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al ingreso&#44; o al incremento de un 30&#37; sobre su valor basal&#46; Las variables cl&#237;nicas estad&#237;sticamente significativas en el an&#225;lisis univariado fueron introducidas en un modelo de regresi&#243;n log&#237;stica m&#250;ltiple&#46; Resultados&#58; Ciento veintisiete pacientes con fracaso renal agudo fueron incluidos prospectivamente durante un per&#237;odo de 12 meses &#40;13&#37; de los ingresos en la unidad de cuidados intensivos&#41;&#46; Noventa y cuatro pacientes presentaban insuficiencia renal aguda al ingreso y 33 la desarrollaron durante el mismo&#46; La edad media fue de 65&#44;83 &#177; 15&#44;06 a&#241;os y el 38&#44;6&#37; eran varones&#46; Mediante an&#225;lisis univariado se asociaron significativamente con la mortalidad &#40;p &#60; 0&#44;05&#41;&#58; la procedencia hospitalaria del paciente&#44; necrosis tubular aguda&#44; insuficiencia renal tard&#237;a&#44; oliguria&#44; hipotensi&#243;n mantenida&#44; sedaci&#243;n o coma&#44; necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica y los pacientes oncol&#243;gicos&#46; Tambi&#233;n se encontr&#243; asociaci&#243;n con la sepsis &#40;OR&#58; 41&#44;5&#41; y el fracaso multiorg&#225;nico &#40;OR&#58; 3&#44;58&#41;&#44; as&#237; como el fracaso respiratorio&#44; cardiovascular&#44; hematol&#243;gico y renal seg&#250;n la escala del fallo org&#225;nico secuencial&#44; y diferentes &#237;ndices de gravedad&#46; En el an&#225;lisis multivariado cuatro variables cl&#237;nicas tuvieron valor predictivo independiente de mortalidad&#58; la necrosis tubular aguda &#40;OR&#58; 4&#44;57 &#40;2&#44;32-9&#44;00&#41;&#44; el desarrollo del fallo renal durante la estancia en el &#225;rea cr&#237;tica &#91;OR&#58; 2&#44;06 &#40;1&#44;09-3&#44;88&#93;&#44; la presencia de oliguria &#91;OR&#58; 2&#44;15 &#40;1&#44;12-4&#44;13&#93; y la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos vasoactivos &#91;OR&#58; 2&#44;32 &#40;1&#44;22-4&#44;40&#93;&#46; Conclusi&#243;n&#58; En los pacientes cr&#237;ticos con insuficiencia renal aguda&#44; caracter&#237;sticas inherentes a la misma tienen mayor valor pron&#243;stico que otros aspectos cl&#237;nico de- Recibido&#58; 12-III-2003&#46; En versi&#243;n definitiva&#58; 6-X-2003&#46; Aceptado&#58; 13-X-2003&#46; Correspondencia&#58; Dr&#46; A&#46; Miguel Carrasco Servicio de Nefrolog&#237;a Hospital Cl&#237;nico Universitario Valencia 47 01&#46; FRACASO RENAL 1&#47;1&#47;04 00&#58;49 P&#225;gina 48 N&#46; CARBONELL y cols&#46; mogr&#225;ficos presentes en el momento del diagn&#243;stico&#46; Se requieren estudios multic&#233;ntricos con unificaci&#243;n de criterios diagn&#243;sticos para establecer los factores pron&#243;sticos m&#225;s importantes&#46; Palabras clave&#58; Insuficiencia renal aguda&#46; Unidad de cuidados intensivos&#46; Necrosis tubular aguda&#46; SOFA&#46; APACHE&#46; ATN-ISI&#46; ACUTE RENAL FAILURE IN CRITICALLY ILL PATIENTS&#46; A PROSPECTIVE EPIDEMIOLOGICAL STUDY SUMMARY Aims&#58; To determine factors which may predict mortality in patients admitted to intensive care unit who present acute renal failure&#46; Methods&#58; Prospective observational study of the patients admitted to a multidisciplinary intensive care unit over a year&#46; The inclusion criteria were a creatinine plasmatic value 2 mg&#47;dl &#40;177 &#181;mol&#47;l&#41; or an increase &#40;30&#37; or higher&#41; of its basal value on admittance&#46; Results&#58; One hundred and twenty-seven patients &#40;age &#61; 65&#46;83 &#177; 15&#46;06 years&#59; 38&#37; male&#41; with acute renal faiure&#44; were prospectively enrolled in the study &#40;13&#37; of intensive care unit admissions&#41;&#46; The univariate analysis showed that hospital origin&#44; acute tubular necrosis&#44; late ARF&#44; oliguria&#44; maintained hypotension&#44; sedation or coma&#44; oncological disease and need of mechanical ventilation were significantly associated with mortality &#40;p &#60; 0&#46;05&#41;&#46; This association was also found for sepsis &#40;OR&#58; 41&#46;5&#41;&#44; multiorganic failure &#40;OR&#58; 3&#46;58&#41; and respiratory&#44; cardiovascular or haematological failure according to the SOFA score&#46; The multivariate analysis found that four clinical variables had an independent predictive value for mortality risk&#58; acute tubular necrosis &#91;OR&#58; 4&#46;57 &#40;2&#46;32-9&#46;00&#41;&#93;&#44; use of vasoactive drugs &#91;OR&#58; 2&#46;32 &#91;1&#46;22-4&#46;40&#41;&#93;&#44; oliguria &#91;OR&#58; 2&#46;15 &#40;1&#46;12-4&#46;13&#41;&#93; and the acute renal failure starting during admission &#91;OR&#58; 2&#46;06 &#40;1&#46;09-3&#46;88&#41;&#93;&#46; Conclusion&#58; Data related to renal failure have worse prognosis than other demographic or clinical data in critically ill patients with acete renal failure&#46; Multicentric studies with unified criteria are needed to analyse the most important prognostic factors&#46; Key words&#58; Acute renal failure&#46; Intensive care unit&#46; Acute tubular necrosis&#46; SOFA&#46; APACHE&#46; ATN-ISI&#46; INTRODUCCI&#211;N A pesar de los avances en el manejo de la insuficiencia renal aguda &#40;IRA&#41;&#44; a&#250;n hoy se nos presenta asociada a una elevada mortalidad&#46; Algunos factores concomitantes&#44; como la elevada proporci&#243;n de pacientes de edad avanzada&#44; la prolongada estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41; y la patolog&#237;a de base&#44; han empeorado el pron&#243;stico de estos pacientes en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; La importancia de este hecho se pone de manifiesto en algunos estudios epidemiol&#243;gicos 1-4&#44; cuyo principal objetivo fue la identificaci&#243;n de factores predictivos de mortalidad en la IRA&#44; as&#237; como de 48 eventos asociados que agravaban su pron&#243;stico&#46; Desde el punto de vista evolutivo&#44; diferentes &#237;ndices de gravedad han sido utilizados para intentar cuantificar el fracaso multiorg&#225;nico &#40;FMO&#41; 5&#44; 6&#44; dada la frecuencia con que la IRA se presenta en el contexto de este s&#237;ndrome en los pacientes cr&#237;ticos&#46; No siempre ha existido uniformidad de criterios en cuanto al valor de las diferentes variables cl&#237;nicas&#44; probablemente por la diversidad de la poblaci&#243;n estudiada y de criterios diagn&#243;sticos empleados&#44; lo cual a su vez ha dificultado que los estudios sean comparables&#46; El principal objetivo de este trabajo ha sido el valorar en un estudio prospectivo los factores pron&#243;s- 01&#46; FRACASO RENAL 1&#47;1&#47;04 00&#58;49 P&#225;gina 49 FRACASO RENAL AGUDO EN UCI ticos y eventos evolutivos asociados a la IRA en UCI&#44; tanto en los pacientes que la presentan al ingreso como los que la desarrollan durante su estancia en esta &#225;rea&#46; MATERIAL Y M&#201;TODOS Estudio observacional prospectivo de los pacientes que ingresaron en UCI con IRA&#44; desde el 1 de enero al 31 de diciembre de 2001&#46; En un cuestionario previamente elaborado fueron recogidos datos demogr&#225;ficos del paciente&#44; procedencia y motivo de ingreso&#44; aspectos sobre el estado de salud previo&#44; caracter&#237;sticas cl&#237;nico-hemodin&#225;micas&#44; par&#225;metros anal&#237;ticos &#40;hemograma de subpoblaciones linfocitarias&#44; reactantes de fase aguda&#44; perfil gluc&#233;mico y lip&#237;dico&#44; perfil hep&#225;tico y renal&#44; incluyendo electrolitos y gasometr&#237;a arterial&#41;&#44; orina de 24 horas y sedimento urinario&#44; presencia o no de IRA al ingreso&#44; la etiolog&#237;a de la misma y la necesidad de t&#233;cnicas de depuraci&#243;n extrarrenal&#46; Tambi&#233;n se consideraron diferentes &#171;scores&#187; de gravedad en las primeras 24 horas de IRA &#40;todas ellas variable que ser&#237;an posteriormente analizadas como factores pron&#243;sticos&#41;&#46; Criterios