Febuxostat: nuevo tratamiento para la gota

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Por otra, el daño renal que se puede inducir por el empleo de antiinflamatorios no esteroides en dosis altas de forma reiterada para el tratamiento de los síntomas agudos o crónicos de la gota establece una intersección donde la Nefrología y la Reumatología pueden, y deben, colaborar en beneficio del paciente3, y muy especialmente en aquellos pacientes cuya complejidad clínica dificulta el abordaje diagnóstico y terapéutico.El manejo del paciente con gota, en general, se ajusta escasamente a lo deseable en cuanto a un control adecuado de la uricemia, y esto sucede en especial con el paciente con ERC4. Aunque se ha observado que los nefrólogos se ciñen más a conseguir una diana terapéutica que otros especialistas —incluyendo los reumatólogos5—, el control adecuado de la uricemia no se alcanza en más de la mitad de los pacientes5,6, presumiblemente por una actitud terapéutica conservadora o por limitaciones en la disponibilidad de medidas terapéuticas adecuadas4.El objetivo final del tratamiento de la gota es solubilizar y conseguir la desaparición de los depósitos de cristales de urato formados en los tejidos, que inducen tanto los episodios de inflamación aguda como la inflamación crónica responsable de las lesiones osteoarticulares7. Esto se consigue con un control progresivo y adecuado de la uricemia, manteniéndola por debajo de 6 mg/dl8 de forma estable y a largo plazo. En pacientes con extenso depósito de urato (poliarticulares o tofáceas), una diana de uricemia más baja puede ser deseable, ya que la velocidad con que desaparecen los depósitos subcutáneos y articulares de urato es inversamente proporcional a la uricemia media durante el tratamiento9,10. Además, el control de los síntomas —al revertir los depósitos de urato— evita la exposición reiterada e incluso crónica de los pacientes a medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)11. De hecho, algunas recomendaciones publicadas ya consideran que la presencia de ERC o el tratamiento con diuréticos no sustituible indica iniciar tratamiento reductor de la uricemia al primer síntoma de gota12.Sin duda, la coexistencia de ERC dificulta el manejo de la hiperuricemia en el paciente con gota, tema sobre el que se centra este artículo, y el advenimiento de alternativas terapéuticas que sean aplicables a pacientes con ERC son siempre bienvenidas13. LIMITACIONES A LOS TRATAMIENTOS REDUCTORES DE URICEMIA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Los fármacos disponibles en España hasta 2011 con indicación para el tratamiento de la hiperuricemia eran alopurinol y benzobromarona, si bien rasburicasa podía prescribirse como medicamento especial con uso fuera de indicación aprobada. Otros fármacos, como fenofibrato, losartán o atorvastativa, muestran un discreto efecto uricosúrico que puede ser de interés como tratamiento adyuvante en pacientes en los que estén indicados por su comorbilidad asociada14.Alopurinol es un profármaco de estructura purínica cuyo principal metabolito activo, oxipurinol, inhibe la isoforma reducida de la enzima xantina oxidasa (XO) y de manera no selectiva, ya que además inhibe otras enzimas del metabolismo de las purinas15. Es un medicamento eficaz, si bien presenta ciertas limitaciones inherentes a su aprobación hace medio siglo, cuando los ensayos clínicos eran, al menos en el formato actual, desconocidos. Por ello carecemos de datos de seguridad y eficacia en dosis altas a largo plazo. El único ensayo publicado con dosis de hasta 600 mg al día se realizó recientemente, pero sólo en 17 pacientes con función renal normal y una exposición de sólo 2 meses16.Los expertos y las recomendaciones aconsejan corregir las dosis de alopurinol a la baja dependiendo del filtrado glomerular (FG) —contrariamente a lo que se indica en la ficha técnica, que desaconseja corregir las dosis de alopurinol empleando estimaciones del FG, por su supuesta inexactitud en pacientes con ERC17—, ya que la excreción de oxipurinol es mayoritariamente como fármaco activo y por la vía renal18. Alopurinol es la causa más frecuente de epidermólisis y síndrome de Stevens-Johnson en países desarrollados19, y una causa frecuente de síndrome DRESS (Drug Related Eosinophylia with Systemic Symptoms), que engloba al previamente conocido como síndrome de hipersensibilidad a alopurinol20. La aparición de toxicidad grave con alopurinol parece asociada a cierta susceptibilidad genética y a la presencia de ERC21, presumiblemente por el empleo de dosis convencionales iniciales, hasta cierto punto altas para el grado de FG.La estrategia habitual de corrección de dosis se está considerando una actitud conservadora, prescribiéndose un máximo de 300 mg/día por cada dl de FG, y se asocia a un insuficiente control de la uricemia en la mayoría de los