientes con DM20–28, tales como marcadores de inflamación, disfunción endotelial o tubular, marcadores en estudios genéticos Genome Wide Association Studies (GWAS), y otros (cistatina, NAG, NGAL, KIM-1, IL-6, Netrin-1, trombospondina-2, glicanos urinarios, exosomas urinarios, VEGF, galectina-3, GDF-15, TNF-alfa soluble). En la actualidad, muchos grupos de investigación están trabajando para poner en marcha baterías de biomarcadores o sistemas combinados que incluyen múltiples datos (gradient boosting machines), pero que por ahora son difíciles de aplicar en práctica clínica diaria29–37. Por todo ello creemos necesario generar más evidencia. Nuestra recomendación es que se apliquen marcadores bien contrastados y reconocidos, aunque puedan ser subrogados.

Recomendación 1.2. Derivar al paciente con DM al nefrólogo puede ser adecuado en cualquier situación en la que el médico al cargo del paciente pueda requerir ayuda para el manejo de la enfermedad renal, de acuerdo con las recomendaciones actuales.

Fuerza de recomendación: 2D.

Justificación: Las situaciones en las que es recomendable una evaluación por nefrología son:

• 1.

  Albuminuria o uACR>300mg/g mantenidos en 2 controles sucesivos9.

• 2.

  FGe reducido: hasta la fecha, todos los documentos de consenso y Guías de Práctica Clínica recomiendan derivar al paciente con DM cuando el FGe <30ml/min/1,73m2 o cuando el uACR>300mg/g. Sin embargo, publicaciones recientes proponen que dicha derivación sea más precoz, para permitir un manejo compartido con atención primaria y con los especialistas implicados en el cuidado del paciente con DM-1 y DM-238, como una práctica óptima adecuada para la prevención más temprana de la ERD.

• 3.

  Deterioro rápido de la función renal: debe considerarse que un paciente con DM presenta progresión del daño renal cuando se constate un deterioro del FGe>5ml/min/año o >10ml/min en 5 años. Se considera que existe progresión con base en 2 aspectos: progresión a un estadio o categoría más grave de deterioro de la función renal (estadio KDIGO 1-5) o albuminuria (<30, 30-299, >300mg/g). También se considera que existe progresión cuando el porcentaje de deterioro del FGe cae más del 25% con respecto al valor basal o cuando el incremento en el uACR es superior al 50%. No obstante, es conveniente recordar que un reciente documento de consenso internacional para definir los criterios de progresión señala como posibles criterios subrogados de «progresión» descensos del 30, 40, 50 o 57% en el FGe dependiendo de factores tales como la elección del punto de partida basal del FGe, o la repercusión de intervenciones que puedan comportar efectos agudos sobre la estimación del FGe39.

• 4.

  Control deficiente de la PA: PAS>140mmHg y/o PA diastólica >85mmHg a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado o hipertensión arterial resistente (≥180/110mmHg) o de un abordaje con 3 fármacos antihipertensivos a dosis máximas toleradas, siendo uno de ellos un diurético.

• 5.

  Anemia de causa renal con hemoglobina (Hb<10g/dl) que requiera tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis, después de excluir otras causas de anemia (déficit de hierro, folatos o cobalaminas)40.

• 6.

  Trastornos del equilibrio ácido-base, principalmente acidosis metabólica no controlada.

• 7.

  Deterioro de la función renal después de iniciar tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA) o de inhibidores del transportador renal de Na-glucosa (iSGLT2), con disminución mantenida y no reversible del FGe igual o superior al 30% con respecto al valor basal o hiperpotasemia ≥5,5mEq/l no controlada41.

• 8.

  Duda razonable de que la afectación renal pueda ser debida a enfermedad renal no diabética. En este caso se establecerá un diagnóstico diferencial. El paciente debe ser derivado al nefrólogo para evaluación en casos de sedimento urinario activo (presencia de hematuria), ausencia de retinopatía diabética, corta duración de la DM con adecuado control de la HbA1c, asociación de sintomatología sistémica que incremente la sospecha de otras patologías asociadas, disfunción renal rápida o rápido incremento de la proteinuria o presencia de síndrome nefrótico.

Recomendación 1.3. La indicación de realizar una biopsia renal en el paciente con DM tendrá lugar en las siguientes situaciones: 1) cuando exista un rápido incremento de la proteinuria o proteinuria de rango nefrótico; 2) si se comprueba proteinuria >1g/día en orina de 24h, en los pacientes con DM de duración inferior a 5 años; 3) cuando exista un rápido deterioro de la función renal en ausencia de retinopatía diabética; 4) cuando existan alteraciones en el sedimento urinario (hematíes dismórficos) no asociadas con la presencia de una infección urinaria concomitante; 5) si se comprueba un rápido deterioro del FGe en el paciente con DM y función renal previa estable, 6) cuando existan signos clínicos y/o analíticos de enfermedad autoinmunitaria asociada42,43.

Fuerza de recomendación: 2D.

Justificación: Algunos estudios han descrito que diversas situaciones pueden estar asociadas con la presencia de lesiones renales no debidas a la DM: elevación de PA sistólica, adecuado control de HbA1c en pacientes con una corta duración de la DM y ausencia de retinopatía diabética44. La retinopatía diabética ofrece alta sensibilidad (87%) y especificidad (93%) para predecir lesiones histológicas más graves de ERD. No obstante hay que añadir que no todos los estudios muestran resultados similares, pero algunos de ellos describen la presencia de lesiones compatibles con ERD en ausencia de retinopatía diabética45.

La presencia de una enfermedad renal no debida a la DM puede conducir a tratamientos diferentes dependiendo de la patología subyacente y, por lo tanto, a un pronóstico evolutivo diferente. La progresión hacia un estadio de enfermedad renal más avanzado suele ser mayor en los pacientes con enfermedad renal de causa diabética (44%), en comparación con las formas mixtas (diabética+no diabética) (18%) o con las de causa no diabética (12%). Fiorentino et al.46 han publicado un metanálisis de 48 estudios de biopsias renales en los pacientes con DM, entre ellos un total de 4.876 biopsias. Dicho metanálisis ha mostrado una gran variabilidad en la prevalencia de nefropatía diabética (del 6,5 al 94%), así como de nefropatías no diabéticas (del 3 al 83%) y de formas mixtas (del 4 al 45%). La conclusión es que el diagnóstico de enfermedad no diabética en pacientes con DM es muy elevado, en cuyo caso la nefropatía IgA es la causa más frecuente (del 3 al 59%).

Ante la indicación de una biopsia renal en el paciente con DM, es muy oportuno considerar el riesgo/beneficio de tal indicación de forma individualizada.

Como prevención primaria, el control metabólico estricto es la intervención más eficaz para conseguir nefroprotección, tanto en la DM1 como en la DM247. Cuanto menor sea el valor de HbA1c obtenido, menor será el riesgo de albuminuria, ya que el control metabólico estricto disminuye el riesgo de aparición y progresión de la ERC en las personas con diabetes. En la DM2, un mejor control glucémico también se asocia a un menor número de complicaciones microangiopáticas y a una menor progresión de la albuminuria: en prevención secundaria, un control glucémico estricto puede disminuir la progresión de la albuminuria. Se recomienda una HbA1c<7%; de forma individualizada, podrían considerarse objetivos inferiores al 6,5% en los pacientes con una esperanza de vida larga, siempre que puedan alcanzarse con fármacos hipoglucemiantes sin riesgo de hipoglucemias. Del mismo modo, objetivos menos estrictos (<8%) son válidos en los pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, corta esperanza de vida o complicaciones microvasculares o macrovasculares extensas que requieran tratamiento con insulina, glinidas o sulfonilureas. No obstante, el objetivo de HbA1c debe adaptarse al posible riesgo de hipoglucemia de los fármacos antihiperglucemiantes prescritos. El uso de la hipoglucemia con monitorización continua de la glucosa podría prevenir potencialmente la hipoglucemia.

Las intervenciones sobre el estilo de vida deben ser una parte importante de la atención a las personas con diabetes y ERC y han de reforzarse, ya que la ingesta reducida de sodio, el ejercicio físico y el abandono del tabaco son piedras angulares del tratamiento. En cualquier caso, la mayoría de los pacientes necesitarán asesoramiento dietético y fármacos seleccionados para un abordaje global de la enfermedad.

Recomendación 2.1. Los pacientes con DM2 y ERC deben ser tratados con un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2i) y, si es necesario, con el tratamiento farmacológico adicional necesario para mejorar el control glucémico (tabla S2.1).

Fuerza de la recomendación: 1B.

Justificación: En los últimos años, la aparición de los SGLT2i representa un gran avance en la base de evidencias sobre la protección cardiorrenal en la ERC. Los SGLT2i deberían utilizarse como tratamiento de primera línea para la mayor parte de la población en función del FGe (fig. 1), ya que los SGLT2i han mostrado capacidad para disminuir la aparición, la progresión y los episodios cardiovasculares adversos mayores (MACE) de la ERC en los pacientes con DM2, independientemente de su efecto sobre el control glucémico.

