Virus oculto de la hepatitis C en pacientes en hemodiálisis
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Forma parte de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Flaviridae</span>, con seis genotipos diferentes (<span class="elsevierStyleItalic">Hepacivirus</span>) sin inmunidad cruzada y con diferentes subtipos cada uno<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Esta diversidad hace que tanto epidemiológicamente como en la historia natural de la enfermedad podamos encontrar diferencias<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Al menos 170 millones de individuos en el mundo (más del 3 % de la población) son sintomáticamente infectados en la actualidad por el VHC. Dependiendo de las características del huésped, hasta ahora no bien conocidas, posiblemente inmunitarias, y de las características del virus, en más del 35 % de los casos el ARN viral es erradicado espontáneamente a lo largo de los seis meses posteriores a la infección aguda. En el resto de los casos el virus permanece desarrollando una hepatopatía crónica por VHC donde el virus replica aparentemente de forma indefinida<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La replicación se produce mediante la síntesis de la cadena de ARN complementaria llamada cadena negativa o antigenómica<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En su evolución a lo largo de los años, la hepatopatía por VHC puede evolucionar a la fibrosis hepática y en porcentaje bajo al carcinoma hepatocelular<span class="elsevierStyleSup">5</span>, lo cual justifica el tratamiento de la hepatopatía, y la forma más evolucionada de esta, la consideración de candidato a lista de espera de trasplante hepático<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Dado que no existe aún vacuna para este virus y que el tratamiento no es eficaz, en un porcentaje considerable de los casos no parece probable que la carga socioeconómica y epidemiológica disminuya en los próximos años.</p><p class="elsevierStylePara">El diagnóstico de la infección por VHC se hace usualmente con la detección de anticuerpos anti-VHC o encontrando en suero el ARN del VHC<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En general, si se desarrolla la hepatopatía crónica puede valorarse el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina, y en casos seleccionados añadir alguno de los inhibidores de la proteasa para obtener mayor tasa de respuesta. Según el genotipo, los 2 y 3 reciben 24 semanas de tratamiento y el 1 y 4 precisan en general 48 semanas de tratamiento. Si en la determinación se aprecia en suero ARN indetectable y enzimas normales, se considera <span class="elsevierStyleItalic">respuesta virológica al tratamiento</span>. Si perdura en el tiempo por encima de los seis meses posteriores, en los que la recidiva es más frecuente, se habla de <span class="elsevierStyleItalic">respuesta virológica sostenida al tratamiento</span>. En estos clásicamente se puede pensar que se ha aclarado el virus. Esto está descrito en entre el 45-55 % en el genotipo 1 y en más del 90 % en los genotipos 2 y 3. Menos precisa es la tasa de respuesta en el genotipo 4<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), el VHC tiene importancia ya que se encuentra involucrado en diferentes campos:</p><li>Puede encontrarse como agente etiológico en algunas patologías glomerulares, sobre todo glomerulonefritis membranoproliferativa<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</li><li>Mayor prevalencia asociado a diabetes melitus<span class="elsevierStyleSup">11</span> y como coinfección en el virus de la inmunodeficiencia humana<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</li><li>En pacientes en diálisis, con preferencia en hemodiálisis, controlando los pacientes potencialmente infectivos para evitar la infección nosocomial<span class="elsevierStyleSup">13</span>.</li><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTO DE INFECCIÓN OCULTA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En el año 2004 se describe una nueva forma de hepatitis por el VHC que se denomina <span class="elsevierStyleBold">«infección oculta por el VHC»</span><span class="elsevierStyleSup">14</span>. Se describió esta forma en pacientes hasta entonces diagnosticados de hepatitis criptogénica, ya que tienen enzimas hepáticas alteradas sin causa conocida que lo justifique y anti-VHC y ARN del VHC negativos en suero pero positivos en células mononucleares en sangre periférica (CMSP), y de ellos en el 57 % se encuentra ARN del VHC en el tejido hepático<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Antes de hacer el diagnóstico de infección oculta por VHC deben excluirse causas