pacientes. Una estrategia de elevación lentamente progresiva desde dosis bajas22 parece favorecer la tolerabilidad, pudiendo alcanzarse dosis de entre 400 y 600 mg/día por dl de FG estimado sin aumento del riesgo de toxicidad23.Aun empleando dosis más bajas inicialmente y con aumentos lentamente progresivos de la dosis, no es infrecuente observar una respuesta insuficiente de la uricemia alopurinol, sobre todo en los pacientes cuya uricemia basal es muy elevada24 y está muy alejada, por lo tanto, de la diana de uricemia terapéutica de la gota, al menos por debajo de 6 mg/dl para favorecer la disolución de los cristales de urato formados en los tejidos8.Benzobromarona es un benzofurano halogenado que inhibe selectiva y potentemente el trasportador tubular hURAT125, induciendo una pérdida renal de ácido úrico que se asocia a una reducción de la uricemia. Aunque su eficacia se ha mostrado excelente en la práctica clínica en pacientes con ERC hasta estadio 424 y trasplante renal26, su empleo ha sido restringido por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) por el riesgo, aunque de muy infrecuente aparición, de toxicidad hepática grave. La Ficha Técnica (FT) actualizada en 2007 restringe su empleo como Medicamento de Uso Hospitalario a médicos especialistas en Nefrología y Reumatología y únicamente en pacientes con gota grave —tofácea o poliarticular— e hiperuricemia asociada a ERC o a trasplante renal en pacientes que muestren ineficacia o intolerancia con tratamiento con alopurinol27. Benzobromarona está contraindicada en pacientes con hiperproducción de ácido úrico, con FG < 20 ml/min o con antecedentes de litiasis28. Dado el riesgo, aunque infrecuente, de toxicidad hepática grave, en FT se recomienda que se realicen análisis de función hepática quincenalmente durante el primer año de seguimiento27. El riesgo de litiasis inducida en pacientes sin antecedentes es bajo en pacientes con excreción renal inadecuada de urato y estimación de la concentración de ácido úrico no disociado inferior a 20 mg/dl29.En 2004, la AEMPS retiró las formas galénicas con asociación alopurinol-benzobromarona, quedando dicha asociación fuera de indicación aprobada. FEBUXOSTAT, UNA NUEVA ALTERNATIVA Febuxostat es un fármaco aprobado por la EMA y la FDA en 200830 y disponible para su prescripción en España desde 2011. Es un medicamento de estructura no purínica, que inhibe de forma potente y selectiva31 (no inhibe otras enzimas del metabolismo de las purinas o las pirimidinas) ambas isoformas32 (oxidada y reducida) de la XO, induciendo una intensa reducción de la uricemia de forma dependiente de la dosis33 en el rango de dosis aprobadas, que en la UE son 80 y 120 mg/día.Febuxostat muestra una buena biodisponibilidad tras la administración por la vía oral34, que no se modifica con la ingesta de alimentos o antiácidos35. Su farmacocinética tampoco se ve influenciada de forma clínicamente significativa con la toma de AINE36 o hidroclorotiazida37. En sujetos con FG > 30 ml/min y dosis de 80 mg/día no se observan cambios significativos en su farmacocinética, por lo que no se requiere ajuste de dosis38, como tampoco se requiere en pacientes con disfunción hepática leve (Child-A)39.La eficacia y la seguridad de febuxostat se han ensayado en un total de más de 4.000 pacientes con gota expuestos en un ensayo en fase II, tres ensayos en fase III (APEX [Febuxostat, Allopurinol and Placebo-Controlled Study in Gout Subjects], FACT [Febuxostat Versus Allopurinol Controlled Trial] y CONFIRMS [Efficacy and Safety of Oral Febuxostat in Participants With Gout]) y dos ensayos de extensión procedentes de los ensayos en fase III (FOCUS [Long-Term Safety of Febuxostat in Subjects With Gout] y EXCEL [Allopurinol Versus Febuxostat in Subjects Completing the Phase 3 Trials C02-009 or C02-010]). El ensayo en fase II, controlado con placebo y de un mes de duración, mostró que las dosis de 80 y 120 mg permitían el control adecuado de la uricemia (urato < 6 mg/dl) a entre el 75 y el 95% de los pacientes, respectivamente40.Los ensayos en fase III (APEX, FACT y CONFIRMS) fueron controlados con alopurinol 300 mg/día, si bien en pacientes con ERC se redujo la dosis de alopurinol. El ensayo FACT se diseñó con 52 semanas de duración e incluyó a 762 pacientes. La medida principal de desenlace fue muy restrictiva al definirse como la proporción de pacientes que en los tres últimos controles mensuales y consecutivos mostraban una uricemia por debajo de 6 mg/dl, lo que se observó en el 21, 53 y 62% de los pacientes aleatorizados a tomar alopurinol 300 mg/día, febuxostat 80 mg/día o febuxostat 120mg/día, respectivamente. Este ensayo mostraba la superioridad de las dos dosis de febuxostat frente a la de alopurinol.Estos resultados fueron similares en el ensayo APEX, de 28 semanas; incluyó a 1072 pacientes aleatorizados en una proporción 