Figura 1.

Tratamiento farmacológico para el control metabólico en los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica. DPP4i: inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4; FGe: filtrado glomerular estimado; GIP-GLP1RA: agonista dual de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1); GLP1 AR: agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón; SGLT2i: inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa.

(0.38MB).

Los SGLT2i disminuyen la hiperglucemia al aumentar la excreción urinaria de glucosa, ya que el cotransportador SGLT2 es responsable del 90% de la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. Primero se descubrió que los SGLT2i tenían efectos cardiovasculares y renoprotectores en ensayos de seguridad cardiovascular, en los que la nefroprotección era un criterio de valoración secundario. En abril de 2019 se publicó el estudio CREDENCE48, el primer ensayo clínico que investigó los efectos de los SGLT2i en los pacientes con DM y ERC (FGe≥30ml/min/1,73m2 y albuminuria ≥ 300mg/g) con objetivos renales primarios. La canagliflozina redujo en un 30% la incidencia de acontecimientos renales (ERC avanzada, duplicación de la creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular). La magnitud del beneficio hizo que el ensayo se interrumpiera prematuramente. El ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in CKD (DAPA-CKD49) incluyó participantes con y sin ERT2, y mostró beneficios cardiorrenales en ambos grupos. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin)50 estudió el efecto de otro SGLT2i, empagliflozina, y mostró resultados similares en una población con ERC más amplia, confirmando así el beneficio de la inhibición de SGLT2 sobre el riesgo de progresión de la enfermedad renal o de muerte por causas cardiovasculares en la ERC diabética y no diabética en un espectro más amplio de pacientes. Este estudio incluyó a los pacientes sin albuminuria, anteriormente infrarrepresentados en la mayoría de los ensayos. Reveló que los agentes SGLT2i tienen beneficios basados en la evidencia en la reducción de la tasa de progresión de la ERC a insuficiencia renal. En resumen, los SGLT2i deben prescribirse a los pacientes elegibles para abordar la carga global de la nefropatía diabética, la ERC y sus complicaciones cardiovasculares independientemente del control glucémico, ya que la mejoría de la HbA1c es bastante moderada en los pacientes con un FGe bajo (tabla 2).

Esta guía recomienda el uso de SGLT2i como agentes nefroprotectores en los pacientes con DM2 y un FGe >20ml/min/1,73m2, independientemente del uso de metformina. La administración de SGLT2i debe continuarse hasta la insuficiencia renal terminal (diálisis o trasplante renal). Dado su mecanismo de acción, los efectos protectores reno- y cardiovasculares persisten incluso cuando el FG disminuye <45ml/min/1,73m2, donde el efecto sobre la disminución de la glucemia es mínimo.

Recomendación 2.2. Los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón se recomiendan como tratamiento farmacológico adicional, ya que han mostrado beneficios cardiovasculares y, recientemente, beneficios renales en términos de progresión de la ERC en personas con DM2 (tablas S2.2-S2.10).

Fuerza de la recomendación: 1B.

Justificación: Los GLP1RA proporcionan protección cardiovascular en los pacientes con ERC. Además, tanto los SGLT2i como los GLP1RA han mostrado beneficios cardio-renal-metabólicos tanto en los pacientes con metformina como sin ella51 (el tratamiento con GLP1RA, principalmente semaglutida, ha mostrado beneficios CV y renales), además de ser seguros en los pacientes con ERC, incluso con un FGe de solo 15ml/min/1,73m2.

Los GLP1RA actuales son análogos de GLP-1, hormonas incretinas de origen intestinal que favorecen la secreción de insulina estimulando los receptores GLP1 y disminuyen la secreción de glucagón tras una comida estimulando los receptores GLP1 pancreáticos. Inducen la pérdida de peso, aumentan la sensación de saciedad e inicialmente ralentizan el vaciado gástrico. Los GLP1RA también han mostrado capacidad para disminuir la PA y la albuminuria en ECA. Los estudios preclínicos proponen que los GLP1RA regulan la inflamación renal. Los GLP1RA inhibieron la producción de IL-6 y TNF-α estimulada por AGE en células mesangiales y las ratas diabéticas tratadas con GLP1RA mostraron inhibición de la activación renal de NF-κB, disminución de los factores proinflamatorios (TNF-α, IL-1β y CCL-2) y reducción del estrés oxidativo. La información sobre las acciones antiinflamatorias de GLP1RA en la ERC es limitada. A este respecto, REMODEL52 evaluará los mecanismos antiinflamatorios de protección renal mediante semaglutida53.

Ensayos de seguridad cardiovascular como REWIND54 (dulaglutida), LEADER (dulaglutida)55, SUSTAIN6 (semaglutida)56, HARMONY57 (albiglutida) y AMPLITUDE (efpeglenatida)58 pusieron de relieve una reducción del riesgo de episodios de ECV incluso en los pacientes con función renal disminuida. Estos ensayos han mostrado en los principales resultados secundarios renales una disminución de la albuminuria y una menor pérdida de FG sobre todo por la disminución de la albuminuria en poblaciones con DM2 y ERC, pero los cambios en el control de la glucosa, el peso o la PA solo explican un 10-25% de los beneficios renales, lo que apunta a efectos adicionales de estos fármacos sobre la protección renal. En este sentido, los ECA en curso están tratando de abordar los mecanismos de protección renal en la nefropatía diabética52 con semaglutida subcutánea (tabla 3).

El estudio FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly)59 es el primer ensayo clínico de GLP1RA con un criterio de valoración renal como resultado primario utilizando semaglutida subcutánea en dosis de 1mg una vez a la semana. En él se evaluó el efecto de la semaglutida en 3.533 participantes con DM2, FGe de 25-75ml/min/1,73m2 y albuminuria de 100-5.000mg/g. Se interrumpió prematuramente después de que el análisis intermedio mostrara su eficacia. En términos de control metabólico, la semaglutida tuvo un mayor efecto en la reducción de la HbA1c (–0,87 vs. –0,06%, diferencia estimada: –0,81 [IC 95%: –0,9-0,72%]).

Tirzepatida es un agonista dual del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y de los receptores GLP1 (twincretin). Actualmente, la tirzepatida es el fármaco más eficaz en el control glucémico y la pérdida de peso en los pacientes con diabetes de tipo 2, mostrando superioridad en los ensayos clínicos frente a la semaglutida 1mg o las insulinas basales y sin riesgo de hipoglucemia. A pesar de estas pruebas, el fármaco aún no ha recibido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA). También mejora otros factores de riesgo cardiorrenal (PA, colesterol LDL y albuminuria) en poblaciones con diabetes de tipo 2 u obesidad. El ensayo SURPASS-460 estudió el efecto de la tirzepatida en participantes con DM2 y alto riesgo cardiovascular. En comparación con la insulina glargina, mejoró un criterio de valoración renal secundario compuesto preespecificado (disminución del FGe≥40% con respecto al valor basal, muerte renal, insuficiencia renal o albuminuria de nueva aparición >300mg/g), aunque la reducción del riesgo se debió principalmente a la disminución de la albuminuria >300mg/g. La tirzepatida también ralentizó el descenso del FGe, pero que sepamos, hasta ahora no hay ECA que hayan evaluado este fármaco en un ensayo con criterios de valoración renales como resultados primarios.

Los inhibidores de la DPP-4 reducen moderadamente la glucemia con un bajo riesgo de hipoglucemia y pueden utilizarse en los pacientes frágiles o con intolerancia o contraindicaciones a los GLP-1RA, pero no han mostrado una mejora de los resultados renales o cardiovasculares. No deben utilizarse en combinación con GLP-1RA.

La metformina no debe utilizarse en los pacientes con un FGe inferior a 30ml/min/1,73m2 debido al riesgo de acidosis láctica secundaria y se aplicará con precaución en pacientes con un FGe entre 30-44ml/min/1,73m2, reduciendo el fármaco a un máximo de 1.000mg/día. Los inhibidores de la DPP-4, los GLP-1RA y los SGLT2i pueden prescribirse en pacientes con ERC avanzada. El efecto antihiperglucémico de las 2 primeras clases se mantiene en esta población, y aunque este efecto se pierde parcialmente con los SGLT-2i, también se recomiendan por su beneficio CV y renal.

No se aconseja el tratamiento con sulfonilureas o glinidas en pacientes con un FG inferior, ya que pueden inducir hipoglucemia.

