NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 1. 2002 Factores de riesgo cardiovascular en la enfermedad renal crónica J. M. López Gómez, R. Jofré y A. Cases* Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. *Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona. RESUMEN Las complicaciones cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en pacientes con enfermedad renal crónica. Estas complicaciones son el resultado clínico de dos grandes alteraciones morfológicas. La primera es la hipertrofia ventricular izquierda, que junto con las alteraciones en el remodelado cardíaco y la fibrosis miocárdica constituye la lesión más prevalente en la enfermedad renal crónica. El segundo bloque de alteraciones morfológicas está formado por la enfermedad macrovascular o de grandes arterias, en la que a su vez hay que diferenciar dos tipos de lesiones diferentes: la aterosclerosis caracterizada por la formación de la placa en la capa íntima arterial y la arteriosclerosis o lesión de la capa media, que confiere una rigidez aumentada del árbol arterial. Palabras clave. Complicaciones cardiovasculares. Enfermedad renal crónica. Hipertrofia ventricular izquierda. Arteriosclerosis. SUMMARY CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN CHRONIC RENAL FAILURE Cardiovascular complications are the main cause of death in patients with chronic renal disease. These complications are due to two important morphological changes. Firstly, left ventricular hypertrophy together with the changes in the cardiac remodelling and miocardiac fibrosis constitute the lesion with the highest incidence in renal chronic disease. Secondly, disease in the large arteries (macrovascular disease) involve two types lesions: Artherosclerosis, which is characterised by the formation of plaques in the intima arterial membrane and artherosclerosis due to lesions in the media arterial membrane, which causes a loss in elasticity of the arterial tree. Key words: Cardiovascular complications. Chronic renal disease. Left ventricular hyperthrophy. Artherioclerosis. Correspondencia: Dr. Juan Manuel López Gómez Servicio de Nefrología Hospital General Universitario Gregorio Marañón Dr. Esquerdo, 46 28007 Madrid E-mail: juanmlopez@senefro.org 59 J. M. LÓPEZ GÓMEZ y cols. INTRODUCCIÓN Las alteraciones cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en pacientes con enfermedad renal crónica, siendo responsables de alrededor de la mitad de los casos de las grandes series descritas 1-3. Con respecto a la población general, la elevada mortalidad cardiovascular es especialmente llamativa entre la población más joven 3. Las complicaciones cardiovasculares son el resultado clínico de dos grandes alteraciones morfológicas. La primera es la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), que junto con las alteraciones en el remodelado cardíaco y la fibrosis miocárdica constituye la lesión más prevalente en la enfermedad renal crónica. El segundo bloque de alteraciones morfológicas está formado por la enfermedad macrovascular o de grandes arterias, en la que a su vez hay que diferenciar dos tipos de lesiones diferentes: la aterosclerosis caracterizada por la formación de la placa en la capa íntima arterial y la arteriosclerosis o lesión de la capa media, que confiere una rigidez aumentada al árbol arterial. La consecuencia directa más importante de la formación de la placa aterosclerosa a nivel cardíaco es la enfermedad de las arterias coronarias y la miocardiopatía isquémica. Ambos grupos de lesiones van a ser tratadas de forma individualizada en esta revisión, haciendo especial hincapié en el período de insuficiencia renal en prediálisis y completada en lo referente a los nuevos mecanismos de lesión vascular y tratamiento en otro manuscrito de este mismo número. Los factores de riesgo implicados en el desarrollo de la HVI y de la enfermedad arteriosclerótica de la enfermedad renal crónica son diferentes, aunque con ciertos aspectos en común y ciertas imbricaciones entre ellos. Muchos son comunes con los que existen en la población general, pero otros son propios del estado