1:1:2:2:2 a placebo, febuxostat 240 mg/d, febuxostat 120 mg/d, febuxostat 80 mg/d y alopurinol 300 mg/d (salvo 10 pacientes con 100 mg/d por ERC)41. La medida de desenlace principal fue la misma que en el FACT, alcanzándose en la última visita, en el análisis por intención de tratar, una uricemia < 6 mg/dl en el 1, 92, 79, 72 y 39% de los pacientes aleatorizados a placebo, febuxostat 240 mg/d, febuxostat 120 mg/d, febuxostat 80 mg/d y alopurinol 300 mg/d, respectivamente. En ensayo CONFIRMS42, de 28 semanas de duración, se aleatorizaron 2269 pacientes a alopurinol 300 mg/d (145 pacientes con FG de 30-60 ml/min recibieron 200 mg/d), febuxostat 80 mg/d y febuxostat 40 mg/d. La dosis de febuxostat de 40 mg/día (no aprobada en la UE) mostró no ser inferior a alopurinol y la de 80 mg (la más baja aprobada en la UE), ser superior a alopurinol. Los porcentajes de respuesta mejoraron en todas las ramas de tratamiento cuando se analizaron los resultados de uricemia en la última visita (figura 1). Febuxostat se ha mostrado igualmente efectivo tanto en pacientes con excreción renal de ácido úrico normal como con excreción renal ineficiente, es decir, con independencia del mecanismo inductor de la hiperuricemia43, y es algo más efectivo en pacientes con ERC que con función renal normal44.La eficacia de febuxostat y alopurinol se mantiene en el tiempo en los ensayos de extensión FOCUS45 y EXCEL46, de hasta 5 años de seguimiento. El diseño del ensayo EXCEL permitía el cambio de asignación de rama de tratamiento dependiendo del control de la uricemia, mostrando que la mayoría de los pacientes con febuxostat se mantuvieron en el tratamiento asignado por buen control de la uricemia, mientras que la mayoría de los pacientes con alopurinol debieron ser reasignados a febuxostat por insuficiente control de la uricemia. La causa más frecuente de reasignación de pacientes con febuxostat fue una uricemia baja (figura 2).Ambos ensayos mostraron asimismo que el adecuado control de la uricemia (< 6 mg/dl) de forma persistente en el tiempo se asocia a una tendencia a la disminución del número de episodios agudos de inflamación (figura 3) y de los tofos subcutáneos (figura 4).La tasa de efectos adversos no fue estadísticamente diferente en los pacientes asignados a febuxostat comparados con los asignados a alopurinol, si bien resultó numéricamente mayor con las dosis más altas de febuxostat. La incidencia de eventos vasculares APTC fue numérica, aunque no estadísticamente, diferente en los pacientes asignados a febuxostat. Los eventos adversos más frecuentes atribuibles a febuxostat fueron los ataques agudos de gota asociados a la intensa reducción de la uricemia y a una extensión de la prevención sólo en las 8 primeras semanas de los ensayos APEX y FACT, que no se observó en el ensayo CONFIRMS, en el que la prevención se prolongó a 6 meses, según práctica clínica habitual47. También fueron frecuentes las elevaciones, mayoritariamente transitorias, de los enzimas hepáticos. En algunos pacientes se observaron elevaciones de tirotropina sin impacto clínico. El perfil de seguridad no fue diferente en los ensayos de extensión respecto a los ensayos pivotales en fase III.Siguiendo la FT europea30, febuxostat está indicado en el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes en los que se ha producido depósito tisular de urato. Está aprobada en la UE en dosis iniciales de 80 mg una vez al día por la vía oral y dosis de 120 mg si con la dosis de 80 mg no se obtiene reducción suficiente de la uricemia en un tiempo no inferior a 2 semanas.No se recomienda en pacientes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, por el riesgo de depresión grave del tejido de médula hematopoyética. Asimismo, no se recomienda, hasta disponer de datos de seguridad a más largo plazo, en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva ni, por falta de datos disponibles de los ensayos de registro, en pacientes con ERC en estadio 4-5, incluyendo trasplante y diálisis, ni en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. Se recomienda tomar precauciones en pacientes con antecedentes de patología tiroidea y en aquéllos en tratamiento con teofilina.Febuxostat es un fármaco eficaz y efectivo en la reducción y el control adecuado de la uricemia cuando el objetivo es alcanzar el mínimo nivel de uricemia que permita la disolución de los cristales de urato, y una interesante opción de tratamiento en los pacientes con gota. Su intensa actividad reductora de la uricemia y su farmacocinética no dependiente de función renal lo hacen especialmente útil en los pacientes con ERC, en aquellos pacientes con uricemias basales más elevadas —en los que la consecución de la diana de uricemia requerirá dosis más elevadas de alopurinol— y en los casos con depósito de urato extenso13, en los que la consecución de uricemias más bajas se asocia