no virales de enfermedad hepática (tóxicas, metabólicas, inmunitarias, fármacos)<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El que se pueda comprobar replicación viral en células hepáticas o CMSP determinará la potencial infectividad e identificará la presencia de virus en pacientes con anti-VHC-negativos y ARN-negativos o con anti-VHC positivos pero ARN-negativos después del tratamiento antiviral<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo, posteriormente se identificó el ARN del VHC en cantidades mínimas en el suero de pacientes con infección oculta por VHC diagnosticada por ARN y replicación viral en CMSP o en tejido hepático, utilizando una técnica de ultracentrifugación e identificación posterior del ARN en suero mediante una técnica muy sensible de <span class="elsevierStyleItalic">real time PCR</span> que permite detectar cantidades mínimas de ARN viral de las mismas características que el detectado en CMSP o tejido hepático<span class="elsevierStyleSup">20</span>. La posibilidad de combinar las técnicas de CMSP y ultracentrifugación aumenta el índice de detección del 70 % al 87 %<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Más aumenta el porcentaje de cadena antigenómica detectada en hígado cuando la ultracentrifugación es positiva en relación con los pacientes negativos, por lo que podría considerarse la ultracentrifugación como representante de la replicación viral hepática<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Se evaluó también el daño hepático en relación con la elevación de enzimas. No se encontraron diferencias entre las enzimas hepáticas o daño hepático respecto a la positividad por ultracentrifugación, como ocurre con la infección clásica por el VHC, en la que el daño hepático no depende de los niveles séricos del ARN del VHC<span class="elsevierStyleSup">20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este método podría considerarse como una alternativa metodológica más para detectar ARN-VHC en suero después de ultracentrifugación en pacientes serológicamente negativos para la infección por el VHC por los medios clásicos de detección. También puede ser de utilidad el método de ultracentrifugación en pacientes que han recibido tratamiento, en los que el ARN del VHC en suero es negativo por los medios habituales, para ver si existe viremia en títulos bajos que pudiera predecir la reactivación en pacientes con respuesta virológica sostenida. Comparando el tiempo de aparición del ARN en CMSP y por ultracentrifugación en suero, aparece más precozmente en la ultracentrifugación y si permanece positiva a lo largo del tiempo puede ser índice de reactivación tardía postratamiento. Todo ello confirma la actuación del hígado como posible reservorio del VHC postratamiento en un considerable número de casos en pacientes con respuesta virológica sostenida<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Serían necesarios más estudios para ver la utilidad de esta técnica, que actualmente no es de rutina.</p><p class="elsevierStylePara">En el año 2009, Quiroga et al. describieron un método de detección de anticuerpos IgG al VHC <span class="elsevierStyleItalic">core</span> para detectar infección oculta por el VHC en pacientes con marcadores serológicos en suero negativos, incluidos PCR del VHC. Sobre 145 pacientes estudiados, el 40,7 % con infección oculta por el VHC (ARN en tejido hepático, con serología negativa y PCR negativa en suero) muestran en algún momento del estudio evolutivo anticuerpos anti-VHC <span class="elsevierStyleItalic">core</span> positivo<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La lesión hepática en la infección oculta por el VHC, aunque en general es más benigna, presenta valores más bajos de hierro, enzimas hepáticas y alfafetoproteína con mayor hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia que la forma clásica. Pacientes con hepatopatía crónica por el VHC presentan mayor actividad necroinflamatoria (96 %) y fibrosis (75 %) que los que presentan infección oculta por el VHC, con 31 % y 15 %, respectivamente, si bien se han evidenciado casos de cirrosis (4,4 % frente a 7,2 % en forma clásica) e incluso hepatocarcinoma<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En un trabajo realizado con pacientes con infección oculta por el VHC con biopsia hepática y ARN en CMSP con seguimiento a 50 meses, se pone de manifiesto que la detección de la viremia en la forma oculta de VHC, si bien puede ser intermitente a lo largo del tiempo, en una parte importante es mantenida, aunque se detecte ARN en título bajo, lo que implicaría una infección permanente, como se ha evidenciado en pacientes con ARN en CMSP después del tratamiento