de inclusi&#243;n La IRA qued&#243; definida por un aumento brusco en la cifra de creatinina plasm&#225;tica &#40;Cr&#46; Pl&#46;&#41; 2 mg&#47;dl &#40;177 &#181;mol&#47;l&#41; al ingreso en pacientes con funci&#243;n renal previa normal&#44; o un aumento brusco en la cifra de Cr&#46; Pl&#46; &#40; 50&#37;&#41; en los pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica &#40;IRC&#41; leve o moderada conocida &#40;Cr&#46; Pl&#46; &#60; 3&#41; 2&#46; Tambi&#233;n se incluyeron como IRA los pacientes con un incremento evolutivo en la cifra de Cr&#46; Pl&#46; 30&#37; sobre la cifra basal&#44; durante el ingreso&#46; Criterios de exclusi&#243;n Los pacientes con IRA de causa obstructiva y aquellos en los que era conocido un origen vascular o glomerular fueron excluidos del estudio&#46; Tampoco formaron parte aquellos con fracaso renal cr&#243;nico en programa de depuraci&#243;n extrarrenal&#46; Definiciones Insuficiencia renal aguda&#58; tal como se describe previamente&#46; Se consider&#243; IRA precoz si cumpl&#237;a cri- terio al ingreso&#44; y tard&#237;a si se presentaba durante el mismo&#46; Necrosis tubular aguda &#40;NTA&#41;&#58; cuando no se produc&#237;a mejor&#237;a en la funci&#243;n renal tras corregir las posibles causas prerrenales&#46; Dado que la mayor&#237;a de los pacientes hab&#237;an recibido furosemida previamente al ingreso en UCI&#44; par&#225;metros como la fracci&#243;n excrecional de sodio&#44; no se utilizaron en el diagn&#243;stico diferencial con la prerrenalidad&#46; Se estudi&#243; la fracci&#243;n excrecional de urea descrita por Kaplan y cols&#46; &#40;Fe urea &#61; aclaramiento de urea &#42;100&#47;aclaramiento de creatinina&#41; al resultar menos afectada por el uso de diur&#233;ticos 7&#46; El mecanismo de la NTA qued&#243; definido como&#58; &#183; S&#233;ptico&#58; si se identificaba un foco infeccioso y&#47;o bacteriemia documentada con al menos dos de los siguientes criterios&#58; leucocitosis &#62; 15&#46;000&#47;ml o &#60; 4&#46;000&#47;ml&#44; T&#170; &#62; 38&#176; C o &#60; 36&#176; C&#44; FC &#62; 100 lpm&#44; FR &#62; 16 rpm y TA sist&#243;lica &#60; 90 mmHg&#46; &#183; Quir&#250;rgico&#58; si se presentaba dentro de las primeras 72 horas tras cirug&#237;a&#46; &#183; Nefrot&#243;xico&#58; si se produc&#237;a en las primeras 24 horas de la utilizaci&#243;n de contraste yodado intravenoso&#44; o tras la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos nefrot&#243;xicos durante al menos tres d&#237;as&#46; Tambi&#233;n se consider&#243; la toxicidad tubular por mioglobina &#40;rabdomi&#243;lisis&#41; y hemoglobina &#40;hem&#243;lisis intravascular&#41;&#46; &#183; M&#233;dico&#58; si no cumpl&#237;an criterios de los grupos previos&#46; Generalmente se trataba de pacientes en los que la hipovolemia o bajo gasto card&#237;aco se identificaban como factores precipitantes&#46; IRA prerrenal&#58; cuando se objetivaba r&#225;pida mejor&#237;a en la funci&#243;n renal tras administraci&#243;n de fluidoterapia y&#47;u optimizaci&#243;n del gasto card&#237;aco&#44; o bien una Fe urea &#62; 35&#37; 7&#46; La t&#233;cnica de depuraci&#243;n extrarrenal utilizada fue la hemodi&#225;lisis &#40;HDVV&#41; y ultrafiltraci&#243;n &#40;UFVV&#41; veno-venosa intermitente&#46; En el momento de inclusi&#243;n en el estudio se midieron una serie de variables para calcular tres &#171;score&#187; de gravedad&#58; &#173; Acute Physiology and Chronic Health Evaluation System II &#40;APACHE II&#41; 8&#46; &#173; Sequential Organ Failure Assessment &#40;SOFA&#41; 9&#58; se calcul&#243; el valor global para cada d&#237;a de estancia&#44; consider&#225;ndose FMO si se presentaba fracaso de dos o m&#225;s &#243;rganos&#44; lo que quedaba definido por una puntuaci&#243;n de tres o m&#225;s para un &#243;rgano individual &#40;tabla I&#41;&#46; &#173; &#205;ndice de Severidad Individual para la NTA &#40;NTA-ISI&#41; seg&#250;n la ecuaci&#243;n desarrollada por Lia&#241;o y cols&#46; 10&#44; que mide el pron&#243;stico individual de cada paciente teniendo en cuenta la situaci&#243;n cl&#237;nica de base&#46; 49 01&#46; FRACASO RENAL 1&#47;1&#47;04 00&#58;49 P&#225;gina 50 N&#46; CARBONELL y cols&#46; Tabla I&#46; Escala SOFA &#40;Sequential Organ Failure Assessment&#41; SOFA score Respiratorio PaO2&#47;FiO2 &#40;torr&#41; Coagulaci&#243;n Plaquetas &#40;&#215; 103&#47;mm3&#41; H&#237;gado Bilirrubina&#44; mg&#47;dL &#40;&#181;mol&#47;L&#41; Cardiovascular Hipotensi&#243;n 1 400 2 300 3 200 Con soporte respiratorio 50 6&#44;0-11&#44;9 &#40;102-204&#41; Dopamina &#62; 5 o noradrenalina 0&#44;1 4 100 150 1&#44;2-1&#44;9 &#40;20-32&#41; TA media &#60; 70 mmHg 100 2&#44;0-5&#44;9 &#40;33-101&#41; Dopamina 5 o dobutamina &#40;cualquier dosis&#41;a 10-12 20 &#62; 12&#44;0 &#40;&#62; 204&#41; Dopamina &#62; 15 o noradrenalina &#62; 0&#44;1 Sistema nervioso central Escala de Glasgow Renal Creatinina&#44; mg&#47;dL &#40;&#181;mol&#47;L&#41; o diuresis 13-14 6-9 <6 1 2-1 9 110-170 2 0-3 4 171-299 3 5-4 300-440 o &#60; 500 ml&#47;d&#237;a &#62; 5&#44;0 &#40;&#62; 440&#41; o &#60; 200 ml&#47;d&#237;a a Agentes adren&#233;rgicos administrados al menos durante 1 h &#40;dosis en &#181;g&#47;kg&#47;min&#41;&#46; Para convertir torr en kPa&#44; multiplicar el valor por 0&#44;1333&#46; An&#225;lisis estad&#237;stico Para el an&#225;lisis de datos se utiliz&#243; un sistema estad&#237;stico computarizado &#40;SPSS 9&#46;0&#41;&#46; El test de t-Student se utiliz&#243; para la comparaci&#243;n de variables cuantitativas &#40;que segu&#237;an una distribuci&#243;n normal&#41; y el de Chi-cuadrado para las cualitativas&#46; Las curvas ROC 11 se utilizaron para establecer el mejor punto de corte&#46; Los valores se expresaron como media &#177; DE o como porcentaje seg&#250;n fuera apropiado&#46; Se consider&#243; estad&#237;sticamente significativo para una p &#60; 0&#44;05&#46; Odds ratio se refer&#237;an con su intervalo de confianza del 95&#37;&#46; Para valorar el efecto de las diferentes variables sobre la mortalidad en UCI se utiliz&#243; la regresi&#243;n de Cox&#46; RESULTADOS Poblaci&#243;n de pacientes Se estudiaron prospectivamente 127 pacientes con fracaso renal agudo durante un per&#237;odo de 12 meses &#40;13&#37; de los ingresos en UCI&#41;&#46; Noventa y cuatro pacientes presentaron IRA al ingreso en UCI y 33 la desarrollaron durante el mismo&#46; El 33&#37; &#40;31 pacien50 tes&#41; de los incluidos con IRA precoz&#44; ten&#237;an IRC leve moderada de base&#46; La edad media fue de 65&#44;83 &#177; 15&#44;06 a&#241;os y el 38&#44;6&#37; fueron varones&#46; En la tabla II quedan resumidas las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes en el momento de la inclusi&#243;n en el estudio&#46; La IRA prerrenal result&#243; m&#225;s frecuente que la NTA&#46; Se pudo calcular la Fe urea en 71 pacientes&#46; Este &#237;ndice fue &#60; 35&#37; s&#243;lo en 14 de los 59 pacientes con IRA prerrenal&#44; y &#62; 35&#37; en 8 de los 12 con NTA &#40;seg&#250;n criterios evolutivos&#41;&#46; En cada grupo el 50&#37; fueron olig&#250;ricos&#46; El estado de salud previo as&#237; como la gravedad del proceso que motiv&#243; el ingreso en UCI&#44; se valor&#243; en el momento de inclusi&#243;n en el estudio con el APACHE II &#40;siendo el mismo superior a 16 en m&#225;s del 50&#37; de los casos&#41;&#44; NTA-ISI y SOFA&#44; observando fracaso de dos o m&#225;s &#243;rganos en 17 pacientes &#40;13&#44;4&#37;&#41;&#46; Variables asociadas a mortalidad&#46; An&#225;lisis univariado En la tabla III se describen las variables que se asociaron con mayor mortalidad en UCI&#46; Se observ&#243; una mortalidad superior en los pacientes con NTA &#40;63&#44;4&#37; vs 20&#44;9&#37;&#44; p &#61; 0&#44;0001&#41;&#44; y en aquellos que 01&#46; FRACASO RENAL 1&#47;1&#47;04 00&#58;49 P&#225;gina 51 FRACASO RENAL AGUDO EN UCI Tabla