La mayor fuente de información de las características de los pacientes con NL en España es el registro RELESSER. De 3.575 pacientes con LES 1.092 (30,5%) presentaban una NL confirmada con biopsia renal. Las clases histológicas más frecuentes fueron las proliferativas (iii y iv) (67,3%). En cuanto a las características de los pacientes el 90,2% eran de etnia caucásica y el 85,7% eran mujeres. Sin embargo, el 48% de los pacientes varones incluidos en el registro RELESSER presentó una NL en comparación con un 31% de las mujeres, de manera que el riesgo de NL en los hombres fue casi 3 veces mayor que en las mujeres (OR 2,57 [IC 95%: 2,02-3,29], p<0,001)7. En la cohorte estudiada por el grupo Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), con participación española, la NL también fue más frecuente en los hombres (44,3%) que en las mujeres (29,3%)4. En el registro RELESSER el riesgo de NL también aumentó en los pacientes con LES de inicio temprano, antes de los 16 años, siendo más de 6 veces mayor que en los pacientes con inicio después de los 50 años (OR 6,06 [IC 95%: 4,29-8,56], p<0,001). Asimismo, el riesgo en los pacientes hispanoamericanos casi duplicó el de los pacientes caucásicos (OR 1,85 [IC 95%: 1,37-2,51], p<0,001)7.

Con respecto al pronóstico renal el 68% de los pacientes con NL del registro RELESSER presentó una respuesta completa al tratamiento, definida como la normalización del análisis de orina y de la creatinina sérica. Sin embargo, el 10,35% de los pacientes desarrolló una ERT, definida según uno o más de los criterios siguientes: el índice de daño del SLICC y el American College of Rheumatology, la necesidad de diálisis y la de trasplante renal. El grupo de pacientes con ERT tuvo una alta morbimortalidad. En comparación con los pacientes sin afectación renal, los pacientes con NL tuvieron un riesgo de episodios cardiovasculares y cerebrovasculares más de 2 veces mayor (OR 2,69 [IC 95%: 1,4-3,44], p<0,001) y un riesgo de mortalidad más de 3 veces mayor (OR 3,7 [IC 95: % 2,58-4,95], p<0,001)7. El pronóstico renal en la NL se estudió también con los datos de 1.648 pacientes con diagnóstico histológico de NL incluidos en el Registro Español de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.). Se determinó que los principales factores de riesgo de ERT son la edad (p<0,001), el sexo masculino (p=0,005), la hipertensión arterial (p<0,001) y los subtipos histológicos de NL III y IV (p=0,009), además de una proteinuria elevada (p<0,001). En los pacientes con una tasa de filtrado glomerular estimada (TGFe)<60ml/min/1,73m2, la media de la proteinuria fue de 4,3±3,1g/d, mientras que en aquellos con una TGFe≥60ml/min/1,73m2 la proteinuria fue de 3,2±2,7g/d (p<0,001)8. Además, se ha relacionado un mal pronóstico de la función renal con datos de la biopsia renal como el grado de inflamación tubulointersticial9 y la fibrosis tubulointersticial1. En cambio, una proteinuria <0,7-0,8g/d a los 12 meses de tratamiento indica un buen pronóstico, como ocurrió en los estudios Euro-Lupus10 y MAINTAIN11, ambos con participación española.

Debe tenerse en cuenta que algunos factores genéticos aumentan el riesgo de NL12, especialmente en los pacientes de etnia afroamericana, asiática e hispanoamericana en comparación con los pacientes de etnia caucásica12. Otros factores, como los culturales y los socioeconómicos13, influyen también en el riesgo de NL. Por lo tanto, la heterogeneidad de la población española con respecto a la etnia y otros factores demográficos puede condicionar la práctica clínica en nuestro país. En España, a partir de 1996, ha habido un aumento progresivo y estadísticamente significativo (p<0,001) de los pacientes de ascendencia hispanoamericana7, que en 2016 representaban un 7,5% de los pacientes con NL en el registro RELESSER7. La población con NL que no era caucásica ni de origen hispanoamericano suponía solo un 2,4% del total de pacientes7. Sin embargo, el incremento de la etnia hispanoamericana podría conllevar una mayor incidencia de la NL en España en los próximos años.

