02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 369 NEFROLOGÍA. Volumen 25. Número 4. 2005 Evidencias en la inmunosupresión de mantenimiento en el trasplante renal D. Hernández y J. M. González-Posada Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Tenerife. España. INTRODUCCIÓN Durante los últimos años se ha producido un avance espectacular en el campo del trasplante renal propiciado principalmente por el advenimiento de los nuevos inmunosupresores que han optimizado los resultados de esta terapéutica a corto y medio plazo. A pesar de ello, la supervivencia de los injertos a largo plazo no se ha incrementado paralelamente y siguen vigentes viejos problemas inherentes al trasplante renal que condicionan su viabilidad1,2. La enfermedad cardiovascular (ECV) es muy prevalente en estos enfermos, la nefropatía crónica (NCI) es la primera causa de pérdida de los injertos y han aflorado otros retos clínicos como la presencia de nuevos virus o el incremento de procesos tumorales en el marco de una población más envejecida (fig.1). Simultáneamente, los fármacos inmunosupresores contribuyen al desarrollo de estas complicaciones3. Con todo, la consecuencia final es una pérdida inexorable de injertos renales y una elevada morbi-mortalidad con el paso de los años, aún en las mejores condiciones clínicas. Prolongar la supervivencia del paciente y del injerto renal constituye, por tanto, una prioridad clínica. Desde esta perspectiva se infiere que la individualización de la inmunosupresión constituye un objetivo clínico inexcusable a largo plazo, entendiendo por individualización la capacidad de adaptar la terapia inmunosupresora a las características del donante/receptor para obtener mayores supervivencias de injerto y paciente con la mejor calidad de vida posible. Pero, ¿se puede evitar la toxicidad de los esteroides y los fármacos anticalcineurínicos? ¿Se puede frenar la ECV post-trasplante? ¿Es posible retrasar o evitar la aparición de la NCI? ¿Existen estrategias terapéuticas para re- ducir la aparición del BK virus o los procesos tumorales? Es muy posible que no exista una respuesta contundente a cada una de estas cuestiones por la ausencia de evidencia científica suficiente en el manejo de la inmunosupresión de mantenimiento. Sin embargo, en los últimos años se han diseñado estrategias terapéuticas que buscan el equilibrio entre la eficacia y la baja toxicidad basadas en las siguientes pautas: 1) Suspensión de esteroides. 2) Minimizar o retirar anticalcineurínicos. 3) Individualizar el fármaco anticalcineurínico en base a su eficacia y perfil de riesgo vascular. 4) Optimización de la función renal y/o prevención de la aparición de la NCI, y 5) Estrategias inmunosupresoras en pacientes con BK virus o procesos tumorales. A lo largo de esta revisión, profundizaremos en las evidencias que apoyan el empleo de regímenes individualizados para obtener potenciales beneficios a más largo plazo sin menoscabo de la eficacia inmunosupresora. SUSPENSIÓN DE ESTEROIDES Los esteroides han constituido uno de los pilares de la inmunosupresión en la prevención del rechazo agudo, pero nadie duda de que su uso se asocia a graves efectos secundarios que incrementan la morbi-mortalidad postrasplante. La llegada de los nuevos inmunosupresores ha suscitado el interés por la política de evitar estos fármacos, pero esta estrategia no se ha generalizado. Un meta-análisis de Kasiske y cols. 4 demostraron que la suspensión de esteroides sólo fue segura en enfermos seleccionados (raza blanca o sin rechazos) o de bajo riesgo inmunológico, dado el incremento medio del número de rechazos y la pérdida de injertos renales. Sin embargo, la mayoría de los estudios incluidos en este meta-análisis se realizaron en pacientes con doble terapia (prednisona y CsA) o triple terapia con azatiopri369 Correspondencia: Domingo Hernández Urbanización San Diego, 51 38208 La Laguna (Tenerife) E-mail: dhmarrero@hotmail.com 02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 370 D. HERNÁNDEZ y J. M GONZÁLEZ-POSADA Neoral MMF FK-506 AntiCD25 Anti-mTOR Donantes subóptimos Intensidad de la IS de mantenimiento? Receptores añosos NCI ECV BK virus Cáncer Fig. 1.