II&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes al inicio del estudio Variable Edad Edad &#62; 65 a&#241;os Sexo Var&#243;n Procedencia hospitalariaa Patolog&#237;a de base predominante Card&#237;aca Cirug&#237;a coronaria y valvular Respiratoria Miscel&#225;nea de medicina internab Tipo de IRA &#40;renal&#47;prerrenal&#41; Mecanismos NTA S&#233;ptico M&#233;dico Quir&#250;rgico T&#243;xico&#58; ciclofosfamida Antecedentesc Diabetes mellitus HTA Arteriopat&#237;a perif&#233;rica Oncol&#243;gicos AINES IECAS Diur&#233;ticos Formas de presentaci&#243;n Oliguria Hipotensi&#243;n Ictericia Sedacci&#243;n y&#47;o coma Ventilaci&#243;n mec&#225;nica Anal&#237;tica con la inclusi&#243;n en el estudio Cr&#46; Pl&#46; &#40;mg&#47;dl&#41; Urea plasm&#225;tica &#40;mg&#47;dl&#41; Cr&#46; Pl&#46; &#40;mg&#47;dl&#41; si IRCd Score de gravedad al inicio APACHE II APACHE II &#62; 16 SOFA SOFA &#62; 7 FMO NTA-ISI a Tabla III&#46; Variables asociadas a mortalidad&#46; An&#225;lisis univariado Variables Procedencia hospitalaria NTA IRA tard&#237;a Oliguria Hipotensi&#243;n Sedaci&#243;n&#47;coma Ventilaci&#243;n mec&#225;nica Oncol&#243;gicos Sepsis APACHE II &#62; 16 SOFA &#62; 7 &#40;1&#46;er d&#237;a&#41; SOFA &#62; 2 &#243;ganos &#40;FMO&#41; &#40;1&#46;er d&#237;a&#41; Drogas vasoactivas a Da&#241;o pulmonar agudo a Plaquetopenia a Fracaso renala NTA-ISI &#62; 0&#44;45 OR 1&#44;4 3&#44;27 2 3&#44;6 1&#44;7 3&#44;41 2&#44;96 3&#44;7 41&#44;5 1&#44;27 1&#44;8 3&#44;58 2&#44;4 1&#44;44 3&#44;77 2&#44;51 3 IC del 95&#37; 1&#44;01-1&#44;98 1&#44;94-5&#44;49 1&#44;1-3&#44;5 2-6 1&#44;2-2&#44;3 2&#44;09-5&#44;57 1&#44;97-4&#44;45 1&#44;3-10 5&#44;78-297&#44;7 1&#44;01-1&#44;58 1&#44;2-1&#44;58 1&#44;42-9&#44;02 1&#44;4-3&#44;96 1&#44;14-1&#44;82 0&#44;99-14&#44;36 1&#44;3-4&#44;83 0&#44;6-14&#44;86 p &#44;05 &#44;0001 &#44;018 &#44;0001 &#44;002 &#44;0001 &#44;0001 &#44;0016 &#44;0001 &#44;05 &#44;005 &#44;005 &#44;0001 &#44;005 &#44;045 &#44;005 &#44;01 N&#46;&#186; pacientes &#61; 127 65&#44;83 &#177; 15&#44;06 &#40;m &#177; DE&#41; 79 &#40;62&#44;2&#37;&#41; 49 &#40;38&#44;6&#37;&#41; 64 &#40;50&#44;4&#37;&#41; 54 &#40;42&#44;5&#37;&#41; 17 &#40;31&#44;4&#37;&#41; 36 &#40;28&#44;3&#37;&#41; 37 &#40;29&#44;1&#37;&#41; 41&#47;86 &#40;32&#44;3&#37;&#47;67&#44;7&#37;&#41; 23 &#40;18&#44;1&#37;&#41; 12 &#40;9&#44;4&#37;&#41; 5 &#40;3&#44;9&#37;&#41; 1 &#40;0&#44;8&#37;&#41; 41 &#40;32&#44;3&#37;&#41; 69 &#40;54&#44;3&#37;&#41; 10 &#40;7&#44;8&#37;&#41; 15 &#40;11&#44;8&#37;&#41; 37 &#40;29&#44;1&#37;&#41; 15 &#40;11&#44;8&#37;&#41; 63 &#40;49&#44;6&#37;&#41; 38 &#40;29&#44;9&#37;&#41; 65 &#40;51&#44;2&#37;&#41; 10 &#40;7&#44;9&#37;&#41; 45 &#40;35&#44;4&#37;&#41; 54 &#40;42&#44;5&#37;&#41; 2&#44;61 &#177; 0&#44;96 &#40;m &#177; DE&#41; 122&#44;5 &#177; 60&#44;33 &#40;m &#177; DE&#41; 3&#44;17 &#177; 1&#44;02 &#40;m &#177; DE&#41; 19&#44;7 &#177; 6&#44;12 &#40;m &#177; DE&#41; 87 &#40;68&#44;5&#37;&#41; 7&#44;18 &#177; 3&#44;22 &#40;m &#177; DE&#41; 50 &#40;39&#44;8&#37;&#41; 17 &#40;13&#44;4&#37;&#41; 0&#44;86 &#177; 0&#44;65 &#40;m &#177; DE&#41; NTA&#58; necrosis tubular aguda&#59; IRA&#58; insuficiencia renal aguda&#59; APACHE II&#58; Acute Physiology and Chronic Health Evaluation&#59; SOFA&#58; Sequential Organ Failure Assesment&#59; FMO&#58; fracaso multiorg&#225;nico&#59; Cr&#46; Pl&#46;&#58; Creatinina plasm&#225;tica&#59; NTA-ISI&#58; &#205;ndice de Severidad Individual desarrollado por Lia&#241;o para la necrosis tubular aguda&#46; a Puntuaci&#243;n de 3&#44; equivalente a fracaso de &#243;rgano&#44; seg&#250;n la puntuaci&#243;n SOFA el primer d&#237;a &#40;tabla I&#41;&#46; Tabla IV&#46; Variables predictivas de mortalidad&#58; an&#225;lisis multivariado Variables NTA Drogas vasoactivas Oliguria IRA tard&#237;a B 1&#44;52 0&#44;84 0&#44;77 0&#44;72 Exp &#40;B&#41; 4&#44;57 2&#44;32 2&#44;15 2&#44;06 IC &#40;95&#37;&#41; 2&#44;32-9&#44;00 1&#44;22-4&#44;40 1&#44;12-4&#44;13 1&#44;09-3&#44;88 p &#44;00001 &#44;009 &#44;02 &#44;02 NTA&#58; necrosis tubular aguda&#59; IRA&#58; insuficiencia renal aguda&#59; Drogas vasoactivas &#40;definido por puntaci&#243;n de 3 en escala SOFA para fallo cardiovascular&#41;&#46; Pacientes ingresados previamente en otras &#225;reas de hospitalizaci&#243;n&#59; bPredominantemente s&#233;ptivos&#59; IRA&#58; insuficiencia renal aguda&#59; NTA&#58; necrosis tubular aguda&#59; cAntecedentes personales y algunos f&#225;rmacos &#40;que influyen en la funci&#243;n renal&#41; utilizados por pacientes previamente a su inclusi&#243;n en el estudio&#59; HTA&#58; hipertensi&#243;n arterial&#59; AINE&#58; anti-inflamatorio no esteroideo&#59; IECA&#58; inhibidor del enzima convertidor de la angiotensina&#59; Cr&#46; Pl&#46;&#58; creatinina plasm&#225;tica&#59; dInsuficiencia renal cr&#243;nica leve o moderada basal&#59; APACHE II&#58; Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II&#59; SOFA&#58; Sequential Individual desarrollado por Lia&#241;o para la necrosis tubular aguda&#46; se desarrollaron el fracaso renal &#40;FR&#41; durante el ingreso en UCI &#40;51&#44;5&#37; vs 28&#44;7&#37;&#44; p &#61; 0&#44;018&#41;&#46; La forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica tambi&#233;n influy&#243; en la mortalidad&#44; destacando la oliguria &#40;65&#44;8&#37; vs 21&#44;3&#37;&#41;&#44; la hipotensi&#243;n &#40;47&#44;7&#37; vs 21&#37;&#41;&#44; sedaci&#243;n&#47;coma &#40;64&#44;4&#37; vs 18&#44;3&#37;&#41; y la necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;61&#37; vs 15&#37;&#41;&#46; Al cuantificar el SOFA el primer d&#237;a&#44; se observ&#243; que los pacientes con FMO presentaban una mortalidad significativamente superior &#40;64&#44;7&#37; vs 29&#44;1&#37;&#41;&#44; lo cual tambi&#233;n se vio influenciado por el tipo de &#243;rgano afecto&#46; Destac&#243; la influencia de la coagulopat&#237;a &#40;66&#44;7&#37; vs 32&#44;2&#37;&#41;&#44; el fracaso renal &#40;57&#44;1&#37; vs 28&#44;3&#37;&#41;&#44; el fracaso cardiovascular &#40;56&#44;1&#37; vs 24&#44;4&#37;&#41; y del intercambio gaseoso &#40;43&#44;4&#37; vs 18&#44;2&#37;&#41; &#40;valor de &#171;3&#187; en tabla I&#41;&#46; Otros scores de gravedad tambi&#233;n reflejaron el peor pron&#243;stico&#58; la mortalidad fue del 40&#44;2&#37; vs 22&#44;5&#37; para un APACHE &#62; 16&#44; del 50&#37; vs 25&#44;3&#37; para un valor de SOFA &#62; 7 el primer d&#237;a y del 95&#37; con un NTA-ISI &#62; 0&#44;45&#44; siendo el &#225;rea por debajo de las curvas ROC superior a 70&#37;&#46; An&#225;lisis multivariado En la tabla IV se muestran los factores pron&#243;sti51 01&#46; FRACASO RENAL 1&#47;1&#47;04 00&#58;49 P&#225;gina 52 N&#46; CARBONELL y cols&#46; cos predictivos de mortalidad con su correspondiente OR e intervalos de confianza&#58; NTA&#44; requerimiento de drogas vasoactivas&#44; oliguria e IRA tard&#237;a&#46; Evoluci&#243;n La estancia media en UCI fue de 8&#44;95 &#177; 0&#44;91 d&#237;as&#46; Cuarenta y cuatro pacientes &#40;34&#44;6&#37;&#41; fallecieron durante la misma&#46; Al alta de la unidad&#44; la media en la cifra de Cr&#46; Pl&#46; fue de 2&#44;02 &#177; 1&#44;43 &#40;m &#177; DE&#41;&#44; resultando de 2&#44;76 &#177; 1&#44;26 en aquellos pacientes con IRC leve moderada previa&#46; Requirieron depuraci&#243;n extrarrenal un total de 22 pacientes &#40;17&#44;3&#37;&#41;&#44; siendo la mortalidad en este subgrupo de poblaci&#243;n del 50&#44;5&#37; &#40;p &#61; 0&#44;03&#46; Or&#58; 2&#46;26 &#40;1&#44;06-4&#44;81&#41;&#46; Un 37&#37; de estos pacientes recibieron exclusivamente UFVV&#44; y un 63&#37; HDVV con variable grado de ultrafiltraci&#243;n &#40;seg&#250;n necesidades o tolerancia hemodin&#225;mica&#41;&#46; Durante la estancia en UCI evolucionaron a FMO un 30&#44;7&#37; de los pacientes &#40;39 pp&#41;&#44; con una mortalidad del 71&#44;8&#37; &#40;p &#61; 0&#44;0001&#41;&#46; OR&#58; 4&#44;80 &#40;2&#44;658&#44;69&#41;&#46; Lo desarrollaron