a una más rápida disolución de los depósitos de cristales de urato en los tejidos. Conceptos clave 1. La presencia de enfermedad renal crónica y el empleo de diuréticos contribuyen al desarrollo de hiperuricemia y gota, y pueden dificultar su tratamiento.2. El objetivo del tratamiento de la gota es disolver los depósitos de urato presentes y evitar el desarrollo de formas graves de la enfermedad.3. La consecución de niveles de uricemia de forma persistente inferiores a 6 mg/dl y a largo plazo consigue disolver los depósitos de urato y se asocia a la progresiva reducción y la desaparición de los episodios agudos de inflamación.4. La presencia de enfermedad renal crónica es una de las principales limitaciones para el tratamiento de la hiperuricemia con alopurinol y benzobromarona.5. Febuxostat es un fármaco muy eficaz en la reducción efectiva de la uricemia, con una farmacocinética que no requiere ajuste de dosis en pacientes con FG > 30 ml/min.6. La seguridad de febuxostat no difiere de la de alopurinol en ensayos.7. No se recomienda, en FT, su empleo en pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 4-5 (incluyendo trasplante renal) por falta de experiencia. Conflictos de interésEl autor declara los siguientes conflictos de interés: es ponente o asesor para Ardea, Menarini, Novartis, Savient. Financiación para investigación: Ministerio de Sanidad, Caiber, Asociación de Reumatólogos del Hospital de Cruces. Ha participado como ponente en el simposium «Avances en el tratamiento de la gota en pacientes con insuficiencia renal», patrocinado por Menarini.<a href="grande/11445_19115_28469_es_11445_figura_1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19115_28469_es_11445_figura_1.jpg" alt="Porcentaje de pacientes con uricemia < 6 mg/dl. Análisis por IT, última visita"></img></a>Figura 1. Porcentaje de pacientes con uricemia < 6 mg/dl. Análisis por IT, última visita<a href="grande/11445_19115_28470_es_11445_figura_2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19115_28470_es_11445_figura_2.jpg" alt="Pacientes reasignados y causas para cambiar el tratamiento"></img></a>Figura 2. Pacientes reasignados y causas para cambiar el tratamiento<a href="grande/11445_19356_28471_es_perez_ruiz_febuxostat_figura_3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19356_28471_es_perez_ruiz_febuxostat_figura_3.jpg" alt="Descenso en los ataques agudos incidentes. Ensayos de extensión"></img></a>Figura 3. Descenso en los ataques agudos incidentes. Ensayos de extensión<a href="grande/11445_19356_28472_es_perez_ruiz_febuxostat_figura_4.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19356_28472_es_perez_ruiz_febuxostat_figura_4.jpg" alt="Resolución de los tofos. Ensayos de extensión FOCUS"></img></a>Figura 4. Resolución de los tofos. Ensayos de extensión FOCUS" "pdfFichero" => "P5-E539-S3571-A11445.pdf" "tienePdf" => true "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La hiperuricemia y la gota son especialmente frecuentes en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y en tratamiento con medicamentos diuréticos. La presencia de ERC puede limitar la prescripción y la eficacia de los distintos tratamientos farmacológicos para la gota, incluyendo los medicamentos reductores de la uricemia. Alopurinol y benzobromarona —limitada esta última a la prescripción por especialistas en Nefrología y Reumatología— son fármacos con eficacia clínica reconocida, si bien la ausencia de ensayos con las dosis máximas registradas restringe su aplicabilidad. Las limitaciones para el empleo de estos fármacos son más frecuentes en pacientes con ERC o comorbilidades. Por ello, la aparición de nuevas alternativas terapéuticas es siempre de interés para el clínico. Febuxostat es un medicamento no purínico, potente inhibidor selectivo de la xantino-oxidasa, que ha mostrado en ensayos en paciente con gota, frecuentemente grave y con cifras basales de uricemia muy elevadas, su eficacia para la consecución de niveles terapéuticos de uricemia de forma sostenida y a largo plazo en ensayos de extensión. Su farmacocinética es independiente de la función renal con las dosis registradas en España, no requiriendo corrección de dosis. 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Fernando Perez-Ruiza

a Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Cruces, Barakaldo, Vizcaya, ,