urémico o del tratamiento sustitutivo con diálisis o incluso con un trasplante renal funcionante, que incorpora otros factores de riesgo, especialmente debidos a la medicación inmunosupresora. Pero en definitiva, la enfermedad cardiovascular es un espectro continuo, que se inicia en fases precoces de la insuficiencia renal y que se va incrementando a medida que empeora la función renal. El tratamiento sustitutivo con diálisis y trasplante añade otros factores de riesgo que complican aún más la situación. En estas revisiones, nos vamos a centrar en las alteraciones cardiovasculares de la enfermedad renal crónica progresiva y en tratamiento sustitutivo con diálisis, ya que las alteraciones cardiovasculares en el trasplante renal se revisan en el capítulo siguiente4. 60 HIPERTROFIA DE VENTRÍCULO IZQUIERDO EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA La hipertrofia miocárdica es un mecanismo de adaptación del músculo cardíaco a un exceso mantenido de trabajo por sobrecarga de presión o de volumen. En el primer caso, se produce un aumento en el grosor de los sarcómeros y una disposición en paralelo de las nuevas células, lo que da lugar a un engrosamiento de la pared ventricular (hipertrofia concéntrica). Esta situación se produce sobre todo en la hipertensión arterial. En la sobrecarga de volumen, se produce un alargamiento de los sarcómeros y una disposición en serie de las nuevas fibras, de tal modo que el resultado final es fundamentalmente un aumento de la cavidad ventricular (hipertrofia excéntrica). Las causas más frecuentes son debidas a la retención de hidrosalina, anemia y como consecuencia del acceso vascular. Otros factores implicados son el hiperparatiroidismo secundario y la hipoalbuminemia. Además del aumento del grosor de la pared y de la cavidad ventricular, se produce también una alteración en el remodelado cardíaco y una fibrosis miocárdica 5, 6, que son las lesiones que marcan especialmente la diferencia entre la hipertrofia fisiológica de los atletas y la hipertrofia patológica de la uremia. Un reciente estudio postmortem del corazón de pacientes en diálisis demuestra que la densidad de capilares por unidad de volumen de miocardio estudiado es aproximadamente la mitad que en los sujetos normales, el diámetro de los miocitos es casi el doble y el intersticio no vascularizado en mucho mayor en los pacientes fallecidos en diálisis 7. Estas alteraciones morfológicas originan un desequilibrio entre el aumento en la demanda de oxígeno condicionado por la propia hipertrofia y el aporte reducido que las alteraciones en la microcirculación del miocardio ocasionan 8. Los resultados clínicos más evidentes son la aparición de sintomatología isquémica, incluso sin lesiones aparentes en las arterias coronarias, la disfunción ventricular sistólica y diastólica, la aparición frecuente de arritmias e incluso la muerte súbita. La prevalencia de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) es muy alta en pacientes en diálisis. Sin embargo, es importante destacar que hasta un 74% de los pacientes que comienzan a dializarse ya presentan esta alteración 9, lo que sugiere que las causas implicadas en su desarrollo juegan un papel importante en la fase prediálisis. En efecto, un estudio canadiense demuestra que en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/minuto, la prevalencia de HVI es del 26,7%; en aquellos con valores entre 25-50 ml/minuto es del 30,8% y en FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 25 ml/minuto aumenta hasta un 45,2% 10, confirmando la relación inversa entre el grado de HVI y la función renal. La HVI es un factor de riesgo cardiovascular importante en pacientes en diálisis, que guarda una estrecha correlación con la aparición posterior de complicaciones cardiovasculares y con el riesgo de muerte 9, 11-14. Por tanto, parece lógico actuar precozmente sobre aquellos factores que pueden contribuir al desarrollo de la HVI, con el fin de obtener el mejor estado general de los pacientes al comienzo del tratamiento con diálisis. Patogenia La enfermedad renal crónica es probablemente la situación donde