La insulina y las dosis altas de glitazonas deben evitarse en la medida de lo posible en personas con ERC y DM2, ya que disminuyen la natriuresis y aumentan la retención de líquidos61. Si se requiere tratamiento con insulina, la dosis debe ajustarse y disminuirse en caso de progresión de la ERC, debido a su eliminación renal retardada61,62. Si el paciente requiere insulina, se recomienda el tratamiento basal con análogos de insulina, debido al menor riesgo de hipoglucemia. En un ensayo de seguridad CV (DEVOTE), la insulina degludec mostró un menor riesgo de hipoglucemia grave frente a glargina U100 en los pacientes con DM2 y alto riesgo CV (incluyendo a los pacientes con ERC)55.

A la luz de las nuevas evidencias y resultados en protección renal y cardiovascular, las recomendaciones no pueden hacerse solo sobre el control glucémico e irían más allá de la intervención metabólica, ya que los nuevos grupos terapéuticos actúan sobre varios aspectos.

La tabla 4 y la figura 1 resumen los puntos clave sobre el tratamiento de las personas con diabetes y ERC.

Recomendación 3.1. Se recomienda el control de la presión arterial (PA) con un objetivo de presión arterial sistólica (PAS) de <130mmHg cuando se tolere, en los pacientes con insuficiencia renal diabética. En caso contrario, se recomienda un objetivo general de PAS<140mmHg (tabla S3.1).

Fuerza de la recomendación: 2C.

Justificación: El ensayo SPRINT ha mostrado que el control intensivo de la PA, definido como un objetivo de PAS<120mmHg, reduce los episodios cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas en los pacientes con ERC63. Sin embargo, el ensayo SPRINT incluyó exclusivamente a participantes que no tenían diabetes y los beneficios observados en el ensayo SPRINT no son evidentes en los estudios que incluyen a pacientes con diabetes. Las pruebas específicas sobre el objetivo de control de la PA en los pacientes con ERC y diabetes son muy limitadas, y las evidencias proceden de ensayos clínicos que incluyen a pacientes con DM, tanto con enfermedad renal como sin ella.

Tras revisar los ensayos ACCORD BP57, ADVANCE58 y ABCD59, en los que participaron pacientes diabéticos con y sin ERC, el control intensivo de la PA podría conllevar una variación mínima o nula de la mortalidad por todas las causas y cardiovascular en comparación con el control estándar de la PA55,63,64. Algunos estudios examinaron los episodios cardiovasculares64,65, y el control intensivo de la PA podría no asociarse a mejores resultados. Cuando los episodios cardiovasculares se evaluaron por separado, el control intensivo de la PA en los pacientes con ERC y diabetes puede producir poca o ninguna diferencia en el ictus65–67 y la insuficiencia cardíaca65–67. Sin embargo, dicho control podría disminuir el riesgo de infarto de miocardio57–59, aunque la calidad de las pruebas es moderada. El ensayo ACCORD BP sí mostró una reducción significativa del ictus en el grupo de control intensivo de la PA.

Por lo tanto, para generar recomendaciones para la ERC y la DM2, deben tenerse en cuenta ciertas características de los ensayos55,63,64. Debemos considerar que la mayoría de los pacientes incluidos en estos ensayos presentaban albuminuria como manifestación de enfermedad renal. En la mayoría de ellos, los valores medios de creatinina eran normales y con un FGe bien conservado64–66. En el ensayo ACCORD BP solo se incluyeron los pacientes con DM2, y se excluyeron los individuos con un nivel de creatinina sérica superior a 1,5mg/dl (132,6μmol/l). En el ensayo ADVANCE, los pacientes podían presentar albuminuria, aunque no era obligatorio, y la media de creatinina sérica fue de 87μmol/l en ambos grupos. El ensayo ABCD incluyó a los pacientes normotensos con diabetes sin tratamiento para la hipertensión y la media del aclaramiento de creatinina fue >80ml/min en ambos grupos. En cuanto a la enfermedad renal, se excluyó a los pacientes que recibían diálisis y/o tenían una creatinina sérica superior a 3mg/dl. En Estacio et al.64, 129 pacientes con diabetes tipo 2 y PA entre 140/80 y 90mmHg sin albuminuria significativa fueron aleatorizados para un tratamiento intensivo de la PA (objetivo de PA diastólica de 75mmHg) con valsartán, y para un tratamiento moderado de la PA (PA diastólica entre 80 y 90mmHg), inicialmente con placebo.

La evolución demográfica de los pacientes y la disponibilidad de estas nuevas opciones terapéuticas subrayan la necesidad de ensayos clínicos contemporáneos. Estos ensayos deben investigar objetivos de PA adaptados a las necesidades matizadas de los pacientes con ERC y diabetes, teniendo en cuenta el espectro más amplio de comorbilidades y el potencial de mejora de los resultados con nuevos tratamientos.

En los pacientes con ERC y diabetes, el control de la PA es especialmente importante debido al riesgo agravado de enfermedad cardiovascular y a la progresión de la insuficiencia renal. Históricamente, los objetivos de presión arterial en estas poblaciones se basaban en una gama más reducida de estudios clínicos que quizá no engloben plenamente la complejidad de los perfiles de los pacientes que se observan hoy en día, como la mayor prevalencia de obesidad y síndrome metabólico. La introducción de nuevos agentes farmacoterapéuticos, como los inhibidores de SGLT2, los agonistas de los receptores de GLP-1 y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, ha ampliado significativamente las opciones de tratamiento. Estos agentes ofrecen ventajas que van más allá de la reducción de la PA, como la mejora de los resultados cardiovasculares y la ralentización de la progresión de la ERC.

La evolución demográfica de los pacientes y la disponibilidad de estas nuevas opciones terapéuticas ponen de manifiesto la necesidad de ensayos clínicos más contemporáneos. Estos ensayos deben investigar objetivos de PA adaptados a las necesidades personalizadas de los pacientes con ERC y diabetes, teniendo en cuenta el espectro más amplio de comorbilidades y el potencial de mejora de los resultados con los nuevos tratamientos.

Recomendación 3.2. Recomendamos iniciar IECA o ARA-II indistintamente para los pacientes con hipertensión y ERD (tablas S3.2, S3.3).

Fuerza de la recomendación: 2B.

Recomendación 3.3. Los ARM esteroideos son probablemente útiles para el manejo de la hipertensión en los pacientes con FGe >30ml/min/1,73m2 y potasio sérico <4,8mmol/l (tabla S3.4).

Fuerza de la recomendación: 2D.

Recomendación 3.4. Aunque los ARM no esteroideos pueden ser útiles en el control de la PA, no los recomendamos para el manejo de la PA (tabla S3.5).

Fuerza de la recomendación: 2B.

Justificación: Los diferentes efectos de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) sobre el control de la PA en comparación con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) no están bien definidos66,67.

Solo 2 ECA con un escaso número de participantes evaluaron este resultado y los autores mostraron una tendencia hacia un mejor control de la PA en los pacientes tratados con ARA-II en comparación con IECA67–71.

En cuanto al control de la PA, los ARA-II pueden reducir la PA sistólica, pero pueden producir una ligera reducción o ninguna diferencia en la PA diastólica en comparación con el tratamiento estándar72–74. En el RENAAL72, el ORIENT73 y el Irbesartán Diabetic Trial74, el resultado primario fue el renal, compuesto por la duplicación de la creatinina sérica basal, la aparición de enfermedad renal terminal, la necesidad de diálisis crónica y/o trasplante y la muerte por cualquier causa. Sobre la base de estos 3 ECA72–74, los ARA pueden ser beneficiosos en cuanto a los resultados renales en comparación con el tratamiento estándar, a pesar del control similar de la PA entre los grupos.

En cuanto a los resultados cardiovasculares, los ARA-II probablemente disminuyen el riesgo de insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio en comparación con el placebo o el tratamiento estándar72,73, pero los ARA-II no redujeron el riesgo de mortalidad por todas las causas72–74.

Aunque la calidad de la evidencia es baja debido al grave riesgo de inconsistencia e imprecisión, los ARA-II pueden dar lugar a un riesgo, desde ligeramente superior a ninguna diferencia, en la hiperpotasemia en comparación con el tratamiento estándar73,74.

Además, las evidencias con respecto al uso de ARM esteroideos en los pacientes con diabetes y proteinuria son muy limitadas, ya que solo unos pocos estudios a pequeña escala75,76 han analizado esta cuestión. Sobre la base de 86 pacientes y con una calidad de la evidencia baja debido al grave riesgo de sesgo y a la imprecisión, los ARM esteroideos pueden reducir tanto la PAS como la PAD y pueden disminuir la albuminuria en comparación con el tratamiento estándar74–76.

Dado que la reducción de la PA relacionada con los ARM no esteroideos fue moderada utilizando tanto finerenona en el estudio FIDELIO-DKD77 como esaxerenona78, se planteó la hipótesis de que en el efecto beneficioso sobre los resultados cardiorrenales influían principalmente las vías no hemodinámicas. El ensayo ARTS-DN79 se diseñó para profundizar en el efecto de finerenona sobre la albuminuria y evaluó los efectos del tratamiento sobre la monitorización ambulatoria de la PA en 24h en un subconjunto de 240 participantes. En este grupo de pacientes, la monitorización ambulatoria de la PA en 24h se midió al comienzo del estudio, 60 días después del inicio de finerenona y en la última visita durante el tratamiento. Estos ensayos proponen que los ARM no esteroideos pueden reducir la PAS y ligeramente la PAD en comparación con el tratamiento estándar76,77.