El tratamiento de la NL tiene como objetivos la estabilización o mejoría de la función renal y la reducción de la proteinuria en al menos un 25% a los 3 meses y un 50% a los 6 meses, además de una respuesta clínica completa, definida como un cociente proteína/creatinina en orina de 24horas (UPCR)<500-700mg/g a los 12 meses de iniciar el tratamiento. Si la proteinuria inicial está dentro del rango nefrótico, el tratamiento podría ser necesario durante 6-12 meses más14. En los documentos españoles se incluyen criterios similares aunque con ligeras variantes. En el documento de consenso del grupo GLOSEN se define «remisión completa» como la presencia de una proteinuria ≤0,5g/24h o UPCR≤0,5g/g, un sedimento urinario inactivo (≤5hematíes/campo), una albúmina sérica ≥3,5g/dl y una TGFe normal o ≤10% inferior al medido antes del brote18. A su vez, en el protocolo del Hospital Clínic de Barcelona se establecen los criterios de respuesta renal completa siguientes: una función renal normal (o una TFG con una variación±15% con respecto al inicial en caso de disfunción renal previa), una proteinuria ≤0,5g/d, un sedimento inactivo y una albúmina sérica>3g/d18.

Asimismo, el tratamiento de la NL debería aumentar la supervivencia de los pacientes, prevenir o retrasar la ERT, evitar los brotes y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento debe tener la mejor tolerabilidad posible y ha de incluir el manejo de las comorbilidades14. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes presentan una respuesta completa a los 12 meses de tratamiento con inmunosupresores y corticoesteroides1.

Hasta 2021 el tratamiento de la NL era secuencial, con una fase de inducción y una fase de mantenimiento. La fase de inducción tiene una duración de 3 a 6 meses y sus objetivos son revertir la inflamación renal y controlar la respuesta autoinmune. Los objetivos de la fase de mantenimiento, que es de larga duración, son controlar la autoinmunidad, mantener la remisión y prevenir los brotes. En la figura 1 se presenta un resumen de la evolución del tratamiento de la NL de clases iii y iv entre 2005 y 2021, incluyendo los fármacos empleados y sus dosis30.

Figura 1.

Resumen de la evolución del tratamiento de la NL de clases iii-iv (±clase v): de un abordaje en 2 fases a una triple terapia personalizada.

AZA: azatioprina; CE: costicoesteroides; CYC: ciclofosfamida; MMF: micofenolato mofetilo (para todas las dosis de MMF, también se contempla una dosis equivalente de micofenolato sódico); MP: metilprednisolona; P: prednisona; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada.

Reproducida de Moriano Morales et al.30.

(0.52MB).

El tratamiento en 2 fases, con una fase de inducción con corticoesteroides y micofenolato de mofetilo (MMF) o ciclofosfamida (CYC) y una fase de mantenimiento con corticoesteroides y MMF o azatioprina (AZA), se ha mantenido a lo largo de los años. No obstante, las dosis recomendadas han ido variando y se han reducido notablemente las dosis de corticoesteroides empleadas (fig. 1)30.

Las guías y los protocolos actuales recomiendan iniciar tratamiento con MMF o ácido micofenólico (AMF) o con dosis bajas de CYC (pauta Euro-Lupus) en los pacientes con NL grados iii y iv. En caso de proteinuria en rango nefrótico puede administrarse una combinación de MMF (o AMF) y un inhibidor de la calcineurina, preferiblemente tacrolimus. Todos los pacientes deben recibir hidroxicloroquina salvo contraindicación16,18,30.

