NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 4. 2002 Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular en el paciente urémico F. Valdés y J. M. Morales* Servicio de Nefrología. Hospital Juan Canalejo. A Coruña. *Servicio de Nefrología del Hospital 12 de Octubre. Madrid. Este número de Nefrología trata, sobre todo, de la enfermedad cardiovascular y sus factores de riesgo en el Trasplante renal. Sin embargo, y aunque el tema tiene suficiente entidad por sí mismo, tanto a los organizadores del simposio original cuyos trabajos se recogen aquí, como a los editores de este número, nos ha parecido oportuno integrarlo en una marco más general desde el punto de vista nefrológico, conscientes de que la enfermedad cardiovascular, en sus distintas manifestaciones, se expresa en el paciente urémico a lo largo de toda su evolución. Por eso, este artículo pretende hacer una reflexión introductoria sobre la epidemiología cardiovascular básica en el paciente urémico que sirva para encajar el riesgo y la enfermedad cardiovascular en el trasplante en una perspectiva más amplia, y por tanto, más útil para el nefrólogo práctico. Todos los nefrólogos están familiarizados con el hecho de que la mortalidad cardiovascular en sus pacientes es superior a la observada en la población general, y que a falta de registros o estudios epidemiológicos específicos para cada país, los datos provenientes de los grandes registros como el norteamericano o el europeo, establecen que la mortalidad cardiovascular en diálisis es hasta 10-20 veces más frecuente que en la población general 1, 2. Sin embargo, es menos conocido el impacto de la enfermedad cardiovascular en pacientes con trasplante renal, aunque ya existen estudios con suficiente rigor metodológico para una buena aproximación al tema, y desde luego, aún se conoce muy poco sobre la epidemiología básica de la enfermedad cardiovascular en el paciente con insuficiencia renal crónica en sus etapas evolutivas previas a la entrada en diálisis o trasplante 3-7. Desde el punto de vista conceptual, con la evidencia disponible, y con la salvedad de que la distribución y prevalencia pueden variar de entre diferentes países, parece oportuno definir a la enfermedad cardíaca en el paciente renal como un proceso dinámico, producto de alteraciones en la Correspondencia: Dr. F. Valdés Servicio de Nefrología Hospital Juan Canalejo A Coruña perfusión miocárdica que conllevan directamente a isquemia y a cambios en la estructura y función muscular como vía efectora para la enfermedad coronaria y para la insuficiencia cardiaca. En otras palabras, y con el riesgo que lleva todo esquematismo, las bases de la patología miocárdica en el paciente urémico son la arteriosclerosis y los procesos de remodelación, en principio adaptativos, de la célula miocárdica a la sobrecarga de volumen o de presión 8. Estos cambios se van produciendo, y expresando clínicamente, a lo largo de toda la evolución del paciente con insuficiencia renal y a ellos contribuyen factores de riesgo comunes a la población general y derivados del propio estado urémico 8. La creciente confirmación empírica de ese modelo conceptual ha llevado a los clínicos a enfatizar la importancia de la detección precoz de los factores de riesgo en etapas tempranas de afectación renal, y a enfocar la patología cardíaca en torno a la prevención, tratamiento e impacto pronóstico de las diferentes modalidades de cardiopatía isquémica, hipertrofia del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca en sus pacientes, en cada etapa evolutiva, y en cada modalidad de tratamiento, substitutivo o no 9. FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD CARDÍACA EN LA INSUFICIENCIA RENAL Los factores de riesgo relacionados con arteriosclerosis y la importancia de ésta en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en la población general y en el paciente con insuficiencia renal son bien conocidos 9 (tabla I). Sin embargo, es necesario enfatizar que algunos de estos factores de riesgo se asocian a enfermedad renal con una frecuencia superior a la de la población general. De hecho, es bien conocido que la edad incidente entre los pacientes que entran en diálisis o reciben un trasplante no ha dejado de incrementarse en los últimos años, y que la diabetes ha pasado a ser la principal causa de entrada en diálisis en gran número de unidades y de países 10. La hipertensión arterial es un conocido factor de riesgo tanto 1 F. VALDÉS Tabla I. Factores de riesgo cardíaco en la insuficiencia renal crónica Factores comunes Edad avanzada Diabetes Hipertensión Hiperlipidemia Inactividad física Factores específicos Anemia Sobrecarga de volumen Proteinuria Factores trombogénicos Homocisteína Hiperparatiroidismo Malnutrición Oxidación-inflamación Diálisis inadecuada inflamatorio, así como la diálisis inadecuada, son todos ellos determinantes en la evolución de la cardiomiopatía dilatada por sobrecarga a la denominada cardiopatía urémica, tan frecuente y característica de los pacientes con insuficiencia renal terminal y/o en diálisis (fig 1). ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Hay poca información relevante sobre la epidemiología básica de la enfermedad cardiovascular en el estado de insuficiencia renal previo a la diálisis o al trasplante. Es posible que esta escasa información esté motivada por la referencia tardía al nefrólogo de gran parte de los pacientes con insuficiencia renal, que es un problema bastante generalizado, y que trasciende el ámbito de diferentes sistemas sanitarios 15. Sin embargo, teniendo en cuenta la etiopatogenia de la enfermedad cardiovascular y los factores de riesgo involucrados en el paciente con insuficiencia renal progresiva, parece lógico suponer que la incidencia de enfermedad cardíaca debe manifestarse en relación inversa al deterioro de la función renal, y que la prevalencia de enfermedad cardiovascular debe ser elevada en las etapas finales de la enfermedad renal. Por otra parte, los datos pro- para enfermedad coronaria como para insuficiencia cardíaca y, el exceso de riesgo atribuible a la misma, se concentra en subgrupos de pacientes, que como los renales, tienen otros factores de riesgo o daño sobre órganos diana sobreañadidos 11. También es reseñable la alta incidencia de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia y, específicamente, de niveles elevados de Lp(a) en pacientes con insuficiencia renal crónica, así como la obligada disminución en la actividad física en los pacientes con insuficiencia renal 12, 13. Por otra parte, los pacientes urémicos con frecuencia tienen alterada la función plaquetaria y elevados los niveles de factores trombogénicos y de homocisteína 14, situaciones que se asocian a enfermedad cardiovascular, aunque la administración de aspirina a dosis bajas o la introducción de ácido fólico no hayan demostrado, todavía, que reduzcan el riesgo cardiovascular en los estudios realizados al efecto. REMODELADO VENTRICULAR, HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA Y DESARROLLO DE MIOCARDIOPATÍA URÉMICA El miocardio de los pacientes con insuficiencia renal se ve sometido a diferentes grados de sobrecarga de presión y de volumen. La sobrecarga de presión, por hipertensión arterial o arteriosclerosis, como ocurre con la estenosis aórtica, induce un engrosamiento de los miocitos e hipertrofia ventricular izquierda «concéntrica». Por el contrario, la sobrecarga de volumen por hipervolemia, anemia o fístula arteriovenosa producen aumento de la longitud del miocito e hipertrofia «excéntrica» con dilatación. Esta respuesta inicialmente adaptativa, cuando se acompaña de dilatación puede llegar a la disfunción sistólica y al establecimiento de cardiomiopatía dilatada que están en la base de la insuficiencia cardíaca. La enfermedad isquémica, el hiperparatiroidismo, la malnutrición, el stress oxidativo e 2 Hipertensión Anemia Expansión de volumen Fístula A-V HVI concéntrica Dilatación VI Hipertrofia VI adaptativa Incremento actividad simpática Miocardiopatía por sobrecarga Hiperparatiroidismo Isquemia Desnutricón Stress oxidativo Inflamación Diálisis inadecuada Miocardiopatía urémica Insuficiencia cardíaca congestiva Fig. 1.-- ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE URÉMICO venientes de los enfermos que comienzan diálisis parecen confirmar esta hipótesis. En uno de los mejores estudios de comorbilidad entre pacientes que inician diálisis se cuantificó la prevalencia de enfermedad cardiovascular en 822 pacientes provenientes de 22 centros diferentes 16. La prevalencia de enfermedad cardíaca fue elevada, ya que el porcentaje de pacientes con historia de ángor o infarto de miocardio fue de 21% y 18% respectivamente, y la insuficiencia cardíaca valorada con los criterios de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), osciló entre el 22% para la clase I o II y el 12% para las clases III y IV. Este estudio también confirmó que la insuficiencia cardíaca se asocia a un incremento significativo del riesgo relativo para muerte precoz, sobre todo en sus estadios más graves (tabla II). La prevalencia de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con insuficiencia renal ha sido mejor estudiada. En un estudio en el que se realizaron y analizaron ecocardiografías de 38 pacientes antes de entrar en diálisis (creatinina superior a 3,4 mg/dl), de 84 en diálisis (54 en diálisis peritoneal y 30 en hemodiálisis), para su comparación con los hallazgos de 59 voluntarios sanos ajustados por edad y género, el índice de masa ventricular fue de 78,7 g/m2, 136 g/m2 y 120 g/m2 (p < 0,0001) en controles, pacientes en diálisis, o en situación de insuficiencia renal crónica, respectivamente. La ecografía fue normal únicamente en el 37% de los pacientes con insuficiencia renal en prediálisis 17. Otros trabajos confirman esos datos, y más importante aún, se ha podido confirmar