mayor número de factores predisponentes para el desarrollo de la HVI pueden coincidir en un mismo paciente. En un estudio multicéntrico canadiense en pacientes con insuficiencia renal crónica, con una prevalencia global de HVI de un 39%, la edad y la tensión arterial sistólica eran significativamente más altas en los pacientes con HVI que en los que no la tenían, mientras que el aclaramiento de creatinina y la hemoglobina eran significativamente menores. Con un modelo de regresión logística se confirma que por cada cinco años de edad, el riesgo de HVI aumenta un 3%; por cada 5 mmHg de presión arterial sistólica el riesgo de HVI aumenta un 3%; por cada g/dl de descenso en la hemoglobina el riesgo se incrementa un 6% y por cada 5 ml/minuto de descenso en el aclaramiento de creatinina, el riesgo aumenta en un 3%, destacando entre ellos la hipertensión arterial sistólica y la anemia como los dos predictores más importantes. Además, se demuestra una tendencia a tener niveles más elevados de PTH en el grupo de pacientes con HVI 10. En otro estudio australiano sobre 38 pacientes en prediálisis con una creatinina media de 7,2 mg/dl, un 63% tenían alteraciones ecocardiográficas. Los factores predictores independientes más importantes de HVI fueron la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la anemia, mientras que la edad era el factor predictor más importante de disfunción sistólica 15. Hipertensión arterial: En pacientes con enfermedad crónica renal, la relación entre la hipertensión arterial y la HVI no ha sido claramente establecida y además existen estudios clínicos y experimentales que demuestran que la HVI puede desarrollarse en pacientes normotensos 16, 17. Sin embargo, otro estudio longitudinal demuestra que la tensión arterial sistólica juega un papel clave en la patogenia de la HVI 18 y en otro se demuestra que por cada 10 mmHg de aumento en la tensión arterial media en pacientes en diálisis, el riesgo relativo de HVI concéntrica es de 1,48 19. Resultados similares han sido también descritos en pacientes en prediálisis 20. En cambio, paradójicamente varios estudios demuestran que la tensión arterial baja conlleva un mayor riesgo de mortalidad en pacientes en hemodiálisis 19, 21-23. De todos estos datos se puede concluir que la hipertensión es un factor de riesgo de HVI y de mortalidad y que la hipotensión en hemodiálisis, que puede ser el resultado de una gran comorbilidad, se asocia a mayor riesgo de mortalidad 24. Existen evidencias de que el tratamiento antihipertensivo puede inducir una regresión parcial de la HVI en pacientes con IRC 25, 26. Sin embargo, hasta la actualidad, no se ha demostrado qué fármacos antihipertensivos pueden tener más eficacia en este proceso. En pacientes en diálisis, el empleo de inhibidores del ECA, calcioantagonistas o betabloqueantes durante un período de dos años, puede asociarse a un descenso de la masa del ventrículo izquierdo 26, aunque otros estudios con escaso número de pacientes demuestran que el papel de los inhibidores del ECA puede ser más eficaz que el resto de los antihipertensivos en la reducción de la masa del ventrículo izquierdo, independientemente de los cambios en la presión arterial 17. A nivel experimental, se ha demostrado que existen receptores para la angiotensina II en los fibroblastos del músculo cardíaco, por lo que la angiotensiona II podría jugar un papel en la síntesis y secreción de colágeno en esas células, contribuyendo a la HVI 27. En este sentido, estudios preliminares en diálisis demuestran que el tratamiento con Lisinopril en pacientes con tensión arterial normal puede inducir una disminución de la masa ventricular que no se observa en pacientes controles sin tratar 28. Anemia: La disminución de los niveles de hemoglobina produce un estado circulatorio hiperdinámico con vasodilatación y aumento del gasto cardíaco, que contribuye al aumento del tamaño cardíaco. Varios estudios demuestran que la anemia se comporta como un factor de riesgo independiente en el desarrollo de la HVI excéntrica tanto en diálisis como en prediálisis 10, 15, 19 y además, es un factor de riesgo