--Situaciones clínicas que pueden justificar la individualización de la inmunosupresión de mantenimiento en el trasplante renal. MMF, micofenolato mofetil; IS, inmunosupresión; NCI, nefropatía crónica del injerto; ECV, enfermedad cardiovascular; BK virus, nefropatía por el virus BK. Individualización o Minimización IS na, tratamientos que no reflejan las terapias inmunosupresoras actuales de la mayoría de los centros. Un meta-análisis más reciente demostró que la suspensión de esteroides en enfermos que reciben triple terapia --prednisona, un anticalcineurínico y micofenolato-- incrementó globalmente la tasa de rechazos agudos (8%), pero esto no tuvo un impacto negativo sobre la supervivencia del injerto5. En esta línea, un estudio controlado de retirada precoz de esteroides (4.º día) utilizando basiliximab, CsA y MMF mostró una similar tasa de rechazos agudos y de supervivencia del injerto que el grupo control 6. Resultados similares se han observado con tacrolimus y MMF7. Más recientemente, un estudio europeo, multicéntrico, randomizado en tres brazos terapéuticos, comparó la eficacia del tratamiento combinado con esteroides, tacrolimus y MMF frente a la retirada de esteroides o de MMF. La tasa de rechazos agudos en los primeros 6 meses fue similar entre los grupos, con una menor incidencia de efectos adversos en aquellos pacientes sin esteroides o con MMF8. Finalmente, la combinación de tacrolimus con rapamicina ha sido poco explorada a tal efecto. Un estudio piloto multicéntrico, no controlado, demostró que el tra370 tamiento con basiliximab, tacrolimus y rapamicina en ausencia de esteroides, ofrecía una aceptable tasa de rechazos ( < 20%) con mínimos efectos secundarios9. Obviamente, es necesario un seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos, pero la combinación de un anticalcineurínico con micofenolato mofetil (MMF), o en su defecto con sirolimus, pudieran garantizar mayor seguridad para la retirada de esteroides en estos enfermos. Al mismo tiempo, existe un nivel de evidencia adecuado para afirmar que la suspensión de esteroides se asocia a una reducción de trastornos metabólicos postrasplante y a una optimización de los parámetros antropométricos relacionados con el riesgo cardiovascular10. La retirada de esteroides también disminuye las cifras de tensión arterial11 y, presumiblemente, la hipertrofia ventricular izquierda, lo que redundará sin duda en una disminución del riesgo vascular. Por tanto, en la práctica clínica se recomienda con un alto nivel de evidencia: a) Suspensión de esteroides en pacientes seleccionados (bajo riesgo inmunológico) bajo triple terapia utilizando un anticalcineurínico más MMF, y b) Suspensión de esteroides para optimizar el perfil CV. 02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 371 EVIDENCIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO MINIMIZAR O RETIRAR ANTICALCINEURÍNICOS Aunque está contrastada la eficacia inmunosupresora de los fármacos anticalcineurínicos12,13, éstos contribuyen paradójicamente a la pérdida de los injertos a largo plazo por sus efectos nefrotóxicos. Esto representa actualmente un tema de debate en el campo del trasplante renal. Receptores de trasplantes de otros órganos sólidos presentan una preocupante tasa acumulativa de disfunción renal en relación con la administración de estos fármacos14. En el campo del trasplante renal, Solez y cols.15 observaron hace algunos años una elevada proporción de NCI (70%) y de nefrotoxicidad (24%) tras dos años de tratamiento con CsA o tacrolimus, que se acentuaba en aquellos enfermos con rechazo previo. Asimismo, regímenes terapéuticos sin CsA o con suspensión