en mayor medida los pacientes con sepsis inicial &#40;46&#44;2&#37; vs 5&#44;7&#37;&#41; &#40;p &#61; 0&#44;0001&#41;&#46; Or&#58; 3&#44;8 &#40;2&#44;5-6&#44;0&#41;&#44; as&#237; como los que sufrieron NTA &#40;53&#44;7&#37; vs 19&#44;8&#37;&#41; &#40;p &#61; 0&#44;0001&#41;&#46; OR&#58; 2&#44;61 &#40;1&#44;61-4&#44;24&#41;&#46; Sin embargo&#44; no se observ&#243; diferencias significativas seg&#250;n la IRA fuera precoz o tard&#237;a &#40;33&#37; vs 24&#44;2&#37;&#41;&#46; DISCUSI&#211;N La IRA es una entidad de gran importancia en los pacientes ingresados en UCI&#44; que a&#250;n hoy se presenta asociada a una elevada mortalidad&#46; En nuestra serie de pacientes adultos en una UCI multidisciplinar alcanza el 34&#44;6&#37;&#44; encontr&#225;ndose dentro de los amplios m&#225;rgenes que se describen en la literatura &#40;30-80&#37;&#41;&#44; probablemente atribuible al &#225;rea donde se realiza el estudio y los criterios diagn&#243;sticos utilizados 1&#44; 12-14&#46; Los datos m&#225;s relevantes de nuestro estudio han sido&#58; a&#41; por una parte&#44; la presencia de m&#250;ltiples factores que coexisten con la IRA en los pacientes cr&#237;ticos y que contribuyen a su mayor mortalidad&#44; y b&#41; por otro lado el hallazgo de que los pacientes olig&#250;ricos&#44; bajo perfusi&#243;n de catecolaminas y que desarrollan una necrosis tubular aguda durante su estancia en la UCI&#44; constituir&#237;an el prototipo de enfermos con peor pron&#243;stico&#46; A diferencia de estudios previos 1-3&#44; la incidencia de NTA fue menor que la de la IRA prerrenal&#44; sin embargo&#44; en concordancia a lo descrito por Guerin 52 y cols&#46; 3&#44; la NTA fue predictiva de mortalidad en nuestro estudio&#46; Este resultado apoyar&#237;a la idea de mortalidad corregida atribuible al fracaso renal agudo&#44; desarrollada originalmente por Kennedy y cols&#46; 15&#44; y aplicada posteriormente por otros autores 16-18&#46; Metodol&#243;gicamente existe gran dificultad en el diagn&#243;stico diferencial entre ambas entidades en pacientes cr&#237;ticos&#44; debido sobre todo al tratamiento previo con diur&#233;ticos&#46; Modelos matem&#225;ticos utilizados en otros &#225;mbitos hospitalarios como la fracci&#243;n excrecional de sodio&#44; son por ello de menor utilidad en nuestro medio&#46; Por este motivo&#44; se utiliz&#243; la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal durante la estancia en UCI para diferenciar ambos grupos &#40;a pesar del sesgo que supone la falta de seguimiento a medio y largo plazo&#41;&#44; as&#237; como la FE de urea 7&#44; que en nuestra experiencia no estableci&#243; concordancia con el criterio evolutivo para el diagn&#243;stico diferencial&#46; Del mismo modo&#44; el desarrollo tard&#237;o de la IRA parece influir en el pron&#243;stico de estos pacientes&#46; Guerin y cols&#46; 3 en un trabajo multic&#233;ntrico prospectivo&#44; encuentran una clara asociaci&#243;n del FR tard&#237;o con la mortalidad&#44; aunque no constituyera un factor de riesgo una vez ajustadas las variables de confusi&#243;n&#46; Por el contrario&#44; Brivet y cols&#46; 1&#44; demostraron mediante regresi&#243;n log&#237;stica que la IRA tard&#237;a constitu&#237;a un valor predictivo independiente de mortalidad en concordancia con nuestro estudio&#46; Estas discrepancias podr&#237;an explicarse por las diferencias en la definici&#243;n del propio fracaso renal agudo &#40;FRA&#41; y la gravedad de los pacientes incluidos&#46; La importancia de las diversas formas cl&#237;nicas de presentaci&#243;n en el pron&#243;stico del FRA&#44; ha sido analizado por diversos autores&#46; Ya en 1985&#44; Rasmussen y cols&#46; 19 establecieron variables cl&#237;nicas predictivas de la IRA seg&#250;n su forma de presentaci&#243;n&#46; Posteriormente Lia&#241;o y cols&#46; 2&#44; observaron en un estudio epidemiol&#243;gico prospectivo&#44; que la oliguria junto con la hipotensi&#243;n&#44; el coma y la ictericia&#44; ensombrec&#237;an el pron&#243;stico de estos pacientes&#46; En diferentes estudios&#44; se ha enfatizado la forma de presentaci&#243;n olig&#250;rica de la IRA como la variable predictiva m&#225;s importante de mortalidad 1&#44; 3&#44; 4&#44; 10&#44; 19&#44; observaciones congruentes con nuestro estudio&#44; en que esta condici&#243;n conlleva el doble de riesgo de mortalidad&#46; Como hemos comentado anteriormente&#44; m&#250;ltiples factores pueden coexistir con la IRA en el paciente cr&#237;tico condicionando un mal pron&#243;stico&#46; La sepsis aparece&#44; al igual que en estudios previos&#44; como la causa m&#225;s frecuente de NTA en pacientes ingresados en UCI 18&#44; asoci&#225;ndose adem&#225;s con un pron&#243;stico desfavorable y un mayor desarrollo de FMO 4&#44; 9&#46; Sin embargo&#44; de acuerdo con lo observado por Tran y cols&#46; 20&#44; no constituye de forma independiente a la mortalidad global&#46; 01&#46; FRACASO RENAL 1&#47;1&#47;04 00&#58;49 P&#225;gina 53 FRACASO RENAL AGUDO EN UCI El FMO&#44; definido como un deterioro progresivo en la funci&#243;n de los distintos &#243;rganos independiente de la enfermedad que motiv&#243; el ingreso en UCI&#44; ha sido muy estudiado en los pacientes con IRA&#46; Diversos autores destacan la mayor incidencia de la IRA en el contexto de este s&#237;ndrome en pacientes cr&#237;ticos 21 respecto la de la IRA &#171;aislada&#187; en otras &#225;reas del hospital 18&#44; as&#237; como la importancia del FMO en predecir su mortalidad 13&#44; 14&#44; 22&#46; En nuestro trabajo&#44; de nuevo aparece esta entidad asociada a una mayor mortalidad&#44; tanto si coexiste con la IRA en el momento del diagn&#243;stico como si se asocia evolutivamente&#46; Por otra parte&#44; tambi&#233;n ha sido estudiado previamente el tipo de &#243;rgano&#44; cuyo fracaso asociado a la IRA&#44; pod&#237;a influir en mayor medida en la evoluci&#243;n desfavorable de estos pacientes&#46; En este sentido&#44; el fallo cardiovascular y el respiratorio han sido los m&#225;s relacionados&#46; La necesidad de VM &#40;fracaso respiratorio&#41; aparece como predictor de mortalidad en numerosas ocasiones 12&#44; 14&#44; 19&#44; 22&#44; llegando a plantear Tran y cols&#46; 20&#44; una mortalidad del 90&#37; en los casos en que se asociaba con fracaso renal&#46; En nuestro an&#225;lisis hemos observado&#44; al igual que otros autores 4&#44; una asociaci&#243;n importante con la mortalidad del fallo respiratorio&#44; hematol&#243;gico y cardiovascular &#40;necesidad de f&#225;rmacos vasoactivos&#41; de forma individual&#44; resultando sin embargo este &#250;ltimo el factor pron&#243;stico m&#225;s importante&#46; Probablemente los diferentes resultados pudieran ser explicados por el tama&#241;o muestral y el diferente modo de evaluar el fracaso org&#225;nico&#46; Debido a las limitaciones de este estudio&#44; los resultados del mismo no son f&#225;cilmente extrapolables a los pacientes ingresados en otras unidades cr&#237;ticas&#46; Disponer de un peque&#241;o tama&#241;o muestral&#44; o la falta de un grupo control con el que valorar los criterios pron&#243;sticos comparativamente son algunas de ellas&#44; adem&#225;s de faltar un seguimiento hospitalario para observar la morbilidad y mortalidad a medio-largo plazo&#46; Desde el punto de vista metodol&#243;gico&#44; el hecho de que m&#225;s del 50&#37; de los pacientes que ingresaban en nuestra unidad llevaran tratamiento diur&#233;tico previo&#44; dificult&#243; la utilizaci&#243;n de ecuaciones o par&#225;metros estandarizados para poder aportar m&#225;s evidencia a la distinci&#243;n del fracaso prerrenal de la NTA&#46; En conclusi&#243;n&#44; en los pacientes cr&#237;ticos con IRA&#44; caracter&#237;sticas inherentes a la misma tienen mayor valor pron&#243;stico que otros aspectos cl&#237;nico demogr&#225;ficos presentes en el momento del diagn&#243;sticos&#46; Se requiere en