importante en la mortalidad global y cardíaca de pacientes en diálisis 91. En series cortas de pacientes, se demuestra que la mejoría de la anemia con rHu-EPO en pacientes en hemodiálisis 29-31 como en prediálisis 32, 33 puede acompañarse de una disminución de la HVI, especialmente a expensas de un menor volumen telediastólico ventricular. Sin embargo, parece más difícil aceptar que puedan disminuir la fibrosis y el grosor de las paredes del ventrículo. Estos datos han sido corroborados en un estudio multicéntrico controlado con inclusión de 61 J. M. LÓPEZ GÓMEZ y cols. 91 pacientes en hemodiálisis, en el que se demuestra que la mejoría de la anemia se acompaña de una disminución de los diámetros de la aurícula y ventrículo izquierdos junto con una disminución del gasto cardíaco, pero sin modificaciones en la pared posterior del ventrículo izquierdo ni del septo interventricular 14. Otro reciente estudio multicéntrico no encuentra cambios en el volumen del ventrículo izquierdo, pero demuestran que la mejoría de la anemia previene el desarrollo de dilatación ventricular 34. Este mismo efecto preventivo ha sido demostrado en pacientes en prediálisis 35. Un reciente estudio con 4.866 pacientes demuestra que aquellos en los que se inicia el tratamiento con rHu-EPO antes de comenzar con diálisis tienen una supervivencia mejor que los que no son tratados 56. Por todo ello, parece razonable concluir que el manejo de la anemia en la enfermedad renal crónica debe comenzar precozmente, habitualmente en la fase prediálisis, con el fin de evitar las consecuencias cardiológicas del estado hiperdinámico que condiciona. Mientras no existan evidencias sobre el nivel de hemoglobina recomendable para iniciar el tratamiento, el seguimiento de los consejos de las Guías Europeas de Buena Práctica, que establecen el dintel en 11 g/dl, parece el más recomendable 36. Sobrecarga de volumen: La retención de agua y sal es la causa más importante de hipertensión arterial en pacientes en diálisis 37-39, pero también es un factor de riesgo para el desarrollo de una HVI excéntrica por aumento de la precarga cardíaca. Estudios ecocardiográficos antes y después de una sesión de hemodiálisis muestra una disminución del diámetro del ventrículo izquierdo como consecuencia de la ultrafiltración 14. Sin embargo, la ganancia de peso interdiálisis no parece ser un factor importante en el desarrollo de hipertensión arterial para la mayoría de los pacientes 40, ni en el desarrollo de insuficiencia cardíaca de novo 41. Parece que la sobrecarga crónica de volumen, relacionada con la insuficiente extracción de líquidos durante la hemodiálisis, bien por mala tolerancia a la ultrafiltración o por una duración de la sesión excesivamente corta, puede ser la responsable. En este sentido, los estudios del grupo de Tassim demuestran que con sesiones largas de 6-8 horas, la prevalencia de hipertensión arterial es casi testimonial 42, 43 Sin embargo, también se ha demostrado que un estricto control del volumen extracelular con restricción de sal y ultrafiltración en hemodiálisis convencional de 4 horas permite un adecuado control de la tensión arterial sin necesidad de drogas antihipertensivas 44. Acceso vascular: La fístula arteriovenosa de los pacientes en hemodiálisis es un factor que contribuye al desarrollo de la HVI 45. La presencia de la misma da 62 lugar a una disminución de las resistencias vasculares sistémicas, que condicionan un aumento de la precarga y del gasto cardíaco necesario para mantener la tensión arterial. Como consecuencia del alto gasto cardíaco , se han descrito casos aislados de insuficiencia cardíaca en relación con accesos vasculares de alto flujo 46. Además, el cierre del acceso vascular tras un trasplante renal funcionante se acompaña de un descenso en el diámetro del ventrículo izquierdo y de la frecuencia cardíaca 47. Por tanto, parece necesario evitar accesos vasculares de alto flujo, especialmente en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca. La medición del flujo del acceso es una variable poco empleada hasta la actualidad, aunque los modernos sensores por