mediante estudios prospectivos una relación inversa entre el nivel de función renal y la prevalencia de HVI e incremento de masa ventricular izquierda (fig. 2). En un estudio con 175 pacientes con insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina entre 25 y 75 ml/min) y ecografías basales y al año de evolución, se demostró que el 34% de ellos tenían hipertrofia del ventrículo izquierdo y una masa ventricular media de 11,3 ± 37 g/m2, 5, 18. La prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda fue de 45% para los pacientes con aclaramiento inferior a 25 ml/min, de 31% para aclaramientos entre 25 y 50 ml/min y de 27% para los que presentaban un aclaramiento superior a los 50 ml/min (fig. 2). Ese mismo grupo demostró que la anemia es un factor importante de riesgo para la progresión de la hipertrofia ventricular izquierda, ya que se produjo una asociación entre la caída de 0,5 g/dl en la hemoglobina y el incremento de 20 g/m2 en la masa ventricular 18. La corrección de la anemia es fundamental para prevenir o tratar el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, ya que se ha demostrado su regresión tras administración de e r i t r o p o y e t i n a 19. La morbilidad por enfermedad cardíaca es mal conocida en la etapa prediálisis. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que esa etapa suele ser prolongada, y que en ella, se desarrollan el proceso arteriosclerótico y la hipertrofia ventricular izquierda que conducen a la enfermedad coronaria y a la insuficiencia cardíaca como eventos finales. Por eso, esta etapa tiene el mayor interés para realizar políticas de intervención precoces que impidan la consolidación de las enfermedades cardíacas que son determinantes para su pronóstico posterior cuando el paciente entra, o se acerca a la entrada, en diálisis. Los hallazgos de algunos estudios, como el mencionado anteriormente, reafirman esta línea de pensamiento ya que sólo el 8% de los pacientes con aclaramientos entre 25-75 ml/min referían algún episodio de insuficiencia cardíaca en contraposición al 33% de los que entraban en diálisis 20. La información sobre las causas y magnitud de los ingresos hospitalarios en pacientes en prediálisis es escasa, aunque existen datos al respecto como los obtenidos del estudio MDRD en el que se compro- 50 40 30 20 10 0 Ccr > 50 Ccr 25-49 Ccr < 25 Tabla II. Prevalencia de enfermedad cardíaca al inicio de diálisis Cardiopatía isquémica Angor inestable Angor estable Infarto de miocardio 5% 16% 18% Insuficiencia cardíaca NYHA I y II NYHA III NYHA IV 22% 13% 13% 1,2* 2,6* 3,2* *. Riesgo relativo para mortalidad precoz. Ref 16. Barrett y cols., 1997. Fig. 2.--Relación inversa entre la función renal y la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda. Ref. 5. Levin y cols., 1996. 3 F. VALDÉS bó que el 25% de las hospitalizaciones --2 por 100 pacientes/año-- fueron secundarias a enfermedad cardiovascular 21. Tampoco se ha estudiado mucho la severidad de los eventos cardíacos producidos en los enfermos renales en prediálisis, pero los resultados de algunos estudios establecen que un evento compuesto por muerte súbita e infarto de miocardio fatal o no, puede ocurrir en una tasa próxima al 1% al año 22, 23. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN DIÁLISIS Y TRASPLANTE Los resultados de muchos estudios, y los datos de diferentes registros, muestran una prevalencia de enfermedad cardiovascular y de muerte en diálisis (peritoneal o hemodiálisis) y en trasplante, superiores a la de la población general. En el estudio sobre morbilidad y mortalidad del USRDS, el 42% de los pacientes que iniciaban diálisis referían un infarto previo o algún procedimiento de revascularización coronaria, y otro 40%,al menos un episodio de insuficiencia cardíaca1. Otros grupos han demostrado, en enfermos incidentes, que hasta un 40% presentan hipertrofia concéntrica, 30% dilatación ventricular con función sistólica preservada y 15% con disfunción sistólica evidente 24, 25. La distribución de la enfermedad coronaria no ha sido estudiada sistemáticamente en pacientes en hemodiálisis o en diálisis peritoneal, pero parece lógico pensar que sea similar a la de la población general. En los pacientes diabéticos las lesiones suelen ser más extensas y difusas que en pacientes no diabéticos 26. Muchos pacientes en hemodiálisis con historia clínica de cardiopatía isquémica, incluso con episodios de infarto de miocardio, tienen coronariografías normales. En estos casos el infarto debe haber sido producido por enfermedad de pequeños vasos, calcificación vascular e hipertrofia del ventrículo 27. En uno de los mejores estudios diseñados para conocer el impacto de la enfermedad cardiovascular en diálisis se analizaron los resultados obtenidos con 433 pacientes reclutados en 3 centros diferentes, entre 1982 y 1991, y seguidos durante un período medio de 41 meses. En este estudio se demostró que la cardiopatía isquémica