precoz de la misma, muestran una significativa reducción en la tasa de pérdida de los injertos frente a otros tratamientos con anticalcineurínicos16,17. Recientemente, en biopsias de protocolo de receptores reno-pancreáticos se evidenció que la nefrotoxicidad crónica por fármacos anticalcineurínicos es un fenómeno prácticamente universal, aún en injertos con excelentes condiciones clínicas de partida18. Estos argumentos apoyan la estrategia de la reducción o retirada de anticalcineurínicos tras el trasplante renal en aras de mejorar los resultados a largo plazo19. Pero, ¿qué evidencias existen de esta conducta terapéutica en estos enfermos? Un meta-análisis sobre retirada de la inmunosupresión que evaluó más de 1.000 receptores de un injerto renal procedentes de diez estudios y con un seguimiento medio de 50 meses, demostró que la suspensión de la CsA no incrementaba el riesgo de pérdida de los injertos, si bien se observó un ascenso medio del número de rechazos del 11%4. Un mayor número de incompatibilidades BDR, la obesidad y pacientes jóvenes son algunos de los factores de riesgo de rechazo agudo tras la suspensión de la CsA20. Obviamente, la disponibilidad de nuevos fármacos inmunosupresores como el MMF y el sirolimus ha incrementado la posibilidad de secundar esta estrategia. De hecho, el MMF puede tener acción sinérgica con los efectos farmacodinámicos de bajas dosis de CsA (C0 < 100 ng/ml)21. Ensayos con pautas de eliminación o reducción de anticalcineurínicos, utilizando estos fármacos auxiliares, han mostrado resultados esperanzadores en cuanto a función renal y parámetros de riesgo cardiovascular 22-37 (tabla I). En estos estudios, que incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunológico, el denominador común fue un ligero incremento en la tasa de rechazos agudos (10-20%) frente al grupo control. Sin embargo, la optimización del perfil cardiovascular y la mejoría de la función renal fueron la regla en el grupo experimental, lo cual pudiera ser más notorio en pacientes estables más allá del primer año postrasplante22,23,28. Dado el impacto negativo de la función renal durante el primer año del trasplante sobre la supervivencia del injerto 38-40, esta medida puede favorecer el pronóstico de esta población. En consonancia con estos argumentos, la eliminación de la CsA en algunos de estos estudios, utilizando un antimetabolito o sirolimus, se asocia a una mayor supervivencia de los injertos y a una menor incidencia y severidad de las lesiones de NCI tras un largo periodo de seguimiento27,34-36. Esta alternativa terapéutica, por tanto, pudiera proporcionar mayores cotas de supervivencia en los injertos renales, al menos en pacientes seleccionados. Paralelamente a estos trabajos, han surgido otros regímenes terapéuticos más ambiciosos que contemplan la estrategia de evitar el uso de fármacos anticalcineurínicos con la finalidad de mejorar los resultados a largo plazo. En esta dirección, ensayos clínicos con y sin inducción con anticuerpos antilinfocitarios (poli o monoclonales) mostraron una mejor función renal en el grupo que no recibió anticalcineurínicos con similar tasa de rechazos agudos, siempre que se asociara MMF41-47 (tabla II). Adicionalmente, con esta inmunosupresión se ha observado una menor expresión de genes involucrados en la progresión de la NCI48. Queda por aclarar si estos interesantes hallazgos se traducen en una menor incidencia de disfunción crónica del injerto. Aunque la mayoría de estos estudios se realizaron en pacientes sin riesgo inmunológico41-45, resultados similares se han observado en enfermos con riesgo de rechazo agudo y con donantes subóptimos46,47, lo cual puede representar una opción terapéutica adicional para minimizar el grado de disfunción renal durante el seguimiento. Alternativamente a estas posibilidades terapéuticas, la monitorización de la concentración plasmática de CsA mediante niveles