con ARN en suero por PCR negativa<span class="elsevierStyleSup">17,23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Existe evidencia de distintos genotipos en la infección oculta por el VHC, diferentes al 1, fruto de los diferentes patrones epidemiológicos de los países en los que se han realizado los estudios<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Una reciente publicación ha puesto de manifiesto en individuos sanos sin afectación hepática la presencia de VHC oculto, detectando ARN en CMSP en un 3,3 % de la población italiana estudiada con enzimas hepáticas normales, ARN por PCR y anticuerpos anti-VHC en suero negativos<span class="elsevierStyleSup">15</span>. La prevalencia del VHC en la población italiana es del 2,7 % si se consideran los anticuerpos anti-VHC positivos. Este hallazgo podría implicar una mayor prevalencia de infección oculta por el VHC que la descrita hasta ahora, ya que los pacientes siempre, salvo en el caso de los que habían recibido el tratamiento y presentaban anti-VHC positivos, tenían enzimas hepáticas elevadas.</p><p class="elsevierStylePara">Son necesarios más estudios para confirmar estos hallazgos y el seguimiento de la historia natural de la infección oculta por el VHC para poder valorar su trascendencia epidemiológica.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Infección oculta por el virus de la hepatitis C en pacientes en hemodiálisis</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En el año 2008 se analizó la prevalencia de VHC oculto en 109 pacientes de diez unidades de hemodiálisis<span class="elsevierStyleSup">24</span>, detectando la existencia de cadena genómica ARN-VHC en CMSP en los que, habiendo excluido otras causas de enfermedad hepática, aparecen glutamilpiruvicatransaminasa (GPT) superior a 28 UI/l o gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) elevada (mayor de 45 UI/l). Además, se evaluó si el virus replica dentro de las células, para lo que se determinó ARN de cadena antigenómica del VHC<span class="elsevierStyleSup">24</span>. También se determinó la presencia de ARN del VHC (cadena genómica) específica por <span class="elsevierStyleItalic">real time</span> en CMSP, apareciendo 49 positivos sobre 109 pacientes en hemodiálisis estudiados, lo que constituye un 45 % de prevalencia<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para comprobar la replicación del VHC en las CMSP se determinó cadena antigenómica por cadena específica <span class="elsevierStyleItalic">real time PCR</span>, encontrándose en 26/49 pacientes, lo que constituye el 53 % y sirve para demostrar la replicación. Esto hace a los pacientes portadores como potencialmente infecciosos. La replicación viral se confirmó por fluorescencia e hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span><span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se describen las diferencias entre los grupos VHC ocultos positivos y negativos. Considerando las medias de GPT y GGT en los seis meses previos, la media de GPT fue significativamente mayor en los pacientes con VHC oculto positivos frente a los VHC oculto negativos<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Los valores que se observaron como punto de corte en las enzimas hepáticas estarían dentro del límite de la normalidad para pacientes sin insuficiencia renal, pero, dado que en este colectivo se da hipotransaminasemia, los valores superiores ya se consideraron de interés<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, se analizó la evolución de los pacientes del estudio apareciendo por regresión logística la mortalidad asociada a edad > 60 años, <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) 3,30 (intervalo de confianza [IC] al 95 % 1,95-10,33), e infección oculta por VHC, OR 3,84 (IC 95 % 1,29-11,43). Ningún paciente fallece de enfermedad hepática, pero los que fallecen con VHC oculto tienen niveles de GPT más altos que los que no tienen VHC oculto positivo. En una biopsia hepática realizada se aprecia cadena genómica y antigenómica en el hígado. Respecto a los genotipos, son predominantemente 1b<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Con ello se deduce que la población de pacientes en hemodiálisis, que es población de riesgo para la infección clásica por VHC (con marcadores serológicos positivos por las técnicas habituales), es también de riesgo para la infección oculta por VHC<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los niveles de aminotrasferasas, signos clínicos y anticuerpos anti-VHC en suero tienen una limitada correlación con la actividad de la enfermedad hepática y no predicen la erradicación frente a la persistencia del virus en pacientes en hemodiálisis. Si bien la persistencia o ausencia de ARN del VHC parece relacionarse con la curación de la infección, no se conoce el valor predictivo de viremias aisladas en título bajo<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes en hemodiálisis se pueden identificar distintos patrones de viremia para los infectados si realizamos un seguimiento a lo largo del tiempo.