estudios multic&#233;ntricos con unificaci&#243;n de criterios diagn&#243;sticos&#44; para establecer los factores pron&#243;sticos m&#225;s importantes&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 2&#46; 3&#46; 4&#46; 5&#46; 6&#46; 7&#46; 8&#46; 9&#46; 10&#46; 11&#46; 12&#46; 13&#46; 14&#46; 15&#46; 16&#46; 17&#46; 18&#46; 19&#46; 20&#46; 21&#46; 22&#46; 1&#46; Brivet FG&#44; Kleinknelcht DJ&#44; Loirat P&#44; Landais PJ&#58; Acute renal failure in intensive care units-causes&#44; outcome&#44; and prognos- tic factors of hospital mortality&#59; a prospective&#44; multicenter study&#46; Crit Care Med 24&#58; 192-198&#44; 1996&#46; Lia&#241;o F&#44; Pascual J&#58; Epidemiology of acute renal failure&#58; a prospective&#44; multicenter&#44; community-based study&#46; Kidney Int 50&#58; 811-818&#44; 1996&#46; Guerin C&#44; Girard R&#44; Selli JM&#44; Perdrix JP&#44; Ayzac L&#58; Initial versus delayed acute renal failure in the intensive care unit&#46; A multicenter prospective epidemiological study&#46; Am J Respir Crit Care Med 161&#58; 872-879&#44; 2000&#46; De Mendon&#231;a A&#44; Vincent JL&#44; Suter PM&#44; Moreno R&#44; Dearden NM&#44; Antonelli M y cols&#46;&#58; Acute renal failure in the ICU&#58; risk factors and outcome evaluated by the SOFA score&#46; Intensive Care Med 26&#58; 915-921&#44; 2000&#46; Gordon RB&#58; Quantification of organ dysfunction&#46; Crit Care Med 26&#58; 1767-1768&#44; 1998&#46; Vincent JL&#44; Lopes Ferreira F&#58; Evaluation of organ failure&#58; we are making progress&#46; Intensive Care Med 26&#58; 1023-1024&#44; 2000&#46; Kaplan AA&#44; Kohn OF&#58; Fractional excretion of urea as a guide to renal dysfunction&#46; Am J Nephrol 12&#58; 49-54&#44; 1992&#46; Knaus WA&#44; Draper EA&#44; Wagner DP&#44; Zimmerman JE&#58; APACHE II&#58; a severity of disease classification system&#46; Crit Care Med 13&#58; 818-829&#44; 1985&#46; Vincent JL&#44; De Mendon&#231;a A&#44; Cantraine F&#44; Moreno F&#44; Takata J&#44; Suter PM y cols&#46;&#58; Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction&#47;failure in intensive care units&#58; results of a multicenter&#44; prospective study&#46; Crit Care Med 26&#58; 1793-1800&#44; 1998&#46; Lia&#241;o F&#44; Gallego A&#44; Pascual J&#44; Garc&#237;a-Mart&#237;n F&#44; Teruel JL&#44; Marc&#233;n R y cols&#46;&#58; Prognosis of acute tubular necrosis&#58; an extended prospectively contrasted study&#46; Nephron 63&#58; 21-31&#44; 1993&#46; Zweig MH&#44; Campbell G&#58; Receiver-Operating Characteristic &#40;ROC&#41; Plots&#58; a fundamental evaluation tool in clinical medicine&#46; Clin Chem 39&#58; 561-577&#44; 1993&#46; Schaefer JH&#44; Jochimsen F&#44; Keller F&#44; Wegscheider K&#44; Distler A&#58; Outcome prediction of acute renal failure in medical intensive care&#46; Intensive Care Med 17&#58; 19-24&#44; 1991&#46; Cosentino F&#44; Chaff C&#44; Piedmonte M&#58; Risk factors influencing survival in ICU acute renal failure&#46; Nephrol Dial Transplant 9 &#40;Supl&#46; 4&#41;&#58; 179-182&#44; 1994&#46; Chertow GM&#44; Christiansen CL&#44; Cleary PD&#44; Munro C&#44; Lazarus JM&#58; Prognostic stratification in critically ill patients with acute renal failure requiring dialysis&#46; Arch Intern Med 155&#58; 15051511&#44; 1995&#46; Kennedy AC&#44; Burton JA&#44; Luke RG&#44; Briggs JD&#44; Lindsay RM&#44; Allison ME y cols&#46;&#58; Factors affecting the prognosis in acute renal failure&#46; A surbey of 251 cases&#46; Q J Med 42&#58; 73-86&#44; 1973&#46; Lia&#241;o F&#58; Fracaso renal agudo&#58; revisi&#243;n de 202 casos&#46; Aspectos pron&#243;sticos&#46; Nefrolog&#237;a 4&#58; 181-190&#44; 1984&#46; Woodrow G&#44; Turney JH&#58; Cause of death in acute renal failure&#46; Nephrol Dial Transplat 7&#58; 230-234&#44; 1992&#46; Lia&#241;o F&#44; Junco E&#44; Pascual J&#44; Madero R&#44; Verde E&#58; The spectrum of acute renal failure in the intensive care unit compared with that seen in other settings&#46; Kidney Int &#40;Supl&#46;&#41; 66&#58; S16-24&#44; 1998&#46; Rasmussen HH&#44; Pitt EA&#44; Ibels LS&#44; McNeil DR&#58; Prediction of outcome in acute renal failure by discriminant analysis of clinical variables&#46; Arch Intern Med 145&#58; 2015-2018&#44; 1985&#46; Trann DD&#44; Groeneveld AB&#44; Van der Meulen J&#44; Nauta JJ&#44; Strack van Schijndel RJ y cols&#46;&#58; Age&#44; chronic disease&#44; sepsis&#44; organ system failure&#44; and mortality in a medical intensive care unit&#46; Crit Care Med 18&#58; 474-479&#44; 1990&#46; Breen D&#44; Bihari D&#58; Acute renal failure as a part of multiple organ failure&#58; the slippery slope of critical illness&#46; Kidney Int &#40;Supl&#46;&#41; 66&#58; S25-33&#44; 1998&#46; Paganini EP&#44; Halstenberg WK&#44; Goormastic M&#58; Risk modeling in acute renal failure requiring dialysis&#58; the introduction of a new model&#46; Clin Nephrol 46&#58; 206-211&#44; 1996&#46; 53 </6>"
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Vol. 24. Núm. 1.febrero 2004
Páginas 1-96
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Fracaso renal agudo en la unidad de cuidados intensivos. Estudio observacional prospectivo
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A. MIGUEL CARRASCO , R. GARCÍA RAMÓN , N. CARBONEL , M. BLASCO , R. SANJUAN , J. BLANQUER
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01. FRACASO RENAL 1/1/04 00:49 Página 47 NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 1. 2004 ORIGINALES Fracaso renal agudo en la unidad de cuidados intensivos. Estudio observacional prospectivo N. Carbonell, M. Blasco, R. Sanjuán, R. García-Ramón*, J. Blanquer y A. Miguel Carrasco* Unidad de Cuidados Intensivos. Unidad Coronaria. *Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario. Valencia. RESUMEN Objetivo: Determinar factores predictivos de mortalidad en los pacientes que ingresan con insuficiencia renal o la desarrollan en el área crítica. Material y métodos: Estudio observacional prospectivo de los pacientes ingresados en una unidad de críticos multidisciplinar, desde enero hasta diciembre de 2001. Los criterios de inclusión fueron, la presencia de una creatinina 2 mg/dl (177 µmol/l) al ingreso, o al incremento de un 30% sobre su valor basal. Las variables clínicas estadísticamente significativas en el análisis univariado fueron introducidas en un modelo de regresión logística múltiple. Resultados: Ciento veintisiete pacientes con fracaso renal agudo fueron incluidos prospectivamente durante un período de 12 meses (13% de los ingresos en la unidad de cuidados intensivos). Noventa y cuatro pacientes presentaban insuficiencia renal aguda al ingreso y 33 la desarrollaron durante el mismo. La edad media fue de 65,83 ± 15,06 años y el 38,6% eran varones. Mediante análisis univariado se asociaron significativamente con la mortalidad (p < 0,05): la procedencia hospitalaria del paciente, necrosis tubular aguda, insuficiencia renal tardía, oliguria, hipotensión mantenida, sedación o coma, necesidad de ventilación mecánica y los pacientes oncológicos. También se encontró asociación con la sepsis (OR: 41,5) y el fracaso multiorgánico (OR: 3,58), así como el fracaso respiratorio, cardiovascular, hematológico y renal según la escala del fallo orgánico secuencial, y diferentes índices de gravedad. En el análisis multivariado cuatro variables clínicas tuvieron valor predictivo independiente de mortalidad: la necrosis tubular aguda (OR: 4,57 (2,32-9,00), el desarrollo del fallo renal durante la estancia en el área crítica [OR: 2,06 (1,09-3,88], la presencia de oliguria [OR: 2,15 (1,12-4,13] y la utilización de fármacos vasoactivos [OR: 2,32 (1,22-4,40]. Conclusión: En los pacientes críticos con insuficiencia renal aguda, características inherentes a la misma tienen mayor valor pronóstico que otros aspectos clínico de- Recibido: 12-III-2003. En versión definitiva: 6-X-2003. Aceptado: 13-X-2003. Correspondencia: Dr. A. Miguel Carrasco Servicio de Nefrología Hospital Clínico Universitario Valencia 47 01. FRACASO RENAL 1/1/04 00:49 Página 48 N. CARBONELL y cols. mográficos presentes en el momento del diagnóstico. Se requieren estudios multicéntricos con unificación de criterios diagnósticos para establecer los factores pronósticos más importantes. Palabras clave: Insuficiencia renal aguda. Unidad de cuidados intensivos. Necrosis tubular aguda. SOFA. APACHE. ATN-ISI. ACUTE RENAL FAILURE IN CRITICALLY ILL PATIENTS. A PROSPECTIVE EPIDEMIOLOGICAL STUDY SUMMARY Aims: To determine factors which may predict mortality in patients admitted to intensive care unit who present acute renal failure. Methods: Prospective observational study of the patients admitted to a multidisciplinary intensive care unit over a year. The inclusion criteria were a creatinine plasmatic value 2 mg/dl (177 µmol/l) or an increase (30% or higher) of its basal value on admittance. Results: One hundred and twenty-seven patients (age = 65.83 ± 15.06 years; 38% male) with acute renal faiure, were prospectively enrolled in the study (13% of intensive care unit admissions). The univariate analysis showed that hospital origin, acute tubular necrosis, late ARF, oliguria, maintained hypotension, sedation or coma, oncological disease and need of mechanical ventilation were significantly associated with mortality (p < 0.05). This association was also found for sepsis (OR: 41.5), multiorganic failure (OR: 3.58) and respiratory, cardiovascular or haematological failure according to the SOFA score. The multivariate analysis found that four clinical variables had an independent predictive value for mortality risk: acute tubular necrosis [OR: 4.57 (2.32-9.00)], use of vasoactive drugs [OR: 2.32 [1.22-4.40)], oliguria [OR: 2.15 (1.12-4.13)] and the acute renal failure starting during admission [OR: 2.06 (1.09-3.88)]. Conclusion: Data related to renal failure have worse prognosis than other demographic or clinical data in critically ill patients with acete renal failure. Multicentric studies with unified criteria are needed to analyse the most important prognostic factors. Key words: Acute renal failure. Intensive care unit. Acute tubular necrosis. SOFA. APACHE. ATN-ISI. INTRODUCCIÓN A pesar de los avances en el manejo de la insuficiencia renal aguda (IRA), aún hoy se nos presenta asociada a una elevada mortalidad. Algunos factores concomitantes, como la elevada proporción de pacientes de edad avanzada, la prolongada estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y la patología de base, han empeorado el pronóstico de estos pacientes en los últimos años. La importancia de este hecho se pone de manifiesto en algunos estudios epidemiológicos 1-4, cuyo principal objetivo fue la identificación de factores predictivos de mortalidad en la IRA, así como de 48 eventos asociados que agravaban su pronóstico. Desde el punto de vista evolutivo, diferentes índices de gravedad han sido utilizados para intentar cuantificar el fracaso multiorgánico (FMO) 5, 6, dada la frecuencia con que la IRA se presenta en el contexto de este síndrome en los pacientes críticos. No siempre ha existido uniformidad de criterios en cuanto al valor de las diferentes variables clínicas, probablemente por la diversidad de la población estudiada y de criterios diagnósticos empleados, lo cual a su vez ha dificultado que los estudios sean comparables. El principal objetivo de este trabajo ha sido el valorar en un estudio prospectivo los factores pronós- 01. FRACASO RENAL 1/1/04 00:49 Página 49 FRACASO RENAL AGUDO EN UCI ticos y eventos evolutivos asociados a la IRA en UCI, tanto en los pacientes que la presentan al ingreso como los que la desarrollan durante su estancia en esta área. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio observacional prospectivo de los pacientes que ingresaron en UCI con IRA, desde el 1 de enero al 31 de diciembre de 2001. En un cuestionario previamente elaborado fueron recogidos datos demográficos del paciente, procedencia y motivo de ingreso, aspectos sobre el estado de salud previo, características clínico-hemodinámicas, parámetros analíticos (hemograma de subpoblaciones linfocitarias, reactantes de fase aguda, perfil glucémico y lipídico, perfil hepático y renal, incluyendo electrolitos y gasometría arterial), orina de 24 horas y sedimento urinario, presencia o no de IRA al ingreso, la etiología de la misma y la necesidad de técnicas de depuración extrarrenal. También se consideraron diferentes «scores» de gravedad en las primeras 24 horas de IRA (todas ellas variable que serían posteriormente analizadas como factores pronósticos). Criterios de inclusión La IRA quedó definida por un aumento brusco en la cifra de creatinina plasmática (Cr. Pl.) 2 mg/dl (177 µmol/l) al ingreso en pacientes con función renal previa normal, o un aumento brusco en la cifra de Cr. Pl. ( 50%) en los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) leve o moderada conocida (Cr. Pl. < 3) 2. También se incluyeron como IRA los pacientes con un incremento evolutivo en la cifra de Cr. Pl. 30% sobre la cifra basal, durante el ingreso. Criterios de exclusión Los pacientes con IRA de causa obstructiva y aquellos en los que era conocido un origen vascular o glomerular fueron excluidos del estudio. Tampoco formaron parte aquellos con fracaso renal crónico en programa de depuración extrarrenal. Definiciones Insuficiencia renal aguda: tal como se describe previamente. Se consideró IRA precoz si cumplía cri- terio al ingreso, y tardía si se presentaba durante el mismo. Necrosis tubular aguda (NTA): cuando no se producía mejoría en la función renal tras corregir las posibles causas prerrenales. Dado que la mayoría de los pacientes habían recibido furosemida previamente al ingreso en UCI, parámetros como la fracción excrecional de sodio, no se utilizaron en el diagnóstico diferencial con la prerrenalidad. Se estudió la fracción excrecional de urea descrita por Kaplan y cols. (Fe urea = aclaramiento de urea *100/aclaramiento de creatinina) al resultar menos afectada por el uso de diuréticos 7. El mecanismo de la NTA quedó definido como: · Séptico: si se identificaba un foco infeccioso y/o bacteriemia documentada con al menos dos de los siguientes criterios: leucocitosis > 15.000/ml o < 4.000/ml, Tª > 38° C o < 36° C, FC > 100 lpm, FR > 16 rpm y TA sistólica < 90 mmHg. · Quirúrgico: si se presentaba dentro de las primeras 72 horas tras cirugía. · Nefrotóxico: si se producía en las primeras 24 horas de la utilización de contraste yodado intravenoso, o tras la utilización de fármacos nefrotóxicos durante al menos tres días. También se consideró la toxicidad tubular por mioglobina (rabdomiólisis) y hemoglobina (hemólisis intravascular). · Médico: si no cumplían criterios de los grupos previos. Generalmente se trataba de pacientes en los que la hipovolemia o bajo gasto cardíaco se identificaban como factores precipitantes. IRA prerrenal: cuando se objetivaba rápida mejoría en la función renal tras administración de fluidoterapia y/u optimización del gasto cardíaco, o bien una Fe urea > 35% 7. La técnica de depuración extrarrenal utilizada fue la hemodiálisis (HDVV) y ultrafiltración (UFVV) veno-venosa intermitente. En el momento de inclusión en el estudio se midieron una serie de variables para calcular tres «score» de gravedad: ­ Acute Physiology and Chronic Health Evaluation System II (APACHE II) 8. ­ Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 9: se calculó el valor global para cada día de estancia, considerándose FMO si se presentaba fracaso de dos o más órganos, lo que quedaba definido por una puntuación de tres o más para un órgano individual (tabla I). ­ Índice de Severidad Individual para la NTA (NTA-ISI) según la ecuación desarrollada por Liaño y cols. 10, que mide el pronóstico individual de cada paciente teniendo en