de C2 (2 horas tras la administración) puede constituir también una medida eficaz para disminuir dosis y evitar la sobre-exposición a los efectos deletéreos de este fármaco. En receptores estables de un injerto renal (> 3 meses postrasplante), la monitorización de la CsA mediante C2 permitió la reducción de la dosis de la misma en aquellos pacientes con niveles por encima de los rangos establecidos. Como era de esperar, esto condicionó una mejor función renal 371 02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 372 D. HERNÁNDEZ y J. M GONZÁLEZ-POSADA Tabla I. Estudios clínicos con pautas de eliminación o reducción de CsA en el trasplante renal utilizando un antimetabolito (Aza o MMF) o sirolimus Suspensión o reducción de la CsA utilizando MMF/Aza Referencia Tasa de Rechazo agudo Control* versus MMF/Aza MacPhee I y cols.22 Dubey D y cols.23 Schnuelle P y cols.24 Smak Gregoor P y cols.25 Abramowicz D y cols.26 Bakker R y cols.27 Pascual M y cols.28 Kuypers D y cols.29 Evolución de la función renal Control* versus MMF/Aza Supervivencia de Injerto renal Control* versus MMF/Aza 1,5-11 vs 11-20% Mejor con MMF 94-100 vs 97-100% Suspensión o reducción de la CsA utilizando Sirolimus Referencia Tasa de Rechazo agudo Control* versus MMF/Aza Baboolal K30 Johnson R y cols.31 Gonwa T y cols.32 Oberbauer R y cols.33 Kreis H y cols.34 Mota A y cols.35 Ruiz JC y cols.36 Evolución de la función renal Control* versus MMF/Aza Supervivencia de Injerto renal Control* versus MMF/Aza 5-18 vs 10-20% Mejor con sirolimus 91-95 vs 93-97% *El grupo control implica llevar tratamiento con CsA. Abreviaturas: Aza, azatioprina; MMF, Micofenolato mofetil; CsA: Ciclosporina. Tabla II. Pautas terapéuticas de inmunosupresión evitando los fármacos anticalcineurínicos Sin inducción Referencia Groth CG y cols.41 Kreis H y cols.42 Pauta terapéutica P+SRL+Aza vs P+CsA+Aza P+SRL+MMF vs P+CsA+MMF Con inducción utilizando un anticd25 o thymoglobulina Referencia Tran H y cols.43 Vincenti F y cols.44 Flechner S y cols.45 Grinyo JM y cols.46 Lo A y cols.47 Pauta terapéutica Daclizumab+P+MMF Daclizumab+P+MMF Thymoglobulina+P+MMF Basiliximab+P+SRL vs CsA Thymoglobulina+1/2Tac-SRL vs H SRL Abreviaturas: Aza, azatioprina; MMF, Micofenolato mofetil; CsA, Ciclosporina; SRL, sirolimus; P, prednisona; Tac, tacrolimus. y una reducción de la tensión arterial 49. Un estudio más reciente en pacientes estables, comprobó que niveles C2 > 661 ng/ml se asociaban a una mejor función renal y menor tasa de aparición de NCI tras tres años de seguimiento, si bien no todos los enfermos recibían triple terapia con MMF 50. Simultáneamente, esta política puede conllevar una reducción de costos durante la evolución 51. Si todo ello se traduce en una mayor supervivencia del injerto renal a más largo plazo es aún desconocido. Acorde al nivel de evidencia, en pacientes seleccionados puede ser recomendable sustituir el fármaco anticalcineurínico por sirolimus, añadiendo o no un antimetabolito (MMF o Azatioprina), con el objetivo de mejorar la función renal, el riesgo cardiovascular y, posiblemente, la supervivencia del injerto (nivel de evidencia A). Alternativamente, la monitorización de la concentración plasmática de CsA mediante niveles de C2, tam- 372 02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 373 EVIDENCIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO bién puede ser útil para optimizar la función renal a largo plazo. INDIVIDUALIZACIÓN DEL FÁRMACO ANTICALCINEURÍNICO: CsA VERSUS TACROLIMUS La CsA y el tacrolimus constituyen los ejes principales de la actual inmunosupresión en el trasplante renal, pero existe controversia sobre la eficacia y los resultados a largo plazo entre ambos fármacos anticalcineurínicos. Estudios controlados muestran que el tacrolimus confiere menor riesgo de rechazo agudo, mejor función renal y menor tasa de NCI que la nueva formulación de la CsA (nivel de evidencia