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el da&#241;o renal que se puede inducir por el empleo de antiinflamatorios no esteroides en dosis altas de forma reiterada para el tratamiento de los s&#237;ntomas agudos o cr&#243;nicos de la gota establece una intersecci&#243;n donde la Nefrolog&#237;a y la Reumatolog&#237;a pueden&#44; y deben&#44; colaborar en beneficio del paciente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y muy especialmente en aquellos pacientes cuya complejidad cl&#237;nica dificulta el abordaje diagn&#243;stico y terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El manejo del paciente con gota&#44; en general&#44; se ajusta escasamente a lo deseable en cuanto a un control adecuado de la uricemia&#44; y esto sucede en especial con el paciente con ERC<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Aunque se ha observado que los nefr&#243;logos se ci&#241;en m&#225;s a conseguir una diana terap&#233;utica que otros especialistas &#8212;incluyendo los reumat&#243;logos<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#8212;&#44; el control adecuado de la uricemia no se alcanza en m&#225;s de la mitad de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#44; presumiblemente por una actitud terap&#233;utica conservadora o por limitaciones en la disponibilidad de medidas terap&#233;uticas adecuadas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo final del tratamiento de la gota es solubilizar y conseguir la desaparici&#243;n de los dep&#243;sitos de cristales de urato formados en los tejidos&#44; que inducen tanto los episodios de inflamaci&#243;n aguda como la inflamaci&#243;n cr&#243;nica responsable de las lesiones osteoarticulares<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Esto se consigue con un control progresivo y adecuado de la uricemia&#44; manteni&#233;ndola por debajo de 6 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">8</span> de forma estable y a largo plazo&#46; En pacientes con extenso dep&#243;sito de urato &#40;poliarticulares o tof&#225;ceas&#41;&#44; una diana de uricemia m&#225;s baja puede ser deseable&#44; ya que la velocidad con que desaparecen los dep&#243;sitos subcut&#225;neos y articulares de urato es inversamente proporcional a la uricemia media durante el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el control de los s&#237;ntomas &#8212;al revertir los dep&#243;sitos de urato&#8212; evita la exposici&#243;n reiterada e incluso cr&#243;nica de los pacientes a medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; De hecho&#44; algunas recomendaciones publicadas ya consideran que la presencia de ERC o el tratamiento con diur&#233;ticos no sustituible indica iniciar tratamiento reductor de la uricemia al primer s&#237;ntoma de gota<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin duda&#44; la coexistencia de ERC dificulta el manejo de la hiperuricemia en el paciente con gota&#44; tema sobre el que se centra este art&#237;culo&#44; y el advenimiento de alternativas terap&#233;uticas que sean aplicables a pacientes con ERC son siempre bienvenidas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LIMITACIONES A LOS TRATAMIENTOS REDUCTORES DE URICEMIA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos disponibles en Espa&#241;a hasta 2011 con indicaci&#243;n para el tratamiento de la hiperuricemia eran alopurinol y benzobromarona&#44; si bien rasburicasa pod&#237;a prescribirse como medicamento especial con uso fuera de indicaci&#243;n aprobada&#46; Otros f&#225;rmacos&#44; como fenofibrato&#44; losart&#225;n o atorvastativa&#44; muestran un discreto efecto uricos&#250;rico que puede ser de inter&#233;s como tratamiento adyuvante en pacientes en los que est&#233;n indicados por su comorbilidad asociada<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Alopurinol es un prof&#225;rmaco de estructura pur&#237;nica cuyo principal metabolito activo&#44; oxipurinol&#44; inhibe la isoforma reducida de la enzima xantina oxidasa &#40;XO&#41; y de manera no selectiva&#44; ya que adem&#225;s inhibe otras enzimas del metabolismo de las purinas<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Es un medicamento eficaz&#44; si bien presenta ciertas limitaciones inherentes a su aprobaci&#243;n hace medio siglo&#44; cuando los ensayos cl&#237;nicos eran&#44; al menos en el formato actual&#44; desconocidos&#46; Por ello carecemos de datos de seguridad y eficacia en dosis altas a largo plazo&#46; El &#250;nico ensayo publicado con dosis de hasta 600 mg al d&#237;a se realiz&#243; recientemente&#44; pero s&#243;lo en 17 pacientes con funci&#243;n renal normal y una exposici&#243;n de s&#243;lo 2 meses<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los expertos y las recomendaciones aconsejan corregir las dosis de alopurinol a la baja dependiendo del filtrado glomerular &#40;FG&#41; &#8212;contrariamente a lo que se indica en la ficha t&#233;cnica&#44; que desaconseja corregir las dosis de alopurinol empleando estimaciones del FG&#44; por su supuesta inexactitud en pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#8212;&#44; ya que la excreci&#243;n de oxipurinol es mayoritariamente como f&#225;rmaco activo y por la v&#237;a renal<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Alopurinol es la causa m&#225;s frecuente de epiderm&#243;lisis y s&#237;ndrome de Stevens-Johnson