cuenta la situación clínica de base. 49 01. FRACASO RENAL 1/1/04 00:49 Página 50 N. CARBONELL y cols. Tabla I. Escala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) SOFA score Respiratorio PaO2/FiO2 (torr) Coagulación Plaquetas (× 103/mm3) Hígado Bilirrubina, mg/dL (µmol/L) Cardiovascular Hipotensión 1 400 2 300 3 200 Con soporte respiratorio 50 6,0-11,9 (102-204) Dopamina > 5 o noradrenalina 0,1 4 100 150 1,2-1,9 (20-32) TA media < 70 mmHg 100 2,0-5,9 (33-101) Dopamina 5 o dobutamina (cualquier dosis)a 10-12 20 > 12,0 (> 204) Dopamina > 15 o noradrenalina > 0,1 Sistema nervioso central Escala de Glasgow Renal Creatinina, mg/dL (µmol/L) o diuresis 13-14 6-9 <6 1 2-1 9 110-170 2 0-3 4 171-299 3 5-4 300-440 o < 500 ml/día > 5,0 (> 440) o < 200 ml/día a Agentes adrenérgicos administrados al menos durante 1 h (dosis en µg/kg/min). Para convertir torr en kPa, multiplicar el valor por 0,1333. Análisis estadístico Para el análisis de datos se utilizó un sistema estadístico computarizado (SPSS 9.0). El test de t-Student se utilizó para la comparación de variables cuantitativas (que seguían una distribución normal) y el de Chi-cuadrado para las cualitativas. Las curvas ROC 11 se utilizaron para establecer el mejor punto de corte. Los valores se expresaron como media ± DE o como porcentaje según fuera apropiado. Se consideró estadísticamente significativo para una p < 0,05. Odds ratio se referían con su intervalo de confianza del 95%. Para valorar el efecto de las diferentes variables sobre la mortalidad en UCI se utilizó la regresión de Cox. RESULTADOS Población de pacientes Se estudiaron prospectivamente 127 pacientes con fracaso renal agudo durante un período de 12 meses (13% de los ingresos en UCI). Noventa y cuatro pacientes presentaron IRA al ingreso en UCI y 33 la desarrollaron durante el mismo. El 33% (31 pacien50 tes) de los incluidos con IRA precoz, tenían IRC leve moderada de base. La edad media fue de 65,83 ± 15,06 años y el 38,6% fueron varones. En la tabla II quedan resumidas las características clínicas de los pacientes en el momento de la inclusión en el estudio. La IRA prerrenal resultó más frecuente que la NTA. Se pudo calcular la Fe urea en 71 pacientes. Este índice fue < 35% sólo en 14 de los 59 pacientes con IRA prerrenal, y > 35% en 8 de los 12 con NTA (según criterios evolutivos). En cada grupo el 50% fueron oligúricos. El estado de salud previo así como la gravedad del proceso que motivó el ingreso en UCI, se valoró en el momento de inclusión en el estudio con el APACHE II (siendo el mismo superior a 16 en más del 50% de los casos), NTA-ISI y SOFA, observando fracaso de dos o más órganos en 17 pacientes (13,4%). Variables asociadas a mortalidad. Análisis univariado En la tabla III se describen las variables que se asociaron con mayor mortalidad en UCI. Se observó una mortalidad superior en los pacientes con NTA (63,4% vs 20,9%, p = 0,0001), y en aquellos que 01. FRACASO RENAL 1/1/04 00:49 Página 51 FRACASO RENAL AGUDO EN UCI Tabla II. Características clínicas de los pacientes al inicio del estudio Variable Edad Edad > 65 años Sexo Varón Procedencia hospitalariaa Patología de base predominante Cardíaca Cirugía coronaria y valvular Respiratoria Miscelánea de medicina internab Tipo de IRA (renal/prerrenal) Mecanismos NTA Séptico Médico Quirúrgico Tóxico: ciclofosfamida Antecedentesc Diabetes mellitus HTA Arteriopatía periférica Oncológicos AINES IECAS Diuréticos Formas de presentación Oliguria Hipotensión Ictericia Sedacción y/o coma Ventilación mecánica Analítica con la inclusión en el estudio Cr. Pl. (mg/dl) Urea plasmática (mg/dl) Cr. Pl. (mg/dl) si IRCd Score de gravedad al inicio APACHE II APACHE II > 16 SOFA SOFA > 7 FMO NTA-ISI a Tabla III. Variables asociadas a mortalidad. Análisis univariado Variables Procedencia hospitalaria NTA IRA tardía Oliguria Hipotensión Sedación/coma Ventilación mecánica Oncológicos Sepsis APACHE II > 16 SOFA > 7 (1.er día) SOFA > 2 óganos (FMO) (1.er día) Drogas vasoactivas a Daño pulmonar agudo a Plaquetopenia a Fracaso renala NTA-ISI > 0,45 OR 1,4 3,27 2 3,6 1,7 3,41 2,96 3,7 41,5 1,27 1,8 3,58 2,4 1,44 3,77 2,51 3 IC del 95% 1,01-1,98 1,94-5,49 1,1-3,5 2-6 1,2-2,3 2,09-5,57 1,97-4,45 1,3-10 5,78-297,7 1,01-1,58 1,2-1,58 1,42-9,02 1,4-3,96 1,14-1,82 0,99-14,36 1,3-4,83 0,6-14,86 p ,05 ,0001 ,018 ,0001 ,002 ,0001 ,0001 ,0016 ,0001 ,05 ,005 ,005 ,0001 ,005 ,045 ,005 ,01 N.º pacientes = 127 65,83 ± 15,06 (m ± DE) 79 (62,2%) 49 (38,6%) 64 (50,4%) 54 (42,5%) 17 (31,4%) 36 (28,3%) 37 (29,1%) 41/86 (32,3%/67,7%) 23 (18,1%) 12 (9,4%) 5 (3,9%) 1 (0,8%) 41 (32,3%) 69 (54,3%) 10 (7,8%) 15 (11,8%) 37 (29,1%) 15 (11,8%) 63 (49,6%) 38 (29,9%) 65 (51,2%) 10 (7,9%) 45 (35,4%) 54 (42,5%) 2,61 ± 0,96 (m ± DE) 122,5 ± 60,33 (m ± DE) 3,17 ± 1,02 (m ± DE) 19,7 ± 6,12 (m ± DE) 87 (68,5%) 7,18 ± 3,22 (m ± DE) 50 (39,8%) 17 (13,4%) 0,86 ± 0,65 (m ± DE) NTA: necrosis tubular aguda; IRA: insuficiencia renal aguda; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; SOFA: Sequential Organ Failure Assesment; FMO: fracaso multiorgánico; Cr. Pl.: Creatinina plasmática; NTA-ISI: Índice de Severidad Individual desarrollado por Liaño para la necrosis tubular aguda. a Puntuación de 3, equivalente a fracaso de órgano, según la puntuación SOFA el primer día (tabla I). Tabla IV. Variables predictivas de mortalidad: análisis multivariado Variables NTA Drogas vasoactivas Oliguria IRA tardía B 1,52 0,84 0,77 0,72 Exp (B) 4,57 2,32 2,15 2,06 IC (95%) 2,32-9,00 1,22-4,40 1,12-4,13 1,09-3,88 p ,00001 ,009 ,02 ,02 NTA: necrosis tubular aguda; IRA: insuficiencia renal aguda; Drogas vasoactivas (definido por puntación de 3 en escala SOFA para fallo cardiovascular). Pacientes ingresados previamente en otras áreas de hospitalización; bPredominantemente séptivos; IRA: insuficiencia renal aguda; NTA: necrosis tubular aguda; cAntecedentes personales y algunos fármacos (que influyen en la función renal) utilizados por pacientes previamente a su inclusión en el estudio; HTA: hipertensión arterial; AINE: anti-inflamatorio no esteroideo; IECA: inhibidor del enzima convertidor de la angiotensina; Cr. Pl.: creatinina plasmática; dInsuficiencia renal crónica leve o moderada basal; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; SOFA: Sequential Individual desarrollado por Liaño para la necrosis tubular aguda. se desarrollaron el fracaso renal (FR) durante el ingreso en UCI (51,5% vs 28,7%, p = 0,018). La forma de presentación clínica también influyó en la mortalidad, destacando la oliguria (65,8% vs 21,3%), la hipotensión (47,7% vs 21%), sedación/coma (64,4% vs 18,3%) y la necesidad de ventilación mecánica (61% vs 15%). Al cuantificar el SOFA el primer día, se observó que los pacientes con FMO presentaban una mortalidad significativamente superior (64,7% vs 29,1%), lo cual también se vio influenciado por el tipo de órgano afecto. Destacó la influencia de la coagulopatía (66,7% vs 32,2%), el fracaso renal (57,1% vs 28,3%), el fracaso cardiovascular (56,1% vs 24,4%) y del intercambio gaseoso (43,4% vs 18,2%) (valor de «3» en tabla I). Otros scores de gravedad también reflejaron el peor pronóstico: la mortalidad fue del 40,2% vs 22,5% para un APACHE > 16, del 50% vs 25,3% para un valor de SOFA > 7 el primer día y del 95% con un NTA-ISI > 0,45, siendo el área por debajo de las curvas ROC superior a 70%. Análisis multivariado En la tabla IV se muestran los factores pronósti51 01. FRACASO RENAL 1/1/04 00:49 Página 52 N. CARBONELL y cols. cos predictivos de mortalidad con su correspondiente OR e intervalos de confianza: NTA, requerimiento de drogas vasoactivas, oliguria e IRA tardía. Evolución La estancia media en UCI fue de 8,95 ± 0,91 días. Cuarenta y cuatro pacientes (34,6%) fallecieron durante la misma. Al alta de la unidad, la media en la cifra de Cr. Pl. fue de 2,02 ± 1,43 (m ± DE), resultando de 2,76 ± 1,26 en aquellos pacientes con IRC leve