NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 2, 1994 Estudio comparativo, prospectivo y randomizado entre triple terapia y OKT3 en el trasplante renal R. Pérez-Calderón, D. del Castillo, J. Borrego, S. Tallón, A. Martín-Malo, E. Moreno y P. Aljama S. de Nefrología. Hospital Reina Sofía. Córdoba. RESUMEN El empleo de ciclosporina en el trasplante renal dificulta el diagnóstico diferencial de la insuficiencia renal en el postoperatorio inmediato. El objetivo del presente estudio es valorar el beneficio potencial del tratamiento profiláctico con OKT3 sobre la triple terapia. Para ello diseñamos un protocolo prospectivo y randomizado entre los 43 pacientes trasplantados de forma consecutiva durante el período 1989-1991 y analizamos la evolución del injerto a lo largo de dos años, comparando los resultados obtenidos entre el grupo tratado con triple terapia (25) y aquellos que recibieron OKT3 (18) profiláctico durante 13 días. Ambos grupos no most r a r o n diferencias significativas respecto a edad, días de hospitalización, valores séricos de ALT, tiempos de isquemia fría y caliente del injerto, identidades e incompatibilidades HLA AB-DR, ni en los niveles de anticuerpos citotóxicos preformados frente al panel. Tampoco encontramos diferencias en el número de diálisis recibida en cada grupo, número de infecciones, número de rechazos precoces y tardíos, ni en la dosis de ciclosporina de mantenimiento. La supervivencia del injerto renal a los dos años, fue similar en ambos grupos (78 % VS 81 %, NS). La función renal a largo plazo (dos años) fue estadísticamente mejor en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento profiláctico con OKT3 (creatinina sérica, 1,97 k 0,44, triple VS 1,6 k 0,25 mg % OKT3; p <0 05 de nuestros datos se desprende que el tratamiento con okt3 no parece aportar ninguna ventaja sobre la triple terapia excepto una función renal algo mejor en seguimiento a largo plazo palabras claves: ciclosporina trasplante recibido: 12-vii-93 versión definitiva: 29-xi-93 aceptado: 30-x1-93 correspondencia: rodrigo pérez calderón hospital reina sofía servicio nefrología avda menéndez pidal s n 14004 córdoba 218 versus vs therapy in transplantation: comparative p r o e c t i v and randomized study summary the aim of this was to asses potential benefits classical during period prospective protocol u d k with 43 consecutive transplant patients 18 assigned 25 there were statistical differences regard to: age days hospitalitation cold warm ischemia times degree hla compatibility reactivity panel antibodies neither postoperative hemodialysis requirements number infections rejection episodes or maintenance dose cyclosporine graft survival at 2 years comparable both groups 78 81 ns however function better okt3-treated serum creatinine 1 6 0 9 f 44 mg < 0.05). The data seem to indicate that prophylactic OKT3 treatment does not benefit renal transplant patients, apart from a modesty, but significanty, better long-term graft function. Key words: Cyclosporin. Renal transplantation. Triple therapy. OKT3. INTRODUCCION La supervivencia, a corto plazo, del injerto renal ha mejorado con la utilización de la ciclosporina 1. Sin embargo, su nefrotoxicidad 2 plantea algunos problemas y condiciona la utilización de este inmunosupresor desde el momento de la implantación del inj e r t o . En algunos casos, la ciclosporina es una dificultad añadida para el diagnóstico diferencial de la oligoanuria en la fase inicial del postoperatorio. Esto ha motivado que este fármaco sea excluido en algunos protocolos de tratamiento durante el período inicial y/o en el caso de existir oligoanuria postoperatoria 3,4. Por otra parte, la eficacia inmunosupresora del ant i c u e r p o monoclonal específico anti-CD3, O K T 3 Orthoclone, para el tratamiento del rechazo agudo en receptores de injertos renales, cardíacos y hepáticos ha sido demostrado de forma fehaciente en numerosas publicaciones 5-12. Su empleo a manera de inducción, con carácter profiláctico, en el postoperatorio inmediato ha proporcionado unos resultados muy prometedores en los ensayos preliminares 10,13. Sin embargo, su administración se acompaña de una serie de reacciones adversas 14, posiblemente relacionadas con la liberación sistémica de citoquinas, esp e c i a l m e n t e el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF,) 15,16. Este parece ser también el responsable de los efectos procoagulantes del OKT3, al ser el