¿Es seguro y eficaz el uso de células madre autólogas mesenquimales como alternativa al uso de inmunosupresión de inducción con anticuerpos en el trasplante renal de donante vivo ABO compatibles y cross-match negativo?
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No se puede evaluar si existe sesgo de selección, dado que utilizan un ordenador (STATA 9.0, StataCorp) para generación de la secuencia de aleatorización (bajo riesgo), pero no especifican la técnica para implementar la secuencia generada.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Enmascaramiento</span></p><p class="elsevierStylePara">No queda claro si se respeta el doble o el triple ciego. Sí se especifica que los grupos se identificaron como A, B o C para «preservar el enmascaramiento durante el análisis estadístico», pero no definen si se enmascara, ni cómo, al paciente y al clínico.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Ámbito</span></p><p class="elsevierStylePara">Hospitalario unicéntrico, Fuzhou General Hospital, Xiamen University, China.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Reclutados inicialmente 186 pacientes con los siguientes criterios de inclusión:</p><p class="elsevierStylePara">a) Trasplante renal de donante vivo emparentado.</p><p class="elsevierStylePara">b) Consentimiento informado.</p><p class="elsevierStylePara">c) ABO compatible y <span class="elsevierStyleItalic">cross-match</span> HLA negativo.</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios de exclusión incluían:</p><p class="elsevierStylePara">a) Uso de transfusiones sanguíneas (previo o después del trasplante).</p><p class="elsevierStylePara">b) Infecciones sistémicas activas.</p><p class="elsevierStylePara">c) Tratamiento antineoplásico previo.</p><p class="elsevierStylePara">d) Embarazo.</p><p class="elsevierStylePara">e) Obesidad (índice de masa corporal > 28 kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>).</p><p class="elsevierStylePara">f) Alteraciones bioquímicas: colesterol total ≥ 300 mg/dl, triglicéridos ≥ 400 mg/dl, leucocitos ≤ 3 10<span class="elsevierStyleSup">3</span>/µl o plaquetas ≤ 75 x 10<span class="elsevierStyleSup">3</span>/µl.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Intervenciones</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes fueron asignados a tres grupos de tratamiento:</p><ul><li>Grupo A (n = 53): células madre mesenquimales (MSC) (1-2 x 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg/i.v. el día 0 y el día 14) y dosis estándar de tacrolimus (0,12 mg/kg para mantener niveles 8-12 ng/ml en el primer trimestre, 5-8 ng/ml en el segundo y 3-7 ng/ml a partir del tercero) o ciclosporina 6,5 mg/kg (niveles 2 horas posdosis matutina de 1000-1200 ng/ml en el primer trimestre, 800-1000 ng/ml en el segundo y 600-800 ng/ml a partir del tercero).</li><li>Grupo B (n = 53) (1 exclusión del análisis final por pérdida de seguimiento): igual que el anterior, pero con tacrolimus o ciclosporina en dosis reducida (el 80 % de la dosis del grupo A).</li><li>Grupo C (n = 53) (2 exclusión del análisis final por pérdida de seguimiento): anticuerpo contra receptor interleucina (IL) 2 basiliximab (20 mg i.v. el día 0 y el día 4) y<span class="elsevierStyleSup"> </span>dosis estándar de tacrolimus o ciclosporina (como en el grupo A).</li></ul><p class="elsevierStylePara">En todos los grupos se asoció también:</p><ul><li>Micofenolato mofetilo oral (2 g/día si peso paciente ≥ 80 kg; 1,5 g/día si < 80 kg).</li><li>Corticoides: metilprednisolona 6 mg/kg/i.v. del día 0 al 3, 240 mg/día 4, 160 mg/día 5 y 80 mg/día 6; del día 7 al 14, 30 mg/día de prednisona; bajando hasta 20 mg/día en el primer trimestre, 10-15 mg/día en el segundo y 5-10 mg/día a partir del tercero. </li></ul><p class="elsevierStylePara">Ante episodios de rechazo, los pacientes fueron tratados de forma similar con bolus de metilprednisolona y, en caso de rechazo corticorresistente, con ATG.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variable resultado principal</span></p><li>Incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia (y severidad histológica por Banff).</li><li>Filtrado glomerular estimado por MDRD en el primer año.</li><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables secundarias</span></p><li>Supervivencia del paciente y del injerto al año.</li><li>Incidencia de efectos adversos (incluyendo infecciones oportunistas).</li><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Tamaño muestral</span></p><p class="elsevierStylePara">Inicialmente fue de 186 pacientes, aunque al final se aleatorizaron 159. Basado en una incidencia de rechazo agudo en el primer año del 30 % y asumiendo un descenso del riesgo de rechazo del 7,5 % con células madre mesenquimales, se estimó la necesidad de 53 pacientes por grupo para una potencia del 80 % con error tipo I de 0,05 (test de independencia de χ²).