métodos de dilución permiten obtener una buena aproximación del flujo. No existen evidencias sobre cual debe ser el máximo flujo recomendable, pero parece que mantener crónicamente flujos superiores a 1800 ml/min puede ser causa de complicaciones cardiológicas. Hiperparatiroidismo secundario: Las células cardíacas disponen de receptores específicos para la PTH 48 y varios estudios demuestran que los niveles elevados de PTH pueden ser otro factor asociado en la patogenia de la HVI 49-51. Además, la PTH puede jugar un cierto papel en la muerte de los miocitos y en el desarrollo de la fibrosis intersticial del miocardio 51, 52. Levin y cols. demuestran que el hiperparatiroidismo es más prevalente en un grupo de pacientes con HVI que en el otro con tamaño ventricular normal, aunque los niveles medios de PTH no llegaban a alcanzar una diferencia estadísticamente significativa 10. Recientemente, se ha demostrado que en pacientes con hiperparatiroidismo secundario, el tratamiento con calcitriol intravenoso es capaz de disminuir la masa del ventrículo izquierdo 53 y en casos de hiperparatiroidismo severo, la paratiroidectomía puede acompañarse de una regresión parcial del tamaño ventricular 54. Por tanto, parece razonable asumir que el control de los niveles de fósforo y un uso adecuado de los metabolitos de la vitamina D pueden contribuir a frenar el desarrollo de la HVI. Por otro lado, niveles elevados del producto calcio x fósforo pueden contribuir a generar calcificaciones en miocardio, válvulas cardíacas y en microcirculación coronaria que puede contribuir a la miocardiopatía isquémica no aterosclerótica 55, a la que nos referiremos más adelante. Hipoalbuminemia: La hipoalbuminemia puede asociarse a una dilatación del ventrículo izquierdo, al desarrollo de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca de novo y recurrente así como al riesgo de mortalidad 57. Sin embargo, no está claro como debe interpretarse este hallazgo, ya que puede ser un fac- FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR tor de malnutrición, de inflamación crónica, factor asociado a un estado procoagulante o potencialmente cardiogénico. El mecanismo patogénico de esta relación sigue siendo un área de gran interés clínico, en el que su significado como marcador de inflamación está ganando interés progresivo. ENFERMEDAD MACROVASCULAR EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: ATEROSCLEROSIS Y ARTERIOSCLEROSIS Los estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado que la afectación de grandes arterias es el factor de riesgo principal de la elevada mortalidad cardiovascular en la enfermedad renal crónica. La enfermedad macrovascular en los pacientes urémicos es debida a dos mecanismos principales: la aterosclerosis y la arteriosclerosis. Aterosclerosis en la enfermedad renal crónica La aterosclerosis es una alteración caracterizada por la presencia de placas de ateroma en arterias principalmente de mediano tamaño, con una distribución irregular, que se desarrolla primariamente en la capa íntima, y que es responsable de isquemia y/o infarto distalmente a la lesión. Estudios necrópsicos 58 y clínicos 59, 60 han demostrado que la prevalencia de placas ateromatosas en arterias coronarias es superior en pacientes en diálisis respecto a la población general. Resultados similares se han observado mediante estudios ecográficos en otros territorios vasculares como el ilíaco o carotídeo 61-63. La mayor morbi-mortalidad cardiovascular en los pacientes urémicos llevó a proponer la existencia de una aterosclerosis acelerada en la uremia 64, aunque este concepto fue cuestionado posteriormente porque la incidencia de complicaciones ateroscleróticas no parecía aumentar con el tiempo en pacientes en hemodiálisis 65. Mas recientemente, se ha postulado que el estado urémico per se, más que el tratamiento sustitutivo renal, se asocia a una aterosclerosis acelerada, ya que un estudio retrospectivo evidenció que la incidencia de accidentes cardiovasculares ateroscleróticos era tres veces superior en pacientes urémicos tanto en prediálisis como en diálisis respecto