En cuanto a los episodios adversos, los ARM no esteroideos probablemente aumentan el riesgo de interrupción del tratamiento debido a efectos secundarios, con una calidad de la evidencia moderada (RR: 1,25 (1,03-1,52))77,78. La adición de estos fármacos a un paciente que ya recibe IECA/ARA-II aumenta el riesgo de hiperpotasemia77,78, lo que pone de relieve la importancia de controlar periódicamente los valores séricos de potasio en estos pacientes.

Recomendación 3.5. Debe evitarse la combinación de IECA con tratamiento con ARA-II o aliskiren en los pacientes con diabetes y ERC (tabla S3.6 y S3.7, tabla S4.4).

Fuerza de la recomendación: 2D.

Justificación: La evidencia publicada sobre el uso de aliskiren como tratamiento antihipertensivo en los pacientes con diabetes y ERC es muy limitada. Dos80,81 de los 3 estudios analizados comparan el uso de este fármaco con el ARA, mientras que en el tercer estudio, los pacientes recibieron o bien aliskiren o bien ARA82. El aliskiren puede reducir ligeramente la PAS y PAD en comparación con el tratamiento estándar, pero las pruebas son muy inciertas.

Recomendación 4.1. Los pacientes con DM2 y ERC con un FGe≥20ml/min/1,73m2 deben ser tratados con un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, que se mantendrá hasta la fase terminal de la enfermedad renal (diálisis o trasplante renal) (tabla S4.7) (fig. 2).

Figura 2.

Tratamiento general de los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (ERC).

Los pacientes con diabetes y ERC deben recibir un enfoque holístico para evitar complicaciones cardiovasculares. Este abordaje debe contemplar cambios en el estilo de vida centrados en la nutrición, con especial atención al control del peso, la práctica regular de ejercicio físico y el abandono del hábito tabáquico, añadiendo el uso de fármacos de primera línea, según las características clínicas de cada paciente y priorizando aquellos con beneficio demostrado desde el punto de vista cardiorrenal. El control glucémico se basa en el tratamiento con insulina en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), una combinación de inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2i) y GLP1 RA, especialmente semaglutida 1mg una vez a la semana, para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Los iSGLT2 deben iniciarse cuando el filtrado glomerular estimado (eGFR) sea superior a 20ml/min por 1,73m2 y continuarse hasta iniciar el tratamiento con diálisis o trasplante. Como tratamiento de segunda línea se debería añadir metformina si el control glucémico es inadecuado, y cuando el eGFR es superior a 30ml/min por 1,73m2, ajustando las dosis de metformina cuando el FGe estuviera entre 30-45ml/min por 1,73m2. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) deben ser los fármacos de primera línea para la hipertensión cuando hay albuminuria. De lo contrario, también pueden considerarse los antagonistas del calcio dihidropiridínicos (CCB) o un diurético. A menudo son necesarias las 3 clases para alcanzar los objetivos de PA. El control adecuado de los lípidos con diferentes grupos farmacológicos es crucial, y se recomienda el uso de estatinas para la mayoría de los pacientes con DM1 o DM2 y ERC. Un antagonista no esteroideo de los receptores de mineralocorticoides (ns-MRA) como la finerenona puede añadirse al tratamiento de primera línea para los casos con DM2 y alto riesgo de progresión de la ERC y de episodios cardiovasculares, dependiendo de la albuminuria del paciente (>30mg/g). En función de las características del paciente, diferentes grupos farmacológicos aumentan el arsenal terapéutico para mejorar el control metabólico de los pacientes, entre ellos los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4i) o la insulina. También pueden utilizarse otras terapias adicionales, como los antagonistas de los receptores mineralocorticoides esteroideos, para alcanzar los objetivos de PA si los valores de potasio (K) lo permiten. En general, el ácido acetilsalicílico debe utilizarse de por vida para la prevención secundaria en los pacientes con problemas cardiovasculares establecidos, y puede considerarse en prevención primaria en aquellos con alto riesgo de problemas cardiovasculares ateroscleróticos.

ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; CCB: antagonistas del calcio; DPP4i: inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4; eGFR: filtrado glomerular estimado; GLP1 AR: agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; MRA: antagonista del receptor de mineralocorticoides; PCSK9i: inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; SGLT2i: inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa; SRAA: antagonistas sistema renina-angiotensina.

(0.37MB).

Fuerza de la recomendación: 1A.

Justificación: Los pacientes con DM2 y ERC tienen un mayor riesgo de progresión a insuficiencia renal. Actualmente, existen pruebas consistentes que confirman que los iSGLT2 confieren efectos protectores renales significativos en estos pacientes.

El potencial de los iSGLT2 para modificar el riesgo de progresión de la ERC se puso de relieve por primera vez en un subanálisis del ensayo EMPA-REG OUTCOME en los pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida83. Los análisis de la evolución del FGe mostraron una reducción de la pérdida FG estimado con el tiempo, lo que se tradujo en un descenso del 46% en el riesgo de progresión de la enfermedad renal (ERT, muerte renal y duplicación de la creatinina sérica). También se observaron beneficios con canaglifozina48 y dapaglifozina84, pero no con ertuglifozina85.

Posteriormente se diseñaron 3 ensayos clínicos específicos para comprobar el efecto de los iSGLT2 en la progresión de la ERC: CREDENCE48, DAPA-CKD49 y EMPA-KIDNEY50. Los resultados de estos estudios han confirmado definitivamente los beneficios renoprotectores de los iSGLT2 en los pacientes con DM2 y ERC, y en un subestudio de DAPA-CKD86 los que mantuvieron el tratamiento tras el inicio de diálisis tuvieron menos mortalidad que los que lo suspendieron. CREDENCE reclutó a los pacientes con DM2, un FGe de 30-90ml/min/1,73m2 y un CAC de 300-5.000mg/g en tratamiento con un IECA o un ARA-II. La canagliflozina redujo el riesgo del objetivo primario compuesto (duplicación sostenida de la creatinina sérica, ERT o muerte por causas renales o cardiovasculares) en un 30% en comparación con el placebo (HR=0,70; IC 95%: 0,59-0,82). Es importante señalar que se produjo una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad renal, incluida la ERT. El riesgo de diálisis de mantenimiento, trasplante renal o muerte renal disminuyó significativamente en un 28%. DAPA-CKD incluyó a personas con y sin DM2. Los criterios de inclusión fueron un FGe de 25-75ml/min/1,73m2 y un CAC de 200-5.000mg/g y tratamiento con una dosis estable de un IECA o ARA-II durante ≥4 semanas. La dapagliflozina mostró una reducción del resultado primario compuesto (descenso sostenido del 50% en el FGe, ERT o muerte por causas renales o cardiovasculares) del 39% en comparación con el placebo (HR=0,61; IC 95%: 0,51-0,72). Es importante destacar que estas reducciones del riesgo relativo volvieron a ser evidentes para el componente de progresión de la enfermedad renal del compuesto primario. EMPA-KIDNEY reclutó un amplio perfil de participantes (con y sin DM2) en riesgo de progresión de la ERC utilizando como criterios de inclusión un FGe de 20-45ml/min/1,73m2 (sin indicación respecto al CAC) o un FGe≥45 a <90ml/min/1,73m2 con un CAC≥200mg/g (o ratio proteína/creatinina ≥300mg/g). EMPA-KIDNEY mostró una reducción del 28% en el objetivo primario compuesto de progresión de la enfermedad renal (disminución sostenida del FGe a <10ml/min/1,73m2, reducción sostenida del FGe≥40% con respecto al valor basal, ERT o muerte por causas renales) o muerte por causas cardiovasculares (HR=0,72; IC 95%: 0,64-0,82). También se observaron efectos similares para los componentes individuales de la progresión de la enfermedad renal.

En un metanálisis exhaustivo de grandes ensayos clínicos aleatorizados con iSGLT2 se adoptó una definición unificada de progresión de la enfermedad renal como una reducción sostenida del FGe ≥ 50% desde la aleatorización, fallo renal o muerte por insuficiencia renal87. Los resultados mostraron una reducción global del 37% del riesgo de progresión de la enfermedad renal (HR=0,63; IC 95%: 0,58-0,69), que fue similar entre los participantes con y sin DM2. En los pacientes con diabetes, el HR para el resultado de progresión de la enfermedad renal fue de 0,64 (IC 95%: 0,52-0,79) en CREDENCE, 0,57 (IC 95%: 0,45-0,73) en DAPA-CKD, y 0,55 (IC 95%: 0,44-0,71) en EMPA-KIDNEY.