</p><p class="elsevierStylePara">Las técnicas de ultrafiltración y anticuerpos anti-VHC <span class="elsevierStyleItalic">core</span> podrían ser de utilidad para completar en el caso de la ultracentrifugación y como cribado si se comprueba su utilidad para pacientes en hemodiálisis para identificar la verdadera prevalencia de infección oculta por VHC y, con ello, adecuar las medidas o ajustar las medicaciones si corresponde.</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes en hemodiálisis también podría existir infección oculta por VHC con enzimas normales<span class="elsevierStyleSup">15</span>, cuya evaluación será útil a fin de analizar las posibles implicaciones en la trasmisión nosocomial, la necesidad o no de vigilancia en tratamientos con inmunosupresores y conocer si esta infección puede influir o no en la mortalidad a largo plazo, como se puso de manifiesto en el primer trabajo publicado.</p><p class="elsevierStylePara">La importancia que este hallazgo puede tener en pacientes con ERC en hemodiálisis es grande, por lo que merece ser abordado desde distintos puntos de vista:</p><li>Epidemiológico de transmisión nosocomial, si se detecta, según hemos visto, que los pacientes son potencialmente infectivos; luego habría que considerarlos como tales en las unidades de hemodiálisis, como los VHC clásicos.</li><li>Conocer su existencia puede ser interesante si los pacientes van a recibir cualquier tipo de inmunosupresión que pudiera favorecer la replicación viral.</li><li>Si son pacientes con VHC oculto positivo pero con anti-VHC positivos, segunda acepción de esta patología, no pueden considerarse negativos si aparece ARN en CMSP, aunque en suero el ARN sea indetectable.</li><li>Si aparece un brote epidémico de seroconversiones, esta posibilidad debe ser valorada.</li><p class="elsevierStylePara">A pesar de que según el Estudio de Vigilancia Epidemiológica del VHC en unidades de hemodiálisis españolas se ha conseguido reducir la prevalencia del VHC, que era elevada, con la concienciación de la necesidad de prevenir la transmisión, detectarlo precozmente y medidas de aislamiento dentro de las unidades para evitar la transmisión nosocomial<span class="elsevierStyleSup">27</span>, no debemos olvidar que pueden existir virus o diferentes gérmenes en un futuro cuya transmisión haya que evitar, por lo que las precauciones universales que se describen en las guías de la Sociedad Española de Nefrología deben ser siempre de obligado cumplimiento<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Son necesarios, al igual que en pacientes sin insuficiencia renal, estudios más amplios para poder establecer la prevalencia de la infección oculta por el VHC.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La autora declara que no tiene conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12076_19115_45466_es_12076_tabla1_copy1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12076_19115_45466_es_12076_tabla1_copy1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Características de pacientes con virus de la hepatitis C oculto positivo y negativo</p>" "pdfFichero" => "P5-E556-S4286-A12076.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "12076_19115_45466_es_12076_tabla1_copy1.doc" "ficheroTamanyo" => 33280 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de pacientes con virus de la hepatitis C oculto positivo y negativo" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:28 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Bartenschlager R, Lohmann V. Replication of hepatitis C virus. 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| 2024 Octubre | 128 | 51 | 179 |
| 2024 Septiembre | 130 | 33 | 163 |
| 2024 Agosto | 177 | 73 | 250 |
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| 2024 Junio | 123 | 40 | 163 |
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| 2024 Marzo | 130 | 33 | 163 |
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| 2024 Enero | 97 | 28 | 125 |
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| 2023 Noviembre | 132 | 52 | 184 |
| 2023 Octubre | 141 | 41 | 182 |
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| 2023 Agosto | 112 | 29 | 141 |
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| 2023 Mayo | 113 | 47 | 160 |
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