en pa&#237;ses desarrollados<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; y una causa frecuente de s&#237;ndrome DRESS &#40;Drug Related Eosinophylia with Systemic Symptoms&#41;&#44; que engloba al previamente conocido como s&#237;ndrome de hipersensibilidad a alopurinol<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La aparici&#243;n de toxicidad grave con alopurinol parece asociada a cierta susceptibilidad gen&#233;tica y a la presencia de ERC<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; presumiblemente por el empleo de dosis convencionales iniciales&#44; hasta cierto punto altas para el grado de FG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La estrategia habitual de correcci&#243;n de dosis se est&#225; considerando una actitud conservadora&#44; prescribi&#233;ndose un m&#225;ximo de 300 mg&#47;d&#237;a por cada dl de FG&#44; y se asocia a un insuficiente control de la uricemia en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; Una estrategia de elevaci&#243;n lentamente progresiva desde dosis bajas<span class="elsevierStyleSup">22</span> parece favorecer la tolerabilidad&#44; pudiendo alcanzarse dosis de entre 400 y 600 mg&#47;d&#237;a por dl de FG estimado sin aumento del riesgo de toxicidad<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aun empleando dosis m&#225;s bajas inicialmente y con aumentos lentamente progresivos de la dosis&#44; no es infrecuente observar una respuesta insuficiente de la uricemia alopurinol&#44; sobre todo en los pacientes cuya uricemia basal es muy elevada<span class="elsevierStyleSup">24</span> y est&#225; muy alejada&#44; por lo tanto&#44; de la diana de uricemia terap&#233;utica de la gota&#44; al menos por debajo de 6 mg&#47;dl para favorecer la disoluci&#243;n de los cristales de urato formados en los tejidos<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Benzobromarona<span class="elsevierStyleItalic"> </span>es un benzofurano halogenado que inhibe selectiva y potentemente el trasportador tubular hURAT1<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; induciendo una p&#233;rdida renal de &#225;cido &#250;rico que se asocia a una reducci&#243;n de la uricemia&#46; Aunque su eficacia se ha mostrado excelente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica en pacientes con ERC hasta estadio 4<span class="elsevierStyleSup">24</span> y trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; su empleo ha sido restringido por la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; y la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios &#40;AEMPS&#41; por el riesgo&#44; aunque de muy infrecuente aparici&#243;n&#44; de toxicidad hep&#225;tica grave&#46; La Ficha T&#233;cnica &#40;FT&#41; actualizada en 2007 restringe su empleo como Medicamento de Uso Hospitalario a m&#233;dicos especialistas en Nefrolog&#237;a y Reumatolog&#237;a y &#250;nicamente en pacientes con gota grave &#8212;tof&#225;cea o poliarticular&#8212; e hiperuricemia asociada a ERC o a trasplante renal en pacientes que muestren ineficacia o intolerancia con tratamiento con alopurinol<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Benzobromarona est&#225; contraindicada en pacientes con hiperproducci&#243;n de &#225;cido &#250;rico&#44; con FG &#60; 20 ml&#47;min o con antecedentes de litiasis<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Dado el riesgo&#44; aunque infrecuente&#44; de toxicidad hep&#225;tica grave&#44; en FT se recomienda que se realicen an&#225;lisis de funci&#243;n hep&#225;tica quincenalmente durante el primer a&#241;o de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; El riesgo de litiasis inducida en pacientes sin antecedentes es bajo en pacientes con excreci&#243;n renal inadecuada de urato y estimaci&#243;n de la concentraci&#243;n de &#225;cido &#250;rico no disociado inferior a 20 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2004&#44; la AEMPS retir&#243; las formas gal&#233;nicas con asociaci&#243;n alopurinol-benzobromarona&#44; quedando dicha asociaci&#243;n fuera de indicaci&#243;n aprobada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FEBUXOSTAT&#44; UNA NUEVA ALTERNATIVA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Febuxostat es un f&#225;rmaco aprobado por la EMA y la FDA en 2008<span class="elsevierStyleSup">30</span> y disponible para su prescripci&#243;n en Espa&#241;a desde 2011&#46; Es un medicamento de estructura no pur&#237;nica&#44; que inhibe de forma potente y selectiva<span class="elsevierStyleSup">31</span> &#40;no inhibe otras enzimas del metabolismo de las purinas o las pirimidinas&#41; ambas isoformas<span class="elsevierStyleSup">32</span> &#40;oxidada y reducida&#41; de la XO&#44; induciendo una intensa reducci&#243;n de la uricemia de forma dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">33</span> en el rango de dosis