mediador principal en la activación de la cascada de la coagulación a nivel de las células endoteliales 17,18. Recientemente se ha relacionado la sintomatología respiratoria, que a veces ocurre inmediatamente después de la primera dosis de OKT3, con un fenómeno d e activación del complemento, junto con un secuestro pulmonar simultáneo de los granulocitos activados, de modo similar a lo que ocurre en hemodiálisis en relación con las membranas derivadas de la celulosa 19. Por consiguiente, no queda suficientemente claro si los beneficios obtenidos, empleando terapia de inducción con OKT3, son superiores a sus potenciales desventajas. Por otra parte, el empleo de OKT3 en los primeros días del postoperatorio eludiría la dificultad añadida en el diagnóstico diferencial de la oligoanuria durante las fases iniciales del trasplante que el empleo de la ciclosporina conlleva. En un intento de valorar el potencial efecto beneficioso de la terapia con OKT3 en el postoperatorio inmediato, realizamos un ensayo prospectivo y randomizado sobre su uso, comparando sus resultados con aquellos obtenidos bajo triple terapia (ciclosporina, azatioprina y prednisona) en receptores de trasplante renal de cadáver. En resumen, el propósito del estudio ha sido comparar los resultados globales obtenidos con ambos tipos de terapia inmunosupresora. MATERIAL Y METODOS Todos los pacientes incluidos en lista de espera fueron considerados candidatos para recibir el tratamiento mientras el protocolo de estudio estuviera activo. 219 R. PEREZ-CALDERON y cols. Tras la selección del receptor por los métodos habituales se obtenía el tipo de tratamiento a recibir por el paciente mediante un programa informatizado, el cual generaba una tabla de números aleatorios desconocida que asignaba en ese momento el tipo de protocolo a seguir. Si el protocolo asignado era inducción con OKT3, era necesario cumplir las siguientes condiciones: 1. Descartar la existencia de sobrecarga de volumen a través de la radiografía de tórax, el examen físico y el conocimiento previo del peso seco. Si existía sobrecarga de volumen, el paciente era dializado hasta obtener su peso seco ideal. 2. No exposición previa a OKT3. 3. Edad superior a los 16 años. Todos los pacientes que reunieron los criterios de selección fueron admitidos secuencialmente y asignados, de forma aleatoria, a uno de los dos grupos: tratamiento de inducción con OKT3 profiláctico o inmunosupresión con triple terapia. Inmunosupresión: Grupo OKT3 profiláctico (n = 18): Después de un test intradérmico negativo (0,1 ml de una solución intradérmica que contiene 1 ug por mililitro), los pacientes pertenecientes a este grupo recibieron 5 mg intravenoso intraoperatorios, y posteriormente de forma diaria, de OKT3 durante 13 días consecutivos. Previamente a la administración de OKT3, los pacientes fueron premedicados con paracetamol 650 mg, difenhidramina 50 mg, repitiendo cada cuatro horas, si fuese necesario, para reducir la fiebre, escalofríos y otra sintomatología derivada de la terapia. Azatioprina, 2 mg/kg/día, ajustando la dosis posteriormente según la determinación del recuento leucocitario; 6 metil-prednisolona, 500 mg intraoperatoriamente, seguido por prednisona, 0,5 mg/kg/día. La administración de ciclosporina, dos veces al día, fue iniciada el décimo día, 5 mg/kg/día, modificando posteriormente la dosis según los niveles de ciclosporina en sangre. Grupo triple terapia o control (n = 25): Los pacientes de este grupo recibieron ciclosporina, 5 mg/kg/día, en dos dosis; posteriormente la dosis de ciclosporina fue ajustada según los niveles de ciclosporina en sangre; azatioprina, 2 mg/kg/día, y 6 metil-prednisolona, 500 mg intraoperatoriamente, seguido por 0,5 mg/kg/día de prednisona. La evaluación diaria de los pacientes, durante su estancia hospitalaria, incluía examen físico, hematimetría, perfil bioquímico en sangre y orina y determinación de la población linfocitaria; semanalmente se midieron los niveles de anticuerpos anti-0KT3. Cuando la temperatura del paciente era superior a 38 220 ºC, se realizaron cultivos de sangre y de orina y radiografía de tórax. Todos los pacientes recibieron aciclovir, de forma profiláctica, durante los tres primeros meses. El diagnóstico de rechazo agudo se hizo empleando los siguientes criterios: 1) aumento significativo de la creatinina sérica o mantenimiento de los valores de ésta por encima de lo normal más tiempo de lo esperado; 2) descartar