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Ética y registro</span></p><p class="elsevierStylePara">Protocolo aprobado por el Comité de Ética e Investigación clínica del Fuzhou General Hospital, China. Los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de ser incluidos en el ensayo. Registrado en clinicaltrials.gov con el número NCT00658073.<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">Promoción y conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara">2 becas de la provincia de Fujian (China) 2009Y4001 de Key Science Research Project y 2008J1006 del Laboratorio Key.</p><p class="elsevierStylePara">_____________________________</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis basal de los grupos</span></p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias significativas en edad, sexo, compatibilidad HLA, seroestatus citomegalovirus donante-receptor, PRA, tiempo en diálisis, causa de enfermedad renal, tiempo de cirugía o tiempos de isquemia fría y caliente.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables principales de resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Véase la tabla 1.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables secundarias</span></p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia del paciente al año fue en todos los grupos, del 100 %.</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia del injerto fue similar, con pérdida del injerto en:</p><p class="elsevierStylePara">- 1 paciente (1,9 % [intervalo de confianza –IC– 95 %, 0 a 5,5]) en el grupo A.</p><p class="elsevierStylePara">- 2 pacientes (3,8 % [IC 95 % 0 a 9]) en el grupo B.</p><p class="elsevierStylePara">- 1 paciente (2,0 % [IC 95 % 0 a 5,7]) en el grupo control.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efectos secundarios</span></p><p class="elsevierStylePara">Se observó una menor incidencia de efectos adversos en los grupos de MSC (A y B) con una reducción relativa del riesgo de 24,3 % (IC 95 % 37,2 a 8,8), una reducción absoluta del riesgo de 20,5 % (IC 95 % 34,1 a 6,9) y un número necesario de pacientes para tratar de 5 (de 3 a 14). En particular, hubo una menor incidencia de infecciones oportunistas (cándida, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, herpes simple) en el grupo B (MSC-baja dosis de inhibidores de la calcineurina) comparada con la del grupo control (razón de riesgos 0,28 [IC 95 % 0,10 a 0,76]; p = 0,01). No hubo diferencias respecto a leucopenia, linfopenia, otras infecciones como neumonía, nasofaringitis, infecciones urinarias o flebitis, proteinuria, hematuria, retraso en la cicatrización de heridas o linfocele.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES</span></p><p class="elsevierStylePara">El uso de MSC comparado con los anticuerpos contra receptor-IL-2 como terapia de inducción en el trasplante renal de donante vivo emparentado confiere menor incidencia de rechazo agudo en los 6 primeros meses, menos infecciones oportunistas y mejor función del injerto al año sin comprometer la supervivencia del paciente o injerto.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">Está justificada la búsqueda de nuevas estrategias que permitan mejorar la supervivencia a corto y largo plazo en trasplante renal. A pesar de la progresiva mejoría de estos parámetros en los últimos años, el rechazo agudo y crónico continúan siendo causas frecuentes de disfunción renal y pérdida del injerto. Las estrategias terapéuticas más recientes buscan nuevos mecanismos de acción que permitan aumentar la eficacia inmunosupresora minimizando los efectos secundarios. Las MSC aparecen como potencial agente terapéutico por sus propiedades tanto inmunomoduladoras como de reparación tisular, por su capacidad de migración a las zonas dañadas de los tejidos y como estimulantes de la reparación mediante la secreción de factores antifibróticos y proangiogénicos<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto y unicéntrico comparó durante un año un régimen basado en inducción con MSC (con dos grupos diferentes basados en dosis plena o reducida de CNI) frente a una terapia estándar de inducción con anti-IL-2. No hubo diferencias en la primera variable de resultado principal, definida como el rechazo agudo durante el primer año, si bien los pacientes que recibieron MSC tuvieron menor grado de severidad, efecto beneficioso atribuible a la acción antiinflamatoria celular de las MSC. Sí se observaron diferencias significativas en la segunda variable principal de resultado, la función renal al primer año, que resultó mejor en el grupo de MSC y dosis plena de CNI que en el grupo control. La diferencia fue muy evidente a los 7 días, sugiriendo una acción beneficiosa muy precoz, que permite un cierto efecto, mucho más discreto, al final del primer año. El significado clínico de esta discreta mejoría es necesario confirmarlo a más largo plazo.