En cuanto a los corticoesteroides, tanto en España como en los demás países se han usado en diferentes pautas de administración31,32. Actualmente, uno de los puntos clave del tratamiento de la NL es minimizar su dosis todo lo posible para evitar su toxicidad, que depende de la dosis administrada y de la dosis acumulada33. En el consenso de la SEMI y la S.E.N. de 2012 se recomendó iniciar la corticoterapia con prednisona a dosis ≤1mg/kg/d, con una dosis máxima de 60mg/d, aunque se planteó el uso inicial de dosis inferiores (≤0,5mg/kg/d) junto con pulsos de metilprednisolona15. El manejo actual de pacientes con NL se centra en utilizar la menor dosis posible de corticoesteroides y se han sugerido algunos esquemas terapéuticos como pulsos de metilprednisolona en los brotes moderados y graves, seguidos de prednisona oral y reducción rápida de dosis en unas 24 semanas hasta ≤5mg/d como dosis de mantenimiento a partir del quinto mes34. Otra alternativa podría ser la administración de 0,5mg/kg de prednisona sin pulsos previos de corticoesteroides, con una eficacia similar a la de pulsos de metilprednisolona y 1mg/kg/d de prednisona, pero con menos efectos adversos35. La minimización de la dosis de corticoesteroides también se recomienda en el documento de consenso del grupo GLOSEN, donde se sugiere administrar pulsos IV de metilprednisolona (250-500mg/día) durante 3 días consecutivos, y a continuación una pauta de mantenimiento con dosis reducida ≤5mg/d18, como ya se había recomendado en el consenso español de 201215. En el protocolo del Hospital Clínic de Barcelona, los bolos iniciales de metilprednisolona son de 125-500mg/d durante 3 días y a continuación prednisona oral a dosis decrecientes hasta 5mg/d a partir de la semana 14. Sin embargo, esta pauta de reducción puede variar según los síntomas extrarrenales del LES16.

Se necesitan nuevos tratamientos que permitan alcanzar respuestas renales completas, frenar la progresión de la afectación renal en el LES a una ERT y aumentar la supervivencia de los pacientes1,5,20. Se ha descrito que casi un 30% de pacientes con NL no responde al tratamiento estándar o presenta problemas de seguridad y toxicidad36. En un estudio internacional con participación española, publicado en 2015, la NL todavía se asoció a ERT y muerte4.

En consecuencia, se han desarrollado nuevas terapias que podrían cambiar la manera de abordar la enfermedad. La diferenciación entre tratamiento de inducción y tratamiento de mantenimiento podría incluso desaparecer con el uso de estos nuevos fármacos30. Uno de ellos es el belimumab, un biológico aprobado en 2021 por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de la NL activa37. El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1λ que se une específicamente a la forma soluble de la proteína estimuladora de linfocitos B humanos (BLyS), un activador de los linfocitos B cuyo nivel aumenta en los pacientes con LES. BLISS-LN fue un estudio internacional fase iii de belimumab en el que participaron 3 centros españoles. Se incluyó a 448 pacientes con NL que recibieron 10mg/kg de belimumab por vía intravenosa o placebo, además del tratamiento estándar con corticoesteroides y CYC o MMF en la fase de inducción seguidos de AZA o MMF, respectivamente, en el tratamiento de mantenimiento. Después de 2 años de seguimiento la adición de belimumab al tratamiento estándar mejoró significativamente los resultados, con mayores porcentajes de pacientes con respuesta renal (p=0,03) y respuesta renal completa (p=0,02) en comparación con el placebo. Además, los pacientes tratados con belimumab tuvieron un riesgo menor de desarrollar un acontecimiento renal o muerte con respecto a aquellos tratados solo con la terapia estándar (p = 0,001). En la guía europea de la EULAR/ERA-EDTA de 2019, previa a la publicación del estudio BLISS-LN, se menciona belimumab como posible estrategia en pacientes con NL y respuesta insuficiente al tratamiento estándar14. El belimumab ya está incluido en las recomendaciones españolas actuales desde la inducción para algunos perfiles de pacientes16,18,30.

Otro nuevo fármaco es la voclosporina, un inhibidor de la calcineurina de nueva generación que no requiere monitorizar las concentraciones valle38. Su eficacia se demostró en el estudio fase iii con participación española AURORA, donde se añadió voclosporina 23,9mg/12h o placebo al tratamiento estándar con corticoesteroides y MMF a 358 pacientes con NL activa. Después de 52 semanas el porcentaje de pacientes con respuesta renal completa fue superior (p<0,001) en el grupo tratado con voclosporina39. En las recomendaciones españolas actuales se contempla el uso de este inhibidor de la calcineurina16,18,30.

Numerosas moléculas están en estudio con intervención de investigadores españoles. Entre ellas, el obinutuzumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20)40 y el bortezomib (un inhibidor del proteasoma)41.

La disponibilidad de estos nuevos fármacos ha hecho posible que se postule un tratamiento de la NL de clases iii y iv (±clase v) en una sola fase continuada con una terapia combinada y personalizada desde el inicio20,30 (fig. 2). La triple terapia, consistente en añadir el belimumab o un inhibidor de la calcineurina como la voclosporina a la terapia estándar habitual de la NL (un corticoesteroide y un inmunosupresor), podría ofrecer mejores resultados16,18,30.