Recomendación 4.2. Recomendamos que se inicie el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) en los pacientes con diabetes, hipertensión y albuminuria. Estos fármacos deben ser titulados hasta la dosis máxima tolerada que haya sido aprobada (tabla S4.1-3).

Fuerza de la recomendación: 1A.

Justificación: La piedra angular del tratamiento de la ERC en los pacientes con DM2 ha sido el uso de inhibidores del SRA, con varios ensayos clínicos aleatorizados que mostraron la reducción de la progresión de la ERC y del riesgo de desenlaces renales en sujetos de alto riesgo con albuminuria moderada o gravemente aumentada.

Los ensayos clínicos IRMA-2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and albuminuria)88 e INNOVATION (The incipient to overt: Angiotensin II blocker, Telmisartan, investigation on type 2 diabetic nephropathy)89 se diseñaron para comprobar si el bloqueo del SRA reducía el riesgo de progresión de la ERC en la diabetes, definida como el desarrollo de albuminuria gravemente aumentada (CAC>300mg/g). En estos estudios participaron los pacientes con DM2 y albuminuria moderadamente elevada (CAC entre 30 y 300mg/g). El estudio IRMA-2 mostró que el tratamiento con el ARA-II irbesartán reducía de forma dosis/dependiente el riesgo de progresión de la ERC. La dosis más alta de 300mg/día se asoció a una reducción del riesgo de casi 3 veces a los 2 años de seguimiento, resultado que fue independiente del efecto hipotensor del irbesartán. Por otra parte, en el ensayo INNOVATION con el ARA-II telmisartán se observó una menor tasa de transición a nefropatía manifiesta con respecto al placebo tras un año de seguimiento. En este estudio, el efecto beneficioso del telmisartán en la ralentización de la progresión a nefropatía manifiesta también fue independiente de la reducción de la PA con telmisartán.

En cuanto al beneficio del bloqueo del SRA en los pacientes con albuminuria muy elevada, este se comprobó en 2 ensayos clínicos en los que participaron los pacientes con una excreción de albúmina en orina ≥300mg/día. En el ensayo RENAAL (The Reduction of Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan)72 se asignó aleatoriamente a 1.513 pacientes a recibir losartán o placebo una vez al día, junto con el tratamiento antihipertensivo convencional necesario (excluidos IECA y ARA-II). El objetivo primario compuesto de duplicación de la concentración sérica de creatinina, insuficiencia renal terminal o muerte se redujo en un 16% en los pacientes tratados con losartán según el análisis por ITT (p=0,02), efecto que se mantuvo tras ajustar según el valor de la PA. Los componentes individuales del criterio de valoración compuesto primario que evaluaba la progresión de la enfermedad renal mostraron un beneficio significativo, con una reducción del riesgo de duplicación de la concentración sérica de creatinina del 25% (p<0,01) y del riesgo de enfermedad renal terminal del 28% (p=0,002) en el grupo de losartán en comparación con el grupo placebo. Además, entre los pacientes que continuaron recibiendo el tratamiento asignado al estudio según el análisis por protocolo, el losartán confirió una reducción del 22% en el riesgo de la variable principal de valoración compuesta (p<0,01)90.

A diferencia del estudio RENAAL, el ensayo clínico IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) incluyó un comparador activo además de un placebo. Este estudio reclutó a 1.715 pacientes con DM2 y edades comprendidas entre 30 y 70 años, hipertensión arterial y excreción urinaria de proteínas ≥ 900mg/24h, que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con irbesartán, amlodipino o placebo74. El criterio de valoración primario fue la combinación de la duplicación de la creatinina sérica basal, la aparición de enfermedad renal terminal (inicio de diálisis, trasplante renal o concentración de creatinina sérica ≥6,0mg/dl) o la muerte por cualquier causa. El riesgo relativo del criterio de valoración primario en los grupos placebo y amlodipino no difirió significativamente. Sin embargo, el tratamiento con irbesartán se asoció con una reducción de riesgo de un 20% de la variable principal de valoración compuesta con respecto al grupo placebo (p=0,02) y una reducción de un 23% con respecto al grupo amlodipino (p=0,006). El riesgo de duplicación de la concentración sérica de creatinina fue un 33% menor en el grupo de irbesartán que en el de placebo (p=0,003) y un 37% menor en el grupo de irbesartán que en el de amlodipino (p<0,001). El riesgo relativo de ERT en los pacientes que recibieron irbesartán fue un 23% inferior al de los otros 2 grupos (p=0,07 para ambas comparaciones). Estas diferencias fueron independientes de la PA alcanzada. La concentración sérica de creatinina aumentó un 24% más lentamente en el grupo de irbesartán que en el de placebo (p=0,008) y un 21% más lentamente que en el de amlodipino (p=0,02).

No existe evidencia en relación con los resultados ni una eficacia superior al comparar el tratamiento con IECA con respecto al tratamiento con ARA-II. Así pues, cualquiera de los 2 agentes puede utilizarse en el tratamiento de los pacientes con DM2 y ERC, y la elección entre IECA y ARA-II dependerá de otros factores (preferencias del paciente, coste, perfil de efectos secundarios, etc.)91,92.

Recomendación 4.3. Los pacientes con DM2, FGe≥25ml/min/1,73m2 y albuminuria aumentada (CAC>100mg/g) en tratamiento con la dosis máxima tolerada estable de inhibidores del SRA deben ser tratados con un arGLP1 con beneficio renal demostrado (tabla S4.8).

Fuerza de la recomendación: 1A.

Justificación: Existen nuevas evidencias en relación con las propiedades nefroprotectoras del arGLP1 semaglutida. En un análisis post hoc de los ensayos SUSTAIN 6/PIONEER 6 que incluía datos agrupados de 6.480 participantes con alto riesgo cardiovascular, se observó una diferencia significativa en el efecto estimado del tratamiento (semaglutida vs. placebo) sobre la pendiente del FGe: 0,59ml/min/1,73m2 (IC 95%: 0,29-0,89)56,93. Este efecto fue numéricamente mayor en los sujetos con un FGe entre 30 y 60ml/min por 1,73m2 (1,06ml/min/1,73m2; IC 95%: 0,45-1,67), pero sin interacción significativa para el efecto del tratamiento por subgrupos.

Esta hipótesis de que la semaglutida puede reducir la disminución del FGe y tener beneficios protectores renales se ha evaluado en un ensayo clínico específico que investiga los efectos de la semaglutida subcutánea una vez a la semana (1mg) en una población de los pacientes con DM2 y ERC con alto riesgo de progresión de la enfermedad renal. El estudio FLOW59, que se interrumpió prematuramente tras el análisis intermedio, mostró eficacia tras reclutar a 3.533 adultos con DM2 y enfermedad renal (definida por un FGe de 25 a 75ml/min/1,73m2, con un CAC superior a 300 e inferior a 5.000mg/g si el FGe era ≥50ml/min/1,73m2 o un CAC>100 y <5.000mg/g si el FGe era de 25 a menos de 50ml/min/1,73m2), en tratamiento con una dosis máxima estable de inhibidores del SRA.

Los resultados mostraron una reducción del riesgo relativo del 24% del objetivo primario compuesto en el grupo de semaglutida con respecto al grupo placebo (HR=0,76; IC 95%: 0,66-0,88; p=0,0003), con resultados similares para un compuesto de los componentes específicos renales del resultado primario (HR=0,79; IC 95%: 0,66-0,94). Además, hubo 3 resultados secundarios confirmatorios clave, que se evaluaron mediante un enfoque de pruebas jerárquicas preespecificado: la tasa anual de cambio en el FGe desde la aleatorización hasta el final del estudio (pendiente total del FGe); un compuesto de infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte por causa cardiovascular (MACE, episodios cardiovasculares mayores); y muerte por cualquier causa. Todos los resultados de estos desenlaces confirmatorios fueron favorables a la semaglutida: la pendiente total del FGe mostró una reducción menor en 1,16ml/min/1,73m2/año (p<0,001); el riesgo de MACE fue un 18% menor (HR=0,82; IC 95%: 0,68-0,98; p=0,029); y el riesgo de muerte por cualquier causa fue un 20% menor (HR=0,80; IC 95%: 0,67-0,95; p=0,01).

Recomendación 4.4. Proponemos iniciar un antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides (ARM) con beneficio renal y/o cardiovascular demostrado en los pacientes con DM2, FGe≥25ml/min/1,73m2, concentración sérica de potasio normal (K ≤ 5,1 mmol/l), e incremento de albuminuria (CAC≥30mg/g) a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de un inhibidor del SRA (tabla S4.6).

Fuerza de la recomendación: 1A.

Justificación: Puede añadirse un ARM no esteroideo al tratamiento de primera línea de los pacientes con DM2 y alto riesgo residual de progresión de la enfermedad renal, evidenciado por albuminuria persistente (CAC≥30mg/g). La elección de un ARM no esteroideo debe priorizar los agentes con beneficios renales o cardiovasculares documentados, siendo la finerenona actualmente el único ARM no esteroideo con dichos beneficios clínicos demostrados.