aprobadas&#44; que en la UE son 80 y 120 mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Febuxostat muestra una buena biodisponibilidad tras la administraci&#243;n por la v&#237;a oral<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; que no se modifica con la ingesta de alimentos o anti&#225;cidos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Su farmacocin&#233;tica tampoco se ve influenciada de forma cl&#237;nicamente significativa con la toma de AINE<span class="elsevierStyleSup">36</span> o hidroclorotiazida<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; En sujetos con FG &#62; 30 ml&#47;min y dosis de 80 mg&#47;d&#237;a no se observan cambios significativos en su farmacocin&#233;tica&#44; por lo que no se requiere ajuste de dosis<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; como tampoco se requiere en pacientes con disfunci&#243;n hep&#225;tica leve &#40;Child-A&#41;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia y la seguridad de febuxostat se han ensayado en un total de m&#225;s de 4&#46;000 pacientes con gota expuestos en un ensayo en fase II&#44; tres ensayos en fase III &#40;APEX &#91;Febuxostat&#44; Allopurinol and Placebo-Controlled Study in Gout Subjects&#93;&#44; FACT &#91;Febuxostat Versus Allopurinol Controlled Trial&#93; y CONFIRMS &#91;Efficacy and Safety of Oral Febuxostat in Participants With Gout&#93;&#41; y dos ensayos de extensi&#243;n procedentes de los ensayos en fase III &#40;FOCUS &#91;Long-Term Safety of Febuxostat in Subjects With Gout&#93; y EXCEL &#91;Allopurinol Versus Febuxostat in Subjects Completing the Phase 3 Trials C02-009 or C02-010&#93;&#41;&#46; El ensayo en fase II&#44; controlado con placebo y de un mes de duraci&#243;n&#44; mostr&#243; que las dosis de 80 y 120 mg permit&#237;an el control adecuado de la uricemia &#40;urato &#60; 6 mg&#47;dl&#41; a entre el 75 y el 95&#37; de los pacientes&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ensayos en fase III &#40;APEX&#44; FACT y CONFIRMS&#41; fueron controlados con alopurinol 300 mg&#47;d&#237;a&#44; si bien en pacientes con ERC se redujo la dosis de alopurinol&#46; El ensayo FACT se dise&#241;&#243; con 52 semanas de duraci&#243;n e incluy&#243; a 762 pacientes&#46; La medida principal de desenlace fue muy restrictiva al definirse como la proporci&#243;n de pacientes que en los tres &#250;ltimos controles mensuales y consecutivos mostraban una uricemia por debajo de 6 mg&#47;dl&#44; lo que se observ&#243; en el 21&#44; 53 y 62&#37; de los pacientes aleatorizados a tomar alopurinol 300 mg&#47;d&#237;a&#44; febuxostat 80 mg&#47;d&#237;a o febuxostat 120mg&#47;d&#237;a&#44; respectivamente&#46; Este ensayo mostraba la superioridad de las dos dosis de febuxostat frente a la de alopurinol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados fueron similares en el ensayo APEX&#44; de 28 semanas&#59; incluy&#243; a 1072 pacientes aleatorizados en una proporci&#243;n 1&#58;1&#58;2&#58;2&#58;2 a placebo&#44; febuxostat 240 mg&#47;d&#44; febuxostat 120 mg&#47;d&#44; febuxostat 80 mg&#47;d y alopurinol 300 mg&#47;d &#40;salvo 10 pacientes con 100 mg&#47;d por ERC&#41;<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; La medida de desenlace principal fue la misma que en el FACT&#44; alcanz&#225;ndose en la &#250;ltima visita&#44; en el an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; una uricemia &#60; 6 mg&#47;dl en el 1&#44; 92&#44; 79&#44; 72 y 39&#37; de los pacientes aleatorizados a placebo&#44; febuxostat 240 mg&#47;d&#44; febuxostat 120 mg&#47;d&#44; febuxostat 80 mg&#47;d y alopurinol 300 mg&#47;d&#44; respectivamente&#46; En ensayo CONFIRMS<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; de 28 semanas de duraci&#243;n&#44; se aleatorizaron 2269 pacientes a alopurinol 300 mg&#47;d &#40;145 pacientes con FG de 30-60 ml&#47;min recibieron 200 mg&#47;d&#41;&#44; febuxostat 80 mg&#47;d y febuxostat 40 mg&#47;d&#46; La dosis de febuxostat de 40 mg&#47;d&#237;a &#40;no aprobada en la UE&#41; mostr&#243; no ser inferior a alopurinol y la de 80 mg &#40;la m&#225;s baja aprobada en la UE&#41;&#44; ser superior a alopurinol&#46; Los porcentajes de respuesta mejoraron en todas las ramas de tratamiento cuando se analizaron los resultados de uricemia en la &#250;ltima visita &#40;figura 1&#41;&#46; Febuxostat se ha mostrado igualmente efectivo tanto en pacientes con excreci&#243;n renal de &#225;cido &#250;rico normal como con excreci&#243;n renal ineficiente&#44; es decir&#44; con independencia del mecanismo inductor de la hiperuricemia<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; y es algo m&#225;s efectivo en pacientes con ERC que con funci&#243;n renal normal<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de febuxostat y alopurinol se mantiene en el tiempo en los ensayos de extensi&#243;n FOCUS<span