B)52-54. Algo similar se ha observado en el análisis de grandes bases de datos y en estudios retrospectivos monocéntricos 55-59. Otros autores, sin embargo, no han confirmado estas diferencias mostrando una eficacia similar entre ambos fármacos en cuanto a supervivencia de injerto y función renal60-63. Es posible que la expresión intrarrenal de citoquinas inducidas por CsA y tacrolimus, así como sus propiedades vasoactivas conduzcan a una similar tasa de nefrotoxicidad64, lo cual pudiera justificar estos hallazgos. Con todo, el empleo de tacrolimus se ha extendido en la mayoría de los programas de trasplante, pero parece prudente individualizar el fármaco anticalcineurínico dependiendo del perfil de riesgo de cada paciente. El tacrolimus confiere una tasa más elevada de diabetes, mientras que la CsA se asocia con mayor hiperlipemia e hipertensión arterial3. Por tanto, la elaboración de una inmunosupresión de mantenimiento acorde al perfil biológico del paciente mediante la reducción o la conversión del anticalcineurínico redundará, posiblemente, en la reducción del riesgo cardiovascular de estos pacientes. Varios estudios apoyan estos argumentos. La conversión de CsA a tacrolimus condicionó un descenso significativo de la tensión arterial y de las cifras de lípidos plasmáticos tras un corto periodo de seguimiento65-67. Adicionalmente a estos efectos, en un estudio controlado se demostró un descenso en la puntuación de riesgo cardiovascular acorde al estudio Framingham 68. En cualquier caso, no se ha demostrado que esta estrategia disminuya la morbi-mortalidad cardiovascular a largo plazo en esta población. Ante estas evidencias, se recomienda en la práctica clínica con un alto nivel de evidencia: a) Individualizar el fármaco anticalcineurínico acorde al perfil de riesgo vascular, o ante la apa- rición de severos efectos secundarios (nivel de evidencia A); b) El tacrolimus puede ofrecer una mayor eficacia a mas largo plazo, al menos en pacientes con disfunción inmunológica previa (nivel de evidencia B). PREVENCIÓN O MODIFICACIÓN DEL CURSO DE LA NCI La NCI es la causa más frecuente de pérdida de los injertos a largo plazo y esta complicación viene condicionada por factores inmunológicos y no inmunológicos. Histológicamente se caracteriza por la presencia de glomeruloesclerosis, hiperplasia de la íntima y fibrosis intersticial. La secreción autocrina de citoquinas y factores de crecimiento como el TGF- pudieran participar en su patogenia69. Por sus acciones antiproliferativas, el MMF y el sirolimus pueden jugar, por tanto, un papel decisivo en la IS de mantenimiento minimizando la progresión de la NCI y el deterioro crónico de la función de los injertos. Veamos que evidencias existen con la utilización de estos fármacos para lograr tales objetivos. La importancia del antimetabolito: MMF vs Azatioprina En estudios multicéntricos controlados el MMF disminuyó significativamente el riesgo de rechazo agudo frente al grupo control, pero estos trabajos no demostraron que el MMF prolongase la supervivencia de los injertos tras tres años de seguimiento70-72. Dos análisis retrospectivos posteriores observaron que la utilización del MMF reducía en un 27% el riesgo de pérdida de injerto y de disfunción renal a medio plazo, efectos que fueron independientes de los episodios de rechazo agudo73,74. De hecho, un estudio randomizado demostró que la tasa de NCI fue significativamente inferior en pacientes que recibieron MMF (46%) frente a la azatioprina (71%)75, lo cual confiere al MMF un potencial efecto preventivo de la NCI. Centrándonos en la disfunción crónica del injerto, un elegante estudio en ratas con nefrotoxicidad crónica por anticalcineurínicos demostró que la sustitución de CsA por MMF se acompañaba de menor expresión tisular de factores profibrogénicos y de regresión de las lesiones histológicas76. Más aún, en el modelo animal de rechazo crónico la administración