Las pruebas iniciales de la eficacia clínica de la finerenona para mejorar la función renal y ralentizar el empeoramiento de la ERC proceden del ensayo FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease)77. En este ensayo en fase 3, aleatorizado, en doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, se asignó aleatoriamente a 5.734 adultos con DM2 y ERC para recibir finerenona o placebo. Los pacientes elegibles tenían un FGe de 25 a menos de 60ml/min/1,73m2, un CAC de 30 a menos de 300mg/g y retinopatía diabética, o bien tenían un FGe de 25 a menos de 75ml/min/1,73m2 y un CAC de 300 a 5.000mg/g. Todos los participantes fueron tratados con un bloqueo optimizado del SRA antes de la aleatorización. El objetivo primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de un criterio de valoración compuesto consistente en un descenso sostenido de al menos el 40% en el FGe con respecto al valor basal durante al menos 4 semanas, la aparición de fallo renal (definido como un FGe inferior a 15ml/min/1,73m2 o enfermedad renal terminal (inicio de diálisis mantenida durante ≥90 días o trasplante renal), o muerte renal. Los resultados mostraron que la incidencia del resultado compuesto primario fue significativamente menor en el grupo de finerenona que en el de placebo (17,8 vs. 21,1%, respectivamente) (HR=0,82; IC 95%: 0,73-0,93; p=0,001). Además, las incidencias de los componentes individuales del objetivo primario fueron consistentemente inferiores con finerenona que con placebo.

Se obtuvo una evidencia clínica adicional a partir de los estudios FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease)94 y FIDELITY (Finerenone in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes: Combined FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Trial Programme Analysis)95. El estudio FIGARO incluyó a los pacientes adultos con DM2 y ERC en estadios 1 o 2 (FGe≥60ml/min/1,73m2) con un CAC de 300 a 5.000mg/g o ERC en estadios 2 a 4 (FGe 25-90ml/min/1,73m2) con un CAC de 30 a menos de 300mg/g. De forma similar a FIDELIO-DKD, el bloqueo del SRA se optimizó en todos los pacientes antes de la aleatorización. El objetivo primario fue cardiovascular (un compuesto de mortalidad por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca), mientras que el primer objetivo secundario fue un compuesto de una disminución sostenida del FGe≥40% con respecto al valor basal, fallo renal o muerte renal. Se aleatorizó a un total de 7.437 pacientes. La incidencia del resultado primario fue significativamente menor en el grupo de finerenona (HR=0,87; IC 95%: 0,76-0,98; p=0,03), siendo el beneficio debido principalmente a una menor incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca. La incidencia del objetivo secundario fue del 9,5% en el grupo de finerenona y del 10,8% en el grupo placebo (HR=0,87; IC 95%: 0,76-1,01), aunque la diferencia no llegó a alcanzar la significación estadística. El análisis de los componentes del objetivo secundario mostró una incidencia de insuficiencia renal terminal del 0,9% en el grupo de finerenona y del 1,3% en el grupo placebo (HR=0,64; IC 95%: 0,41-0,99). El resultado renal compuesto de fallo renal, una disminución sostenida desde el valor basal de al menos el 57% en el FGe o muerte renal se produjo en el 2,9% de los pacientes del grupo de finerenona y en el 3,8% del grupo placebo (HR=0,77; IC 95%: 0,60-0,99).

Por último, el estudio FIDELITY fue un análisis agrupado preespecificado de FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD cuyo objetivo era proporcionar estimaciones más sólidas de la eficacia y seguridad de la finerenona en todo el espectro de los pacientes con ERC y DM2. Este estudio incluyó a un total de 13.171 sujetos y mostró que los pacientes que recibían finerenona tenían un menor riesgo de presentar el resultado cardiovascular compuesto de muerte cardiovascular, IM no mortal, ictus no mortal u hospitalización por IC (HR=0,86; IC 95%: 0,78-0,95), así como un riesgo inferior de presentar el resultado renal compuesto de aparición de fallo renal, disminución sostenida del FGe≥57% o muerte renal (HR=0,77; IC 95%: 0,67-0,88). Entre los componentes del resultado renal se observó una reducción del 20% en el riesgo de ERC terminal (HR=0,80; IC 95%: 0,64-0,99).

Recomendación 4.5. Se propone mantener una ingesta proteica de 0,6-0,8g/kg (peso)/día para los pacientes con diabetes y ERC no tratados con diálisis (tabla S4.12).

Fuerza de la recomendación: 2C.

Justificación: Los primeros estudios en animales mostraron que la ingesta elevada de proteínas contribuye al desarrollo de un aumento de la presión intraglomerular y de la hiperfiltración glomerular, lo que a su vez provoca daños tubulointersticiales y glomeruloesclerosis96. Sobre esta base, estudios clínicos han mostrado que una ingesta reducida de proteínas en la dieta disminuye la hiperfiltración glomerular y ralentiza la progresión de la ERC en comparación con una ingesta estándar de proteínas de 0,8g/kg/día97–99. Sin embargo, estos estudios incluyeron principalmente los pacientes con ERC avanzada y sujetos sin diabetes100, mientras que en los pacientes con diabetes y ERC faltan estudios clínicos que comparen diferentes niveles de contenido proteico en la dieta. Aunque 2 metaanálisis muestran un pequeño impacto beneficioso de la dieta baja en proteínas sobre el descenso del FGe101,102, la elevada heterogeneidad de los estudios (tipo de diabetes, estadios de ERC, tipos de intervenciones, duración y adherencia a las indicaciones) no permite dar recomendaciones sólidas. Así pues, consideramos aconsejable aplicar las directrices KDIGO relativas a la ingesta diaria de proteínas a los pacientes con diabetes y ERC que no reciben diálisis (0,6-0,8g/kg/día), mientras que en los pacientes diabéticos con ERC que reciben diálisis debería aconsejarse una ingesta de proteínas en la dieta >1,2g/kg de peso corporal al día103.

Finalmente, es importante señalar los peligros potenciales de una reducción excesiva de la ingesta proteica en personas diabéticas a menos de 0,6g/kg/día. Esta restricción proteica puede provocar una disminución de la calidad de vida, un aumento del riesgo de episodios de hipoglucemia, una pérdida de peso inadecuada y malnutrición.

La tabla 4 resume los puntos clave sobre el manejo de los pacientes con DM2 y ERC.

Recomendación 5.1. Los pacientes con DM1 o DM2 y ERC con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida deben ser tratados con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (75-100mg/día) para la prevención secundaria.

Fuerza de la recomendación: 1B.

Recomendación 5.2. Tras un síndrome coronario agudo o una intervención coronaria percutánea, se recomienda el tratamiento antiplaquetario dual (con dosis bajas de ácido acetilsalicílico y un inhibidor 2Y12), seguido de una monoterapia antiplaquetaria con una duración determinada por un equipo multidisciplinar en función del perfil riesgo-beneficio.

Fuerza de la recomendación: 1B.

Recomendación 5.3. En los pacientes con DM1 o DM2 y ERC y antecedente de un ictus isquémico no cardioembólico o un ictus isquémico transitorio, se recomienda el tratamiento antiagregante a largo plazo para reducir el riesgo de ictus recurrente.

Fuerza de la recomendación: 1C.

Recomendación 5.4. En los pacientes con DM1 o DM2 y ERC que han sufrido un ictus isquémico agudo no cardioembólico/ataque isquémico transitorio, se deberá considerar el tratamiento dual con antiagregantes plaquetarios (con dosis bajas de ácido acetilsalicílico y un inhibidor de P2Y12) seguido de monoterapia con un antiagregante.

Fuerza de la recomendación: 2C.

Recomendación 5.5. En los pacientes con DM1 o DM2 y ERC en estadios 3 o superiores, no existe evidencia clara de un perfil beneficio-riesgo favorable para recomendar la prescripción de ácido acetilsalicílico a dosis bajas para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Fuerza de la recomendación: 2C.

Justificación: De acuerdo con las guías actuales y la evidencia disponible, en los pacientes con diabetes, ERC y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular aterosclerótica debe realizarse mediante ácido acetilsalicílico a dosis bajas (75-100mg/día)104–108. El reciente análisis post hoc del ensayo ADAPTABLE entre el subgrupo de pacientes con diabetes mostró que no había diferencias en cuanto a la eficacia y la seguridad de la dosis baja (81 vs. 325mg/día) o el tipo (con recubrimiento entérico frente a sin recubrimiento) de ácido acetilsalicílico, aunque no podía excluirse una reducción de las hemorragias con el ácido acetilsalicílico con recubrimiento entérico. En este estudio, los pacientes diabéticos mostraron un mayor riesgo de hemorragia que los no diabéticos, aunque no se realizó un subanálisis según la función renal basal109.