incrementaba el riesgo de muerte en los pacientes en hemodiálisis en un 48%; sin embargo, la cardiopatía isquémica no tuvo un efecto independiente sobre la mortalidad cuando en el modelo de análisis se incluyó la insuficiencia cardíaca como factor independiente de la edad o la presencia de diabetes. Estos resultados sugieren, al menos en esa población analizada, que la miocar4 diopatía puede tener un impacto superior a la enfermedad coronaria sobre la mortalidad en el paciente en diálisis 28. La morbilidad por enfermedad cardiovascular en hemodiálisis es elevada. Los datos del registro USRDS reportan una tasa de ingresos 1,3 veces para los pacientes en hemodiálisis y el estudio MEMO sugiere que una tercera parte de esos ingresos se deben a enfermedad cardiovascular 29. Por otra parte, en un estudio prospectivo se comprobó que la incidencia de nuevos episodios de insuficiencia cardíaca o de enfermedad isquémica clínicamente bien definida fueron de 7% y 3% al año, respectivamente 26, 30. Estos resultados son consistentes con los aportados por el estudio de una cohorte de 1.572 pacientes que comenzaron diálisis en 1989 y en los cuales la enfermedad isquémica y la insuficiencia cardíaca fueron factores independientes para hospitalización 31. La prevalencia de la enfermedad coronaria, HVI e insuficiencia cardíaca es similar en los pacientes en DP y en hemodiálisis. La comparación entre la mortalidad cardiovascular entre pacientes en hemodiálisis o en diálisis peritoneal tiene extraordinario interés. Los datos del USDRS sugieren que la mortalidad es superior entre los pacientes en diálisis peritoneal, en contraposición a los resultados del Registro canadiense que reportan, por el contrario una mortalidad inferior entre los pacientes en diálisis peritoneal, al menos durante los dos primeros años de tratamiento 32, 33. En nuestra experiencia, la técnica de diálisis, independientemente de un sesgo de elección negativa, no fue un factor independiente para el riesgo de mortalidad entre nuestros pacientes en diálisis peritoneal o hemodiálisis 34. El riesgo y el impacto de la enfermedad cardiovascular en el trasplante se expone con mayor amplitud en los demás artículos de este número y, por eso, solo se mencionan algunos aspectos epidemiológicos básicos para evitar información redundante. En primer lugar es necesario señalar que, aunque la mortalidad cardiovascular es inferior en el paciente trasplantado respecto al tratado con diálisis, aún es muy superior a la observada en la población general y, además, constituye el factor con mayor impacto pronóstico en la mortalidad de los pacientes incluso en aquellos con injerto funcionante 35. Algunos estudios han estimado la frecuencia de enfermedad coronaria en un 15% y de hipertrofia ventricular izquierda en un 50-70% 4. La mortalidad cardiovascular es mucho más baja en el paciente trasplantado que en el paciente en diálisis (0,54% al año), aunque es aproximadamente 2 veces superior a la de la población normal después de estratificación por edad o género. Hay que ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE URÉMICO tener en cuenta que los pacientes que se trasplantan constituyen una población seleccionada, de menor edad y comorbilidad cardíaca. En un estudio, se comprobó que el subgrupo de pacientes que recibieron un trasplante, referían insuficiencia cardíaca o un infarto previo, únicamente en el 11% y el 1%, respectivamente 3. En cualquier caso, los pacientes trasplantados constituyen un grupo de alto riesgo cardiovascular respecto a la población general, de tal manera que el impacto de las enfermedades cardíacas es actualmente el mayor determinante de la supervivencia de los pacientes con insuficiencia renal crónica con esta técnica de tratamiento. En resumen, parece claro que la población con insuficiencia renal crónica en sus diferentes etapas evolutivas constituye un grupo de «alto riesgo» cardiovascular. La intervención en etapas iniciales de la enfermedad controlando e interviniendo sobre los factores inductores de arteriosclerosis o de miocardiopatía, y en concreto el tratamiento de la anemia y el control de la tensión arterial, mejorarán sin duda el pronóstico de los pacientes en cualquier momento de su evolución y, desde luego, en sus etapas en diálisis y/o trasplante. La prevalencia de la enfermedad cardiovascular y de sus factores de riesgo puede variar en distintas poblaciones por lo que es urgente conocer los datos en cada país a fin de elaborar políticas específicas a cada situación epidemiológica concreta. BIBLIOGRAFÍA 1. The USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Study: Wave 2. United States Renal Data System. Am J Kidney Dis (Supl. 12): S67-S85, 1997. 2. Raine AEG, Margreiter R, Brunner FP, Ehrich JHH, Geelings W, Landais P, Loirat C, Mallick NP, Selwood NH, Tufvesson G, Valderrábano F: Report on management of renal failure in Europe. 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