moderada previa. Requirieron depuración extrarrenal un total de 22 pacientes (17,3%), siendo la mortalidad en este subgrupo de población del 50,5% (p = 0,03. Or: 2.26 (1,06-4,81). Un 37% de estos pacientes recibieron exclusivamente UFVV, y un 63% HDVV con variable grado de ultrafiltración (según necesidades o tolerancia hemodinámica). Durante la estancia en UCI evolucionaron a FMO un 30,7% de los pacientes (39 pp), con una mortalidad del 71,8% (p = 0,0001). OR: 4,80 (2,658,69). Lo desarrollaron en mayor medida los pacientes con sepsis inicial (46,2% vs 5,7%) (p = 0,0001). Or: 3,8 (2,5-6,0), así como los que sufrieron NTA (53,7% vs 19,8%) (p = 0,0001). OR: 2,61 (1,61-4,24). Sin embargo, no se observó diferencias significativas según la IRA fuera precoz o tardía (33% vs 24,2%). DISCUSIÓN La IRA es una entidad de gran importancia en los pacientes ingresados en UCI, que aún hoy se presenta asociada a una elevada mortalidad. En nuestra serie de pacientes adultos en una UCI multidisciplinar alcanza el 34,6%, encontrándose dentro de los amplios márgenes que se describen en la literatura (30-80%), probablemente atribuible al área donde se realiza el estudio y los criterios diagnósticos utilizados 1, 12-14. Los datos más relevantes de nuestro estudio han sido: a) por una parte, la presencia de múltiples factores que coexisten con la IRA en los pacientes críticos y que contribuyen a su mayor mortalidad, y b) por otro lado el hallazgo de que los pacientes oligúricos, bajo perfusión de catecolaminas y que desarrollan una necrosis tubular aguda durante su estancia en la UCI, constituirían el prototipo de enfermos con peor pronóstico. A diferencia de estudios previos 1-3, la incidencia de NTA fue menor que la de la IRA prerrenal, sin embargo, en concordancia a lo descrito por Guerin 52 y cols. 3, la NTA fue predictiva de mortalidad en nuestro estudio. Este resultado apoyaría la idea de mortalidad corregida atribuible al fracaso renal agudo, desarrollada originalmente por Kennedy y cols. 15, y aplicada posteriormente por otros autores 16-18. Metodológicamente existe gran dificultad en el diagnóstico diferencial entre ambas entidades en pacientes críticos, debido sobre todo al tratamiento previo con diuréticos. Modelos matemáticos utilizados en otros ámbitos hospitalarios como la fracción excrecional de sodio, son por ello de menor utilidad en nuestro medio. Por este motivo, se utilizó la evolución de la función renal durante la estancia en UCI para diferenciar ambos grupos (a pesar del sesgo que supone la falta de seguimiento a medio y largo plazo), así como la FE de urea 7, que en nuestra experiencia no estableció concordancia con el criterio evolutivo para el diagnóstico diferencial. Del mismo modo, el desarrollo tardío de la IRA parece influir en el pronóstico de estos pacientes. Guerin y cols. 3 en un trabajo multicéntrico prospectivo, encuentran una clara asociación del FR tardío con la mortalidad, aunque no constituyera un factor de riesgo una vez ajustadas las variables de confusión. Por el contrario, Brivet y cols. 1, demostraron mediante regresión logística que la IRA tardía constituía un valor predictivo independiente de mortalidad en concordancia con nuestro estudio. Estas discrepancias podrían explicarse por las diferencias en la definición del propio fracaso renal agudo (FRA) y la gravedad de los pacientes incluidos. La importancia de las diversas formas clínicas de presentación en el pronóstico del FRA, ha sido analizado por diversos autores. Ya en 1985, Rasmussen y cols. 19 establecieron variables clínicas predictivas de la IRA según su forma de presentación. Posteriormente Liaño y cols. 2, observaron en un estudio epidemiológico prospectivo, que la oliguria junto con la hipotensión, el coma y la ictericia, ensombrecían el pronóstico de estos pacientes. En diferentes estudios, se ha enfatizado la forma de presentación oligúrica de la IRA como la variable predictiva más importante de mortalidad 1, 3, 4, 10, 19, observaciones congruentes con nuestro estudio, en que esta condición conlleva el doble de riesgo de mortalidad. Como hemos comentado anteriormente, múltiples factores pueden coexistir con la IRA en el paciente crítico condicionando un mal pronóstico. La sepsis aparece, al igual que en estudios previos, como la causa más frecuente de NTA en pacientes ingresados en UCI 18, asociándose además con un pronóstico desfavorable y un mayor desarrollo de FMO 4, 9. Sin embargo, de acuerdo con lo observado por Tran y cols. 20, no constituye de forma independiente a la mortalidad global. 01. FRACASO RENAL 1/1/04 00:49 Página 53 FRACASO RENAL AGUDO EN UCI El FMO, definido como un deterioro progresivo en la función de los distintos órganos independiente de la enfermedad que motivó el ingreso en UCI, ha sido muy estudiado en los pacientes con IRA. Diversos autores destacan la mayor incidencia de la IRA en el contexto de este síndrome en pacientes críticos 21 respecto la de la IRA «aislada» en otras áreas del hospital 18, así como la importancia del FMO en predecir su mortalidad 13, 14, 22. En nuestro trabajo, de nuevo aparece esta entidad asociada a una mayor mortalidad, tanto si coexiste con la IRA en el momento del diagnóstico como si se asocia evolutivamente. Por otra parte, también ha sido estudiado previamente el tipo de órgano, cuyo fracaso asociado a la IRA, podía influir en mayor medida en la evolución desfavorable de estos pacientes. En este sentido, el fallo cardiovascular y el respiratorio han sido los más relacionados. La necesidad de VM (fracaso respiratorio) aparece como predictor de mortalidad en numerosas ocasiones 12, 14, 19, 22, llegando a plantear Tran y cols. 20, una mortalidad del 90% en los casos en que se asociaba con fracaso renal. En nuestro análisis hemos observado, al igual que otros autores 4, una asociación importante con la mortalidad del fallo respiratorio, hematológico y cardiovascular (necesidad de fármacos vasoactivos) de forma individual, resultando sin embargo este último el factor pronóstico más importante. Probablemente los diferentes resultados pudieran ser explicados por el tamaño muestral y el diferente modo de evaluar el fracaso orgánico. Debido a las limitaciones de este estudio, los resultados del mismo no son fácilmente extrapolables a los pacientes ingresados en otras unidades críticas. Disponer de un pequeño tamaño muestral, o la falta de un grupo control con el que valorar los criterios pronósticos comparativamente son algunas de ellas, además de faltar un seguimiento hospitalario para observar la morbilidad y mortalidad a medio-largo plazo. Desde el punto de vista metodológico, el hecho de que más del 50% de los pacientes que ingresaban en nuestra unidad llevaran tratamiento diurético previo, dificultó la utilización de ecuaciones o parámetros estandarizados para poder aportar más evidencia a la distinción del fracaso prerrenal de la NTA. En conclusión, en los pacientes críticos con IRA, características inherentes a la misma tienen mayor valor pronóstico que otros aspectos clínico demográficos presentes en el momento del diagnósticos. Se requiere en estudios multicéntricos con unificación de criterios diagnósticos, para establecer los factores pronósticos más importantes. BIBLIOGRAFÍA 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 1. Brivet FG, Kleinknelcht DJ, Loirat P, Landais PJ: Acute renal failure in intensive care units-causes, outcome, and prognos- tic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. Crit Care Med 24: 192-198, 1996. Liaño F, Pascual J: Epidemiology of acute renal failure: a prospective, multicenter, community-based study. Kidney Int 50: 811-818, 1996. Guerin C, Girard R, Selli JM, Perdrix JP, Ayzac L: Initial versus delayed acute renal failure in the intensive care unit. A multicenter prospective epidemiological study. 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