Las guías clínicas recomiendan que tras un síndrome coronario agudo o una intervención coronaria percutánea, se administre tratamiento antiagregante plaquetario dual (dosis bajas de ácido acetilsalicílico más un inhibidor de P2Y12)2,4,5. Sin embargo, debe evaluarse cuidadosamente la duración óptima del tratamiento antiagregante plaquetario dual en los pacientes con diabetes y ERC, especialmente en aquellos con ERC avanzada (FGe<30ml/min/1,73m2), debido a su mayor riesgo de hemorragia110,111. Los pacientes con diabetes, ERC y un FGe reducido presentan un mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares tras un síndrome coronario agudo o una intervención coronaria percutánea110,112–114, así como un mayor riesgo de hemorragia110,112–114. Sin embargo, son escasos los ensayos que han analizado la eficacia y la seguridad del tratamiento antiagregante plaquetario doble en esta población. En un análisis post hoc del ensayo PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), que incluyó a los pacientes con síndrome coronario agudo aleatorizándolos para ticagrelor frente a clopidogrel, el ticagrelor redujo la incidencia del objetivo primario compuesto (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus en un período de 12 meses) de forma uniforme en todos los subgrupos de pacientes con diabetes y/o ERC, pero con una mayor reducción del riesgo absoluto en DM+/ERC+, mientras que no se observó un mayor riesgo de hemorragia grave con ticagrelor en comparación con clopidogrel en el subgrupo de pacientes con DM+/ERC+114. En un análisis post hoc del ensayo GLOBAL-LEADERS, que incluyó a los pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, se analizaron los efectos de un tratamiento antiagregante plaquetario dual durante un mes, seguido de 23 meses de monoterapia con ticagrelor, frente a un tratamiento antiagregante plaquetario dual de 12 meses seguido de 12 meses de ácido acetilsalicílico en solitario según el estado de DM/ERC. Entre los pacientes DM+/ERC+, la monoterapia con ticagrelor no se asoció a menores tasas de muerte por cualquier causa, nuevo infarto de miocardio con onda Q o complicaciones hemorrágicas mayores. Sin embargo, sí se asoció a menores tasas de la variable de valoración compuesta orientada al paciente (muerte por todas las causas, cualquier ictus, infarto de miocardio notificado in situ y cualquier revascularización) y de acontecimientos clínicos adversos netos (una combinación de la variable de valoración compuesta orientada al paciente con acontecimientos hemorrágicos de tipo 3 o 5 del Bleeding Academic Research Consortium). No obstante, los autores afirmaron que estos resultados deben considerarse generadores de hipótesis112. En un análisis post hoc del ensayo TWILIGHT (Ticagrelor with Aspirin or Alone in High-Risk Patients after Coronary Intervention), que realizó 3 meses de tratamiento antiagregante plaquetario dual con ticagrelor y ácido acetilsalicílico tras una intervención coronaria percutánea, los pacientes libres de acontecimientos fueron asignados aleatoriamente a ácido acetilsalicílico o placebo además de ticagrelor durante 12 meses. Los autores concluyeron que, en los pacientes DM+/ERC+, la monoterapia con ticagrelor reducía el riesgo de hemorragia sin aumentar significativamente los episodios isquémicos en comparación con ticagrelor más ácido acetilsalicílico. Sin embargo, esta población presentó tasas numéricamente superiores de episodios isquémicos113. De forma similar, el ensayo THEMIS (Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study) mostró que en los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable y DM pero sin antecedentes de infarto de miocardio o ictus, la combinación de ticagrelor con ácido acetilsalicílico redujo los riesgos de episodios isquémicos. Sin embargo, este beneficio fue contrarrestado por un aumento de las complicaciones hemorrágicas. A pesar de la ausencia de interacción por FGe, los pacientes con FGe reducido tendieron a obtener menores beneficios en términos de eficacia y un mayor riesgo de hemorragia115. En el subgrupo de pacientes del ensayo THEMIS que habían sido sometidos a una intervención coronaria percutánea previa, se observó que la combinación de ticagrelor y ácido acetilsalicílico tenía un beneficio clínico neto. Sin embargo, a pesar de que no hubo una interacción significativa, los beneficios fueron menores entre los pacientes con ERC en estadio 3 o superior116.

En el estudio PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis In Myocardial Infarction 54), la adición de ticagrelor al ácido acetilsalicílico redujo el riesgo de episodios isquémicos recurrentes, incluida la muerte cardiovascular y por enfermedad coronaria en los pacientes con DM e infarto de miocardio previo, pero la combinación también se asoció con un riesgo más elevado de hemorragia mayor en la escala TIMI117 y no se realizó ningún subanálisis por función renal. En el ensayo CHARISMA, los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (sintomáticos) o múltiples factores de riesgo de enfermedad aterosclerótica (asintomáticos), pero sin síndrome coronario agudo activo, fueron asignados aleatoriamente a recibir clopidogrel más ácido acetilsalicílico o placebo más ácido acetilsalicílico. Los pacientes con diabetes y nefropatía que recibieron clopidogrel no presentaron un mayor riesgo de hemorragia, pero experimentaron un riesgo significativamente mayor de mortalidad cardiovascular y global en comparación con el grupo placebo. Esto apunta a que el clopidogrel puede ser perjudicial en los pacientes con diabetes y ERC118.

Del mismo modo, en las guías de prevención del ictus en los pacientes con un ictus/ataque isquémico transitorio no cardioembólico reciente, se recomienda la estrategia de tratamiento antiagregante plaquetario doble con ácido acetilsalicílico y clopidogrel durante 21 días, mientras que se desaconseja el tratamiento antiagregante plaquetario doble durante más de 3 meses105,106,119. En el ensayo THALES (The Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Ticagrelor and ASA for Prevention of Stroke and Death) realizado en los pacientes con un ictus isquémico agudo no cardioembólico de leve a moderado o un accidente isquémico transitorio que no fueron sometidos a trombólisis intravenosa o endovascular, el riesgo del compuesto de ictus o muerte en un plazo de 30 días fue menor con ticagrelor-ácido acetilsalicílico que con ácido acetilsalicílico en solitario, pero no se apreciaron diferencias en la incidencia de discapacidad entre los 2 grupos y las hemorragias graves fueron más frecuentes con ticagrelor. Además, en el análisis por subgrupos, el criterio de valoración de la eficacia pareció insignificante entre los pacientes con diabetes, y no se realizó ningún análisis por FGe120.

En cuanto a la prevención secundaria a largo plazo del ictus isquémico en los pacientes con diabetes y ERC, no se encontraron evidencias procedentes de ensayos controlados aleatorizados, y se propone seguir las guías para la población general que recomiendan el uso de antiagregantes plaquetarios para reducir el riesgo de recurrencia del ictus105,106.

Aunque algunas guías establecen que el ácido acetilsalicílico puede ser considerado para la prevención primaria entre individuos de alto riesgo, incluyendo a los pacientes con DM, basándose en el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica2,4,5, esto debe equilibrarse con su mayor riesgo de hemorragia, incluida la disfunción plaquetaria asociada con la reducción del FGe121. El ensayo ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes) asignó aleatoriamente a los pacientes con diabetes y sin enfermedad cardiovascular evidente a ácido acetilsalicílico 100mg diarios o placebo. Durante un seguimiento medio de 7,4 años, se produjo una reducción significativa del 12% en la variable principal de eficacia, aunque un aumento de las hemorragias graves en el grupo del ácido acetilsalicílico, en el que la mayoría de los casos fueron hemorragias gastrointestinales y otras hemorragias extracraneales. Así pues, se llegó a la conclusión de que los beneficios absolutos se veían contrarrestados en gran medida por el riesgo de hemorragia, con un cociente entre el número necesario para tratar y el número necesario para dañar (NNT/NND) de 0,8122. Sin embargo, no se ha comunicado ningún análisis post hoc de este estudio estratificado por la presencia de ERC. Entre los pacientes con diabetes y ERC, no existen pruebas sólidas de un perfil beneficio-riesgo favorable a partir de los resultados de los análisis post hoc de los ensayos controlados aleatorizados. El JAPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes) fue un ensayo prospectivo, aleatorizado y abierto en el que participaron los pacientes con DM2 sin antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (n=2.539). El criterio de valoración primario fue un compuesto de muerte súbita (muerte por causas coronarias, cerebrovasculares y aórticas); infarto agudo de miocardio no mortal; angina inestable; angina de esfuerzo de reciente aparición; ictus isquémico y hemorrágico no mortal; accidente isquémico transitorio; o enfermedad vascular aórtica y periférica no mortal. Tras ajustar por diversas variables, las dosis bajas de ácido acetilsalicílico no redujeron significativamente la variable principal de valoración en los pacientes con un FGe<60ml/min/1,73m2,123 lo que se confirmó en el seguimiento a 10 años del estudio (JPAD2124) en el subconjunto de pacientes con un FGe<60ml/min/1,73m2. Sin embargo, aumentó el riesgo de hemorragia gastrointestinal en toda la población. Más recientemente, el estudio TIPS-3 (International Polycap Study 3) que asignó aleatoriamente pacientes a ácido acetilsalicílico (75mg/día) o placebo en prevención primaria, se observó que aunque el ácido acetilsalicílico no redujo la tasa de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus en el conjunto de la población, los pacientes con diabetes y aquellos con un FGe<60ml/min/1,73m2 tendieron a mostrar cierto beneficio (aunque la p para la interacción no fue significativa, el número de pacientes con FGe reducido solo supuso el 17,2% de la población y además no se realizó un análisis post hoc de los pacientes con diabetes y FGe reducido)125,126. Por lo tanto, existen pruebas limitadas del beneficio del ácido acetilsalicílico a dosis bajas en términos de eficacia y seguridad para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica en los pacientes con diabetes y ERC en estadio 3 o superior.