la existencia de toxicidad por ciclosporina, hipovolemia o toxicidad por droga; 3) mejoría de la función renal después del tratamiento con 6 metil-prednisolona, o 4) biopsia renal, mostrando los criterios histológicos generalmente aceptados de rechazo agudo. La diferencia de variables continuas entre grupos se hizo mediante el test «t» de Student para datos no pareados. La diferencia entre variables cualitativas por el test chi2. La supervivencia de los injertos se evaluó con el método de Kaplan-Meier. Los estudios comparativos de supervivencia entre ambos grupos se analizaron con los tests de Mantel-Cox y Breslow. Para el cálculo de los análisis arriba mencionados se utilizó el paquete estadístico BMDP. RESULTADOS El estudio incluye 43 pacientes. La tabla I presenta las características demográficas de ambos grupos; no existen diferencias significativas con respecto a la edad, valores séricos de ALT en el momento del trasplante, tiempos de isquemia fría del injerto, unidades de transfusiones recibidas durante el tratamiento de diálisis previo al trasplante, compatibilidades e incompatibilidades HLA AB-DR, ni en los niveles de anticuerpos citotóxicos preformados reactivos frente al panel pretrasplante. La tabla ll recoge los resultados durante seis meses de seguimiento. Con respecto al número de pacientes con insuficiencia renal postoperatoria, determinada por el número de diálisis, días de hospitalización, número de rechazos precoces y tardíos y dosis de ciclosporina de mantenimiento, no encontramos diferencias estadísticamente significativas. El número de Tabla I. Características demográficas de los pacientes asignados aleatoriamente a una de las dos modalidades terapéuticas Características Edad (años) ALT (U/I) Isquemia fría (horas) Transfusiones (Ud) CompatibilidadHLA AB-DR Incompatibilidad HLA AB-DR PRA (%) Triple 39 i: 15 24 f 20 26 f 7 10±9 OKT3 40 ±14 22 ±11 26 ± 5 10±20 3 f 0,7 3 i 0,8 5 + 10 3 ±1 2 ±1 7 16 ± OKT3 VERSUS TRIPLE TERAPIA Tabla II. Resultados del tratamiento profiláctico con O K T 3 y triple terapia Triple Número de diálisis Hospitalización (días) Rechazos precoces (n.º) 5 f20 36i-25 3 2 0KT3 3+4 35+15 1 0 creatinina (mg `%) Rechazosstardíos (n.º) Dosis CyA mantenimiento (mg/kg) 4il 4i2 infecciones bacterianas fue superior en el grupo de pacientes tratados con triple terapia, pero no alcanzó significación estadística (tabla III). Un paciente del grupo tratado con OKT3 presentó una infección urinaria por candida albicans clínicamente manifestada en forma de fungusball. Otro paciente perteneciente a este grupo presentó una enfermedad por citomegalovirus. Tabla I I I . Infecciones en los pacientes tratados con OKT3 y triple terapia Triple OKT3 6 0 1 12 1+ 1' 1 9 Fig. 2.-Evolución de la concentración de creatinina plasmática, a lo largo de dos años, en el grupo tratado con OKT3 en relación con el tratamiento convencional de triple terapia. Bacterianas.................,........................... Víricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hongos . . .._............................................ No conocidos..................,,........,............ Total................................................... + CMV. ll * Fungusball candida. La supervivencia del injerto renal a los dos años fue similar en ambos grupos (triple terapia, 78 % V S OKT3 81, NS; fig. 1). La función renal a largo plazo (segundo año), determinada por los niveles de creati- . n i n a plasmática, fue estadísticamente mejor en el grupo de pacientes trasplantados que recibieron tratamiento profiláctico con OKT3 (triple terapia, 1,97 * 0,44 mg % VS 0 K T 3 1,6 + 0,25 mg %, p <0 05 fig 2 además de los efectos colaterales intrínsecos asociados al empleo okt3 como fiebre elevada escalofríos etc cuatro pacientes del grupo tratado con 0kt3 presentaron un cuadro neuropsiquiátrico t i p o alucinaciones visuales alteraciones la c n d u a y conciencia que obligó suspensión tratamiento en paciente triple terapia presentó accidente vascular cerebral sólo detectamos anticuerpos anti-okt3 s __ discusion eficacia anticuerpo monoclonal murino el primeros episodios rechazo agudo especialmente rechazos agudos corticorresistentes receptores trasplante renal está universalmente aceptada 8 no ocurre así cuando es utilizado profilácticamente manera inducción período postoperatorio inmediato 221 años l -supervivencia injerto dos ambos grupos r perez-calderon cols primer estudio piloto europeo