a la población general de edad similar, sin diferencias entre los pacientes en prediálisis y los que estaban en programa de hemodiálisis 66. Sin embargo, otro estudio prospectivo con coronariografía demuestra que la progresión de la arteriosclerosis coronaria es superior en pacientes en hemodiálisis que en pacientes urémicos en tratamiento conservador 67, lo que sugiere que la hemodiálisis per se acelera la progresión de la aterosclerosis coronaria, aunque otros estudios no parecen confirmarlo 68. Sin embargo, la tasa de reoclusión coronaria tras una angioplastia en pacientes urémicos es de un 70% al año, comparado con un 40% en pacientes diabéticos y un 20% en pacientes no diabéticos 69. Ello ha sido confirmado en estudios posteriores70, 71. Asimismo, la tasa de reestenosis tras colocación de un stent coronario es el doble y su tasa de mortalidad a los 9 meses era muy superior en pacientes urémicos que en pacientes con función renal normal 72. Todo ello sugiere que el estado urémico y/o los factores de riesgo tanto clásicos como «no clásicos» asociados a la misma favorecen el desarrollo y la progresión de la lesión aterosclerótica. Braun y cols. observaron que la calcificación de arterias coronarias era más frecuente en pacientes adultos en hemodiálisis que en la población general de edad y sexo similares, y que progresaba más rápidamente que en pacientes no urémicos de edad similar con enfermedad coronaria conocida o sospechada 73. Mas recientemente, varios estudios han demostrado que la calcificación de arterias coronarias en pacientes urémicos jóvenes ( < 30 años) en programa de diálisis es muy frecuente 74, 75 y que su progresión es incluso mayor que en adultos de mediana edad sin insuficiencia renal 74. Finalmente, estudios necrópsicos de las lesiones ateroscleróticas coronarias en la enfermedad renal crónica muestran una mayor calcificación de las placas de ateroma que en pacientes no urémicos con enfermedad coronaria 76. La distinta composición de la placa de ateroma en los pacientes urémicos podría explicar la mayor tasa de reoclusión tras angioplastia coronaria o colocación de stent en estos pacientes. También se ha observado mayor calcificación de las placas en territorio carotídeo 62. Los depósitos de calcio de las placas de ateroma son en forma de hidroxiapatita y de fosfato cálcico 76, ello es importante ya que recientemente se ha descrito que la hiperfosfatemia y un producto calcio-fósforo elevado en los pacientes urémicos es un factor de riesgo independiente de mortalidad total y especialmente de mortalidad coronaria en estos pacientes 77. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo, el hiperparatiroidismo o la sobrecarga cálcica debida a la utilización de sales de calcio como quelantes del fósforo podrían estar implicados en la tendencia exagerada a calcificar las placas de ateroma de estos pacientes. Entre los factores de riesgo de aterosclerosis, se incluyen los propios de la población general como la edad, la dislipemia, la diabetes o la resistencia a la insulina, la hipertensión y el estrés mecánico o el taba63 J. M. LÓPEZ GÓMEZ y cols. quismo, y otros propios de la uremia como la inflamación, la malnutrición, el estrés oxidativo, la formación aumentada de AGEs, la hiperhomocisteinemia, la acumulación de inhibidores endógenos de la síntesis de óxido nítrico, o las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo y el hiperparatiroidismo 78-80. Arteriosclerosis en la enfermedad renal crónica Es una situación caracterizada por un remodelado generalizado del árbol vascular. Se desarrolla primariamente en la capa media, y su principal consecuencia es la rigidez arterial. A medida que las arterias se hacen más rígidas, la velocidad de la onda de pulso aumenta y es responsable del retorno precoz de las ondas reflejadas desde la periferia a la aorta ascendente durante la sístole, produciendo un aumento anormal de la presión sistólica aórtica, un descenso de la presión diastólica y el aumento consiguiente de la presión de pulso. Este remodelado anormal conduce a un aumento de la postcarga del ventrículo izquierdo y una