Una limitación de estos estudios es que se excluyó a los pacientes con ERC avanzada o en diálisis, lo que limita la generalización de los resultados a esta población.

Según las nuevas guías 2024 de la American Diabetes Association (ADA), debe considerarse la combinación de ácido acetilsalicílico más dosis bajas de rivaroxabán en los pacientes con diabetes y enfermedad arterial coronaria y/o enfermedad arterial periférica estables y bajo riesgo de hemorragia para prevenir episodios adversos mayores en las extremidades y cardiovasculares104 basándose en los resultados positivos del COMPASS (subgrupo de pacientes con diabetes)127 y VOYAGER-PAD128, a pesar del mayor riesgo de hemorragia con esta combinación. Sin embargo, no se han comunicado datos sobre la eficacia y la seguridad entre los pacientes con diabetes y ERC en estadio 3 o superior. Aun así, en el ensayo COMPASS original no se observó ninguna interacción en términos de eficacia y seguridad por FGe reducido o presencia de diabetes129. Sin embargo, en el ensayo VOYAGER PAD se observó una tendencia a un menor beneficio en los pacientes diabéticos, así como un riesgo de hemorragia más elevado entre los pacientes diabéticos y los pacientes con un FGe reducido128. Además, los pacientes con ERC en estadio 5 o 5D fueron excluidos de estos ensayos, lo que limita la extrapolación de los resultados a este subgrupo de pacientes con diabetes y ERC.

Recomendación 5.6. Los pacientes con fibrilación auricular no valvular, DM1 o DM2 y ERC en estadios 1-4 (dabigatrán hasta estadio 3b) deben ser tratados preferentemente con anticoagulantes orales de acción directa frente a antagonistas de la vitamina K.

Fuerza de la recomendación: 1B.

Justificación: La fibrilación auricular es la arritmia más frecuente en todo el mundo y aumenta sustancialmente el riesgo de ictus y episodios tromboembólicos130. Tanto la DM como la ERC se asocian a un mayor riesgo de desarrollar fibrilación auricular en comparación con la población general130–132. Además, la presencia de DM y/o ERC en los pacientes con fibrilación auricular aumenta el riesgo de episodios tromboembólicos133–136, así como los riesgos de mortalidad y hemorragia136,137.

La puntuación más utilizada para estimar el riesgo tromboembólico y la indicación de anticoagulación oral es la CHA2DS2-VASc130 y la DM es uno de los ítems de la puntuación, por lo que la mayoría de los pacientes con diabetes y ERC indicarán anticoagulación oral. El riesgo de hemorragia bajo anticoagulación suele estimarse con la puntuación HAS-BLED que incluye la disfunción renal como ítem130.

Actualmente existen 2 clases de anticoagulantes orales comercializados: los antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol, etc.) y los anticoagulantes orales directos o de acción directa (apixabán, rivaroxabán, edoxabán y dabigatrán). La ERC afecta a la biodisponibilidad y la farmacocinética de los anticoagulantes orales directos, ya que todos ellos son excretados, al menos parcialmente, por los riñones (el aclaramiento renal del dabigatrán es de alrededor del 80%; el del edoxabán, del 50%; el del rivaroxabán, del 33%, y el del apixabán, del 27%) y pueden requerir ajustes de la dosis en los pacientes con un FGe reducido. No se recomienda su indicación en los pacientes con ERC en estadio ≥4 (dabigatrán) o ERC en estadio 5 (edoxabán, rivaroxabán o apixabán)138. Ningún ensayo clínico ha evaluado su uso en los pacientes con diabetes y ERC. Sin embargo, análisis post hoc o metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados han mostrado la eficacia y seguridad de los anticoagulantes orales directos frente a los antagonistas de la vitamina K en los pacientes con diabetes y en la población con ERC. Además, ambos metanálisis han mostrado un menor riesgo de episodios tromboembólicos, hemorragia intracerebral y muerte, con un riesgo similar en hemorragias mayores frente a los antagonistas de la vitamina K hasta estadios avanzados de ERC136,139.

Por otra parte, los antagonistas de la vitamina K muestran un menor tiempo en rango terapéutico en la ERC que empeora a medida que progresa la enfermedad, lo que se asocia a un mayor riesgo de episodios tromboembólicos y hemorrágicos138,140. Además, los datos derivados de ensayos clínicos aleatorizados con dabigatrán y rivaroxabán apuntan a que los anticoagulantes orales directos podrían tener un beneficio en términos de reducción de la progresión de la ERC38,39. En los estadios 5 y 5D de la ERC no se recomiendan los anticoagulantes orales directos ni los antagonistas de la vitamina K130 porque la eficacia y la seguridad en esta población se basan en un número escaso de ensayos clínicos aleatorizados y las directrices no ofrecen recomendaciones claras en este contexto138. Además, los anticoagulantes orales directos no están indicados en los pacientes con arritmias valvulares y/o prótesis valvulares cardíacas130.

Recomendación 5.7. Los pacientes con DM1 o DM2 y ERC en estadios 1-4 (dabigatrán hasta estadio 3b) con tromboembolia venosa deben ser tratados preferentemente con anticoagulantes orales de acción directa frente a los antagonistas de la vitamina K (2C).

Fuerza de la recomendación: 2C.

Justificación: La tromboembolia venosa, que incluye la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, también es una indicación de anticoagulación141,142. Existe un mayor riesgo de tromboembolia venosa tanto en los pacientes con diabetes143 como en los que padecen ERC144, en los que el riesgo de tromboembolia venosa aumenta a medida que disminuye la función renal144. Además, la DM y la ERC son factores de riesgo de tromboembolia venosa recurrente44,45. Entre las trombosis venosas profundas, la trombosis venosa profunda no provocada se refiere a la trombosis venosa en ausencia de factores de riesgo identificables. Del mismo modo, la trombosis venosa profunda se produce en presencia de dichos factores de riesgo, y puede clasificarse a su vez como transitoria o persistente. La naturaleza provocada o no provocada de la trombosis venosa profunda, así como la cronicidad de cualquier factor de riesgo provocador (transitorio o persistente), tiene importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas, ya que el riesgo de recurrencia y los regímenes de anticoagulación difieren en consecuencia141. La trombosis venosa profunda requiere anticoagulación con heparina no fraccionada, fondaparinux, heparinas de bajo peso molecular, anticoagulantes orales directos o antagonistas de la vitamina K. Entre los anticoagulantes orales directos, el apixabán y el rivaroxabán pueden iniciarse sin anticoagulación parenteral inicial141.

Entre los pacientes con embolia pulmonar, los de alto riesgo requieren tratamiento con heparina no fraccionada en la fase aguda. Aun así, entre los de riesgo intermedio o bajo, cuando está indicada la anticoagulación oral, se prefiere un anticoagulante oral directo (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán o edoxabán) a los antagonistas de la vitamina K41.

Los anticoagulantes orales directos proporcionan una eficacia similar y un menor riesgo de hemorragia mayor y hemorragia intracraneal o hemorragia mortal que las heparinas de bajo peso molecular y los antagonistas de la vitamina K; el beneficio también se observó en la población con aclaramiento de creatinina reducido145,146, y aunque los ensayos se realizaron en los pacientes con aclaramientos de creatinina de hasta 25-30ml/min/1,73m2, existen pruebas para algunos de ellos de su seguridad en los pacientes con aclaramientos de creatinina de hasta 15ml/min/1,73m2,147. Sin embargo, los anticoagulantes orales directos no se recomiendan en los pacientes con tromboembolia venosa y ERC avanzada, embarazo, lactancia o síndrome antifosfolípido142.

La duración óptima de la anticoagulación oral dependerá del tipo de trombosis venosa profunda (provocada o no provocada), de la duración del factor de riesgo (transitorio o persistente) y del riesgo de recurrencia de la tromboembolia venosa141,142. Sin embargo, en esta revisión no se encontraron datos sobre los pacientes con diabetes y ERC y FGe reducido.