Figura 2.

Cambio de paradigma en el tratamiento de la nefritis lúpica de clases iii-iv (±clase v).

Elaboración propia.

(0.05MB).

Para reducir el riesgo de complicaciones de la NL y la mortalidad se recomiendan modificaciones del estilo de vida como aumentar la actividad física, reducir el índice de masa corporal, abandonar el hábito tabáquico y regular la ingesta de sodio16,18. Además, es fundamental controlar comorbilidades como la hipertensión arterial y las dislipidemias, seguir el calendario vacunal y prevenir la osteoporosis16,18.

Una estrategia en auge que puede aumentar la supervivencia en pacientes con NL es la rebiopsia o biopsia renal repetida. Esta prueba es útil para la evaluación de la NL resistente al tratamiento y para el diagnóstico de los brotes de NL42. También puede aportar información sobre la evolución de la enfermedad43, como el avance de la fibrosis renal o de la inflamación tubulointersticial44. La rebiopsia también puede ayudar a la toma de decisiones terapéuticas45, como una posible retirada del tratamiento ante la remisión de la NL46. También se usa en ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los fármacos en estudio47.

La utilidad de la rebiopsia renal en pacientes con NL se ha evaluado en 2 estudios realizados en España en los últimos años. Piñeiro et al. describieron cómo con una rebiopsia renal pudo diferenciarse entre remisión clínica y remisión histológica en 35 pacientes con NL. Se observaron lesiones proliferativas en la rebiopsia renal de 5 de los 11 pacientes con respuesta parcial y de todos los pacientes que no respondieron al tratamiento. En cambio, no se hallaron lesiones proliferativas en las biopsias de los 21 pacientes con respuesta completa45. En el trabajo de Morales et al. se realizó una biopsia renal a 107 pacientes con NL y, transcurridos una media de casi 6 años, en 27 de ellos se repitió el procedimiento por indicación clínica. Debido a los resultados de la rebiopsia se cambió la clasificación de la NL en el 73,1% de los pacientes, de manera que en un 38,4% la NL se reclasificó como de clase superior, y en un 34,6% como de grado inferior. Por clases de NL el 75% de las NL de clase ii en la primera biopsia pasaron a claseiii/iv+v en la rebiopsia, mientras que solo el 16,6% de las NL proliferativas en la primera biopsia se reclasificaron como mixtas o sin lesiones proliferativas en la rebiopsia. Por lo tanto, rebiopsiar tuvo un impacto importante en la clasificación de la NL en estos pacientes. Además, se observó un aumento estadísticamente significativo de la glomeruloesclerosis, la fibrosis intersticial, la atrofia tubular y el índice de cronicidad, especialmente en los pacientes que evolucionaron a ERT. En estos pacientes la tasa de glomeruloesclerosis en la primera biopsia fue mayor y la tasa de remisión completa a los 12 meses de tratamiento fue menor en comparación con los demás pacientes43. En ambos estudios la rebiopsia renal fue útil en el seguimiento y para reorientar el tratamiento. Esta estrategia permitió intensificar o reducir el tratamiento en algunos casos y mantener la actitud terapéutica solo en el 17% de los pacientes del estudio de Piñeiro et al.45 y en el 19% de los del estudio de Morales et al43. Se espera que los resultados del estudio europeo con participación española ReBioLup (acrónimo en inglés de «biopsia renal repetida por protocolo en nuevos casos de NL») (NCT04449991) sean concluyentes acerca del valor real de la rebiopsia.

Un grupo de investigadores españoles ha propuesto un algoritmo que incluye biomarcadores clínicos, bioquímicos e inmunológicos junto con los resultados de la rebiopsia para decidir la continuación del tratamiento inmunosupresor a largo plazo. A los 36 meses del inicio del tratamiento inmunosupresor, con respuesta completa a los 12 meses, se practica una segunda biopsia. Entonces, si el índice de actividad es igual a 0, se suspende la inmunosupresión, pero si es≥1, se mantiene20.

Sin embargo, una biopsia es una técnica invasiva, por lo que se están estudiando métodos alternativos para la evaluación de la fibrosis renal y el riesgo de IRC, por ejemplo la resonancia magnética o la microscopía confocal ex vivo, junto con técnicas informáticas y de anatomía patológica digital44 o el uso de nuevos biomarcadores48.