perfusión coronaria alterada 81. Las consecuencias principales de estos cambios son la HVI concéntrica, ya comentada anteriormente, el agravamiento de la isquemia coronaria y un aumento de la fatiga de la pared vascular arterial 81-83. El remodelado vascular en los pacientes urémicos se caracteriza por dilatación e hipertrofia de la pared de las grandes arterias 81, 84, 85. Afecta principalmente a las arterias elásticas como la aorta o la carótida común 62,81,85,87 y es menos pronunciado en arterias periféricas de tipo muscular, como la arteria radial 86. Estudios en animales de experimentación o in vitro en arterias de pacientes urémicos demuestran que la arteriosclerosis se caracteriza por un aumento del grosor de la pared vascular con engrosamiento intimal fibroelástico y de la capa media, un aumento del número de células musculares lisas y del volumen de la matriz extracelular, con una disminución relativa de las fibras elásticas, así como un aumento del contenido de calcio y calcificación de las lamelas elásticas 37-39. En estos pacientes se ha descrito un aumento del grosor de la íntima-media a nivel de aorta, carótida común o arterias coronarias 82, 92, 93. El aumento del grosor de la íntima-media a nivel carotídeo en los pacientes urémicos equivale aproximadamente a 15 años de diferencia de edad biológica respecto a la población general 93. Como consecuencia de estos cambios en la pared vascular los pacientes en diálisis presentan una mayor rigidez arterial, que se traduce en una menor distensibilidad arterial, un aumento de la velocidad de la onda de pulso y un retorno precoz de las ondas 64 reflejas, respecto a los pacientes no urémicos de edad y presión arterial similares 82, 85, 92, 94. La mayor rigidez arterial en los pacientes urémicos se observa principalmente los pacientes más jóvenes, ya que con el envejecimiento los efectos de la edad predominan sobre los de la uremia 85. Las alteraciones del remodelado de las grandes arterias tienen una correlación directa con el grado de HVI 96 y los factores de riesgo implicados son comunes. Por un lado, la sobrecarga de volumen secundaria a la anemia, acceso vascular o estado de hiperhidratación y por otro, la sobrecarga de presión debida a la hipertensión arterial y sobre todo, a la rigidez arterial aumentada que ocasiona el retorno precoz de las ondas reflejas 81, 82, 84, 85. También se han invocado mecanismos no hemodinámicos en el remodelado vascular, como el tabaquismo 81, 87, niveles bajos de HDL-colesterol o niveles altos de IDL 94, 95, 97, la diabetes 95, 98, la homocisteína 79, un aumento de la liberación de endotelina 63, 98, o la disfunción endotelial 92. Sin embargo, los factores asociados con rigidez arterial más frecuentemente observados en pacientes urémicos son las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo y de la función paratiroidea. En los pacientes urémicos se ha descrito que la velocidad de la onda de pulso aórtica se asocia con calcificación de la capa media de la aorta y un aumento del producto calcio x fósforo 94, 95, 99. Asimismo la distensibilidad de la arteria carótida común se relaciona con los niveles de PTH o el grado de calcificación de la misma 85, 99, sugiriendo que la calcificación arterial y las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo juegan un papel importante en la rigidez arterial que presentan estos pacientes. En resumen, la enfermedad renal crónica constituye un estado en el que coexisten gran cantidad de factores de riesgo cardiovascular, unos comunes con la población general y otros específicos de la uremia, que justifican la elevada mortalidad que presentan estos pacientes. Esta situación de riesgo cardiovascular puede iniciarse precozmente durante la fase de progresión de la insuficiencia renal, acentuándose conforme avanza esta, lo que sugiere la necesidad de intervenir de forma preventiva en fases tempranas. Sin embargo, todavía es necesario demostrar si el desarrollo de medidas preventivas llevará consigo una mejoría en la morbi-mortalidad cardiovascular de los pacientes. 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