conjunta de MMF y sirolimus redujo las lesiones parenquimatosas típicas de la NCI, principalmente, la fibrosis intersti373 02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 374 D. HERNÁNDEZ y J. M GONZÁLEZ-POSADA cial77. En pacientes con NCI, pautas de reducción o eliminación de anticalcineurínicos más la adición de MMF, no sólo mejoró la función renal sino que optimizó el perfil metabólico tras varios años de seguimiento78,79. Recientemente, en un estudio prospectivo de González-Molina y cols.80 la administración de MMF a enfermos con NCI bajo doble o triple terapia fue capaz de enlentecer la progresión de la insuficiencia renal, efecto que fue independiente de los niveles de CsA. Con todo, no se sabe con certeza si estos cambios funcionales se acompañan de una mejoría de las lesiones histológicas como se ha observado en el animal de experimentación. Mientras tanto, parece razonable recomendar la administración de MMF, con un nivel medio de evidencia (nivel B), a pacientes con NCI para retrasar el deterioro progresivo de la función renal. Finalmente, el MMF puede reducir el riesgo de pérdida crónica de los injertos renal a largo plazo. Eficacia de los anti-mTOR en la NCI El sirolimus es un macrólido inmunosupresor con un nivel de eficacia similar a la CsA en la prevención del rechazo agudo81,82. Este fármaco forma un complejo intracelular con la proteína FKBP12 para inhibir las funciones del péptido mTOR. Con ello, se frenan señales intracelulares que activan el ciclo celular generadas por la acción de las interleuquinas sobre sus receptores de membrana. El resultado final es la inhibición de la síntesis de ADN y la detención del ciclo celular entre las fases G1 y S83. Sus propiedades colaterales antiproliferativas le confieren, paralelamente, un papel interesante en la prevención de la NCI y la vasculopatía del trasplante, como se ha observado en el animal de experimentación84. Sirolimus y everolimus fueron desarrollados inicialmente para su uso combinado con CsA, pero esta combinación incrementa la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos, especialmente a través de una mayor expresión TGF- 85. En efecto, la combinación de rapamicina y CsA no mejoró la función renal ni las lesiones histológicas en pacientes con NCI a pesar de una reducción en los niveles de CsA86. Asimismo, en pacientes con deterioro crónico de la función del injerto y en triple terapia con prednisona, sirolimus y CsA, la retirada de sirolimus se asoció a una mejoría significativa de la función renal87. De ahí, que la combinación de ambas drogas no sea el tratamiento más idóneo para frenar la progresión de la NCI. 374 Actualmente, no se sabe con claridad si la rapamicina puede modificar el curso de la NCI, pero es posible que el empleo aislado de los anti-mTOR, sin el concurso de anticalcineurínicos, sea una de las pocas medidas terapéuticas para minimizar las lesiones propias de NCI. En este línea, estudios controlados han observado que la retirada de la CsA, en pacientes que reciben triple terapia con rapamicina, condicionó una reducción de las lesiones histológicas de NCI y una optimización de la función renal35,36,88. El mayor beneficio clínico de esta conversión parece lograrse cuando la proteinuria es < 1 g/día89. El everolimus, con propiedades farmacológicas similares al sirolimus, puede constituir una alternativa interesante para este objetivo. En el modelo animal de rechazo crónico, la administración de everolimus mejora las lesiones histológicas y se asocia a un descenso de la poteinuria por mecanismos antiproliferativos o por estimulación de la apoptosis de células que participan en el remodelado tisular90. Obviamente, estos hallazgos necesitan ser confirmados en pacientes con NCI. Queda por aclarar si esto también se asocia a una menor morbi-mortalidad a más largo plazo. Estudios futuros aportarán evidencias definitivas al respecto. Desde esta