profiláctico redujo número e incidencia 10 13 reciente multi20 empleando induccéntrico ción mostró una supervivencia 90 año reducción retraso sustancial momento aparición episodio este efecto colateral más frecuentemente observado recibieron fueron las infecciones por citomegalovirus otra parte ha originado aumento enfermedades linfoproliferativas trasplantados corazón 21 sin embargo dosis empleadas muy superiores habitualmente se utilizan consiguiente son necesarios estudios establezcan su justa medida riesgos beneficios ind ó contraste datos publicados literatura nuestro tampoco influyó sobre diálisis realizadas parámetro severidad fracaso postrasplante incrementó severas incluso total bacterianas fue inferior pero alcanzar valor estadísticamente significativo síntomas casi invariablemente asocian administración primeras tipo patogénicamente relacionado activación complemento liberación citoquinas 15-19 pueden ser atenuados parcialmente pentoxifilina 22 alta neuropsíquicas observada caso suspender hemos visto reflejada bibliografía clínico sí sido descrito asociado aciclovir 23-27 nosotros empleamos enfermedad 28 29 durante trimestre ren todos esta sintomatología estaban recibiendo simultáneamente podemos determinar si trata realmente indeseable simultánea estas drogas potencia posible toxicidad neurológica ambas dato obtenido aparentemente casual relación mejor función 222 largo plazo obtenida tratados ya otros 30 31 pudiera estar nefrotóxico ciclosporina futura efectivamente rec publicación 32 cual estudian factores riesgo nefropatía inducida autoinmune aquellos mayor inicial decir acumulativa ni mantenimiento factor primordial desarrollo futuro g fases iniciales postergándola hasta décimo día eludiendo forma administrac intravenosa podría explicación b 1 the canadian multicentre transplant study group: randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric transplantation: analysis at three years eng j med 314:12191225 1986 mihatsch mj thiel ryffel b: histopathology nephrotoxicity proc 20 suppl 3 :759-771 1988 calne ry white djg evans db: cadaver transplantation br 282:934-936 1981 canafax dm torres fryd ds : effect delayed f on recipients allografts 4:177-181 ackerman jr lefor wm kahana prophylactic use part prospective multicenter :242244 goldstein g: an overview orthoclone 18:927-930 antibody specificity: t-cell blocker nephron 46 :5-1 1987 schindler tsai h randomired rial for acute rejection transplants engl 313:337 1985 baxter j: re xte refractory :33-40 kreis chkoff chatenoud prolonged administration anti-t3 cell to kidney allograft 17:2734-2736 198 5 norman d: 20:124812 52 starzl te fung jj: treatment rejected under steroid therapy 18:937-941 4 6 7 9 11 12 versus 28:954-956 14 thistlethwaite stuart jk mayes jt gaber ao woodle buckingham mr fp: monitoring and complications k am dis :112- 119 abramowicz schandene goldman m crusiaux vereerstraeten pauw wybran kinnaert dupont toussaint c: release tumor necrosis interleukine-2 gammainterferon serum after injection 47:606-608 1989 16 ferran reuter gevaerl franchimont bach jf: systemic reactions anti-t-cell relation levels interferon- letter 320:1420-1421 pradier marchant florquin vanherweghem jl m: induction thromboses within grafts by high dose lancet 339:777-778 1992 18 0 procoagulant antibody: involvement kidhey int 42:1124-1129 v complement activation during treatment: possible exp respiratory side effects 43:1 49 1993 dj fp with 55:44-50 swinnen lj costanzo-nordin fisher sg increased iymphoproliferative disorder immunosupp cardiact 323:1723-1728 1990 pentoxifylline reduces first following abstract nephrol dial transpa nt 7:786 23 fellay regamey toxicité rénale et neurologiq acyclovir: propos w z wochenschr 120:1200-1203 cohen sm minkove ja zebley jw iii mulholland jh: severe but reversible neurotoxicity from acyclovir ann intern 100:920 1984 25 spiegal lau k: failure coma secondary jama 255:1882-1883 swan sk bennett wm: oral 111:188 27 eck silver clark ec: atter 325: 1178 1991 meyers jd reed ec shepp dh prevention cytomegalovirus infection disease allogeneic marrow 18:70-75 balfour hh chace ba stapleton simmons rl placebo-controlled 320:1381-1387 lloveras puig jm mir inmunosupresión profiláctica prednisona comparativo cic atg nefrología :133 prieto alcalde ruiz jc renal: influencia nec tubular postisquémica :132 feutren mj: risk factors cyclosporine-induced nephropaty patients autoimmune diseases 326:1654-1660 223