class="elsevierStyleSup">45</span> y EXCEL<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; de hasta 5 a&#241;os de seguimiento&#46; El dise&#241;o del ensayo EXCEL permit&#237;a el cambio de asignaci&#243;n de rama de tratamiento dependiendo del control de la uricemia&#44; mostrando que la mayor&#237;a de los pacientes con febuxostat se mantuvieron en el tratamiento asignado por buen control de la uricemia&#44; mientras que la mayor&#237;a de los pacientes con alopurinol debieron ser reasignados a febuxostat por insuficiente control de la uricemia&#46; La causa m&#225;s frecuente de reasignaci&#243;n de pacientes con febuxostat fue una uricemia baja &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ambos ensayos mostraron asimismo que el adecuado control de la uricemia &#40;&#60; 6 mg&#47;dl&#41; de forma persistente en el tiempo se asocia a una tendencia a la disminuci&#243;n del n&#250;mero de episodios agudos de inflamaci&#243;n &#40;figura 3&#41; y de los tofos subcut&#225;neos &#40;figura 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tasa de efectos adversos no fue estad&#237;sticamente diferente en los pacientes asignados a febuxostat comparados con los asignados a alopurinol&#44; si bien result&#243; num&#233;ricamente mayor con las dosis m&#225;s altas de febuxostat&#46; La incidencia de eventos vasculares APTC fue num&#233;rica&#44; aunque no estad&#237;sticamente&#44; diferente en los pacientes asignados a febuxostat&#46; Los eventos adversos m&#225;s frecuentes atribuibles a febuxostat fueron los ataques agudos de gota asociados a la intensa reducci&#243;n de la uricemia y a una extensi&#243;n de la prevenci&#243;n s&#243;lo en las 8 primeras semanas de los ensayos APEX y FACT&#44; que no se observ&#243; en el ensayo CONFIRMS&#44; en el que la prevenci&#243;n se prolong&#243; a 6 meses&#44; seg&#250;n pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Tambi&#233;n fueron frecuentes las elevaciones&#44; mayoritariamente transitorias&#44; de los enzimas hep&#225;ticos&#46; En algunos pacientes se observaron elevaciones de tirotropina sin impacto cl&#237;nico&#46; El perfil de seguridad no fue diferente en los ensayos de extensi&#243;n respecto a los ensayos pivotales en fase III&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo la FT europea<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; febuxostat est&#225; indicado en el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes en los que se ha producido dep&#243;sito tisular de urato&#46; Est&#225; aprobada en la UE en dosis iniciales de 80 mg una vez al d&#237;a por la v&#237;a oral y dosis de 120 mg si con la dosis de 80 mg no se obtiene reducci&#243;n suficiente de la uricemia en un tiempo no inferior a 2 semanas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se recomienda en pacientes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina&#44; por el riesgo de depresi&#243;n grave del tejido de m&#233;dula hematopoy&#233;tica&#46; Asimismo&#44; no se recomienda&#44; hasta disponer de datos de seguridad a m&#225;s largo plazo&#44; en pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica o insuficiencia card&#237;aca congestiva ni&#44; por falta de datos disponibles de los ensayos de registro&#44; en pacientes con ERC en estadio 4-5&#44; incluyendo trasplante y di&#225;lisis&#44; ni en pacientes con disfunci&#243;n hep&#225;tica moderada o grave&#46; Se recomienda tomar precauciones en pacientes con antecedentes de patolog&#237;a tiroidea y en aqu&#233;llos en tratamiento con teofilina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Febuxostat es un f&#225;rmaco eficaz y efectivo en la reducci&#243;n y el control adecuado de la uricemia cuando el objetivo es alcanzar el m&#237;nimo nivel de uricemia que permita la disoluci&#243;n de los cristales de urato&#44; y una interesante opci&#243;n de tratamiento en los pacientes con gota&#46; Su intensa actividad reductora de la uricemia y su farmacocin&#233;tica no dependiente de funci&#243;n renal lo hacen especialmente &#250;til en los pacientes con ERC&#44; en aquellos pacientes con uricemias basales m&#225;s elevadas &#8212;en los que la consecuci&#243;n de la diana de uricemia requerir&#225; dosis m&#225;s elevadas de alopurinol&#8212;&#160;y en los casos con dep&#243;sito de urato extenso<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; en los que la consecuci&#243;n de uricemias m&#225;s bajas se asocia a una m&#225;s r&#225;pida disoluci&#243;n de los dep&#243;sitos de cristales de urato en los tejidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La presencia de enfermedad renal cr&#243;nica y el empleo de diur&#233;ticos contribuyen al desarrollo de hiperuricemia y gota&#44; y pueden dificultar su tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El objetivo del tratamiento de la gota es disolver los dep&#243;sitos de urato