perspectiva, la utilización de los antimTOR puede estar justificada para evitar la progresión de las lesiones crónicas del injerto y mejorar la función renal (nivel de evidencia A), siempre que no se asocien con anticalcineurínicos. En estos casos, es recomendable su empleo precoz dada la irreversibilidad de las lesiones de NCI. MANEJO DE LA INMUNOSUPRESIÓN EN PRESENCIA DE BK VIRUS La nefropatía por el poliomavirus BK (NBK) afecta entre 1-5% de los receptores de un trasplante renal condicionando la pérdida del injerto en el 45% de los casos91,92. En general, el tiempo transcurrido desde el trasplante hasta el diagnóstico oscila entre 9-15 meses, si bien se han descrito casos más tardíamente. En general, esta nefropatía muestra un curso paucisintomático, sospechándose el diagnóstico por la presencia de células decoy en orina y deterioro lento de la función renal. El diagnóstico definitivo se confirma por histopatología, evidenciándose inclusiones víricas intranucleares e infiltrado linfocitario con tubulitis que remedan el rechazo agudo, lo cual es importante de discernir. La fibrosis intersticial y la atrofia tubular son las consecuencias finales de esta entidad. 02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 375 EVIDENCIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Cada día hay más evidencia de que la intensa inmunosupresión se asocia a la aparición de esta complicación postrasplante renal. En efecto, hasta el 70-90% de los pacientes con NBK estaban recibiendo tacrolimus con o sin MMF93-96. Asimismo, el empleo de anticuerpos antilinfocitarios y dosis altas de esteroides también se han relacionado con el desarrollo de la misma92. En esta sentido, un mayor número de imcompatibilidades HLA también se ha asociado a mayor riesgo de NBK97. Una respuesta alogénica activa más la lesión del tejido renal pudieran predisponer, conjuntamente, a la activación de un virus BK latente. De hecho, la NBK no se ha demostrado con claridad en receptores de otros órganos, a pesar de ser seropositivos para este virus. Actualmente, no existe consenso sobre el tratamiento y diagnóstico más adecuados de esta infección en receptores de trasplante renal. La células decoy en orina constituyen un signo de replicación vírica y constituyen el método más simple para la monitorización de esta infección, pero no son un marcador específico de NBK. La determinación de la viremia por PCR podría ser una buena guía para su detección (sensibilidad 100%, especificidad 80%, valor predictivo positivo 50%), pero queda por determinar si la presencia de ADN predice el desarrollo de NBK. De hecho, no está establecido que deba tratarse la viruria o la viremia asintomática. La reducción de la inmunosupresión parece, hasta el momento, la estrategia terapéutica más prudente en los enfermos con NBK. A título orientativo, puede ser suficiente con una reducción del 30% de la dosis de tacrolimus o sirolimus y del 25-50% en la de MMF. En algunos casos, debe suspenderse la administración del antimetabolito96. Con ello, se logra una reducción significativa de la carga viral y una estabilización de la función renal en un elevado porcentaje de pacientes (> 50%). Por el contrario, acentuar la inmunosupresión con bolus de esteroides o anticuerpos policlonales puede exacerbar la infección. El cambio de tratamiento de tacrolimus y MMF a una combinación de sirolimus y prednisona se ha asociado también a una reducción de la viremia98. Asimismo, el empleo de leflunamida (inmunosupresor con propiedades antivirales) con dosis bajas de CsA puede proporcionar resultados similares. Por último, el cidofovir (0,25-1,0 mg/kg/dosis sin probenecid cada 2-3 semanas durante 6 semanas) y las inmunoglobulinas iv han sido utilizados en estos enfermos con resultados esperanzadores, especialmente cuando coexiste con rechazo agudo99. En pacientes que han perdido el injerto por NBK, se recomienda la nefrectomía del injerto