</p><p class="elsevierStylePara">Durante el año de seguimiento, el perfil de seguridad de la nueva terapia parece favorable, ya que permitió observar una menor tasa de infecciones oportunistas en el grupo de MSC y dosis reducidas de CNI. Es decir, el efecto beneficioso en función renal solo se observa con dosis plenas, grupo en el que no se detecta reducción de infecciones, mientras que el efecto beneficioso en reducción de infecciones solo se observa en el grupo de dosis más baja de CNI, en el que no se detecta el beneficio en función renal. Aunque en el artículo original los autores omiten información sobre las posibles diferencias de profilaxis antibiótica que pudieran justificar diferencias en infecciones, en una carta posterior los autores confirman una idéntica profilaxis en los 3 grupos<span class="elsevierStyleSup">2</span>. También se omite en el artículo original la información sobre posible aparición de neoplasias malignas, si bien en la referida carta posterior se confirma que no apareció ninguna durante el año de seguimiento en ninguno de los 3 grupos<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Este hecho es de gran relevancia y deberá confirmarse a largo plazo, ya que la terapia con MSC en ratones se ha asociado de modo muy claro con un efecto favorecedor del desarrollo de metástasis<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, se trata de un ensayo clínico aleatorizado, metodológicamente correcto, pero limitado a un subtipo de trasplante renal específico que aporta una nueva opción de tratamiento inmunosupresor efectivo y seguro al año del trasplante. No parecen confirmarse en esta experiencia efectos beneficiosos que permitan asegurar que esta terapia deba ser de elección en el paciente estándar. Será necesario esperar nuevos datos de seguimiento a largo plazo con relación a la función del injerto, seguridad y supervivencia.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara">El uso de MSC como terapia de inducción podría conferir mejor función del injerto sin más riesgo de rechazo, disminuyendo el riesgo de infecciones oportunistas. Se requieren más ensayos clínicos para corroborar la hipótesis. Será igualmente muy importante evaluar este efecto a largo plazo y comprobar que esta terapia no se asocia a una mayor incidencia de neoplasias.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿</span><span class="elsevierStyleBold"> </span><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema:</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>Trasplante renal.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subtema:</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>Terapia de inducción.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de artículo:</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>Tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave:</span> Células madre mesenquimales. Ensayo clínico. Terapia de inducción. Rechazo agudo. Trasplante renal.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA:</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>Moderada.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACIÓN:</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>Débil.</p><p class="elsevierStylePara">(GRADE [<a href="http://www.gradeworkinggroup.org/" class="elsevierStyleCrossRefs">www.gradeworkinggroup.org</a>] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja; y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11860_19115_39409_es_11860_tabla1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11860_19115_39409_es_11860_tabla1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Variables principales de resultado</p>" "pdfFichero" => "P5-E549-S3946-A11860.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "11860_19115_39409_es_11860_tabla1.doc" "ficheroTamanyo" => 34304 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Variables principales de resultado" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hoogduijn MJ, Popp FC, Grohnert A, Crop MJ,\u{A0}van Rhijn M,\u{A0}Rowshani AT,\u{A0}et al. Advancement of mesenchymal stem cell therapy in solid organ transplantation (MISOT). 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 14 | 16 | 30 |
| 2024 Octubre | 110 | 45 | 155 |
| 2024 Septiembre | 82 | 31 | 113 |
| 2024 Agosto | 143 | 64 | 207 |
| 2024 Julio | 85 | 30 | 115 |
| 2024 Junio | 103 | 40 | 143 |
| 2024 Mayo | 113 | 41 | 154 |
| 2024 Abril | 89 | 41 | 130 |
| 2024 Marzo | 82 | 28 | 110 |
| 2024 Febrero | 76 | 40 | 116 |
| 2024 Enero | 66 | 28 | 94 |
| 2023 Diciembre | 68 | 27 | 95 |
| 2023 Noviembre | 80 | 33 | 113 |
| 2023 Octubre | 91 | 35 | 126 |
| 2023 Septiembre | 134 | 41 | 175 |
| 2023 Agosto | 81 | 27 | 108 |
| 2023 Julio | 85 | 31 | 116 |
| 2023 Junio | 105 | 33 | 138 |
| 2023 Mayo | 81 | 26 | 107 |
| 2023 Abril | 59 | 10 | 69 |
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