y un tiempo de latencia entre 3-4 meses para un segundo t ra s p l a n t e . MANEJO DE LOS TUMORES TRAS EL TRASPLANTE RENAL La incidencia de tumores sólidos y trastornos linfoproliferativos es significativamente más alta (3,5 veces) en los receptores de trasplante de órganos sólidos que en la población general, salvo para los carcinoma de mama y próstata. Estudios observacionales han evidenciado una estrecha relación entre la inmunosupresión acumulada y la incidencia de procesos tumorales100,101. Otros factores de riesgo identificados en esta población son la edad, el hábito tabáquico, la espelenectomía pre-trasplante, anticuerpos monoclonales OKT3 y el antecedente de cáncer antes del implante. Asimismo, algunas neoplasias, especialmente los trastornos linfoproliferativos, se han relacionado con infecciones víricas como el virus de Epstein-Barr. En general, los procesos tumorales pueden surgir en cualquier momento de la evolución postrasplante renal, pero los procesos linfoproliferativos suelen ser más precoces. Como consecuencia de todo ello, estos pacientes tienen una mayor mortalidad que aquellos sin neoplasias postrasplante. En general, no existe una terapia definida en los pacientes con procesos neoplásicos postrasplante, pero resulta prudente la reducción global de la inmunosupresión. Este aspecto es más evidente en los trastornos linfoproliferativos donde la reducción o la interrupción de la inmunosupresión se asocia a la remisión parcial o total del tumor Los antimetabolitos como la azatioprina se han asociado al desarrollo de neoplasias cutáneas. Por tanto, su retirada o la sustitución por rapamicina puede resultar beneficiosa para la regresión de estos tumores. Esta sustancia tiene propiedades antiproliferativas que le confieren actividad antineoplásica102,103. Datos preliminares apuntan la posibilidad de que el tratamiento con rapamicina se asocia a una menor incidencia de tumores de novo frente a los que recibieron otros inmunosupresores. Por tanto, una opción terapéutica tentativa podría ser administrar este fármaco a pacientes con antecedentes de neoplasia pre-trasplante. Investigaciones futuras en este campo aclararán estos aspectos. Otras medidas colaterales que pueden mejorar el pronóstico en estos enfermos son la agresiva exéresis de los tumores resecables y la vigilancia exhaustiva durante el seguimiento, que incluye: 1) 375 02. EVIDENCIAS 6/2/40 05:06 Página 376 D. HERNÁNDEZ y J. M GONZÁLEZ-POSADA Anualmente, radiografía de tórax, citología vaginal en las mujeres y examen prostático en los hombres. 2) Bianualmente exploración mamaria en las mujeres. 3) En paciente de más de 50 años colonoscopia cada 5 años o ante la presencia de sangre oculta en heces positiva. En el caso de enfermos con antecedentes de pólipos colónicos cada 6 meses, y 4) Exploración rutinaria de la piel en cada v i s i t a 104. CONCLUSIONES En resumen, aunque las nuevas estrategias inmunosupresoras disminuyen satisfactoriamente el rechazo agudo, queda por establecer la inmunosupresión más adecuada que prolongue la supervivencia de los injertos y de los pacientes a más largo plazo. La individualización de la inmunosupresión basada en estrategias de minimización o retirada de esteroides y anticalcineurínicos, la introducción de los nuevos inmunosupresores para optimizar el manejo en la disfunción crónica del injerto y el tratamiento más apropiado de los procesos infeccioso y tumorales contribuirán, sin duda, a tal objetivo. AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha sido financiado en parte por la Consejería de Educación, Cultura y Deportes del Gobierno de Canarias (PI2003/008), el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS 02/1350) y las Redes Temáticas de Trasplante (C03/03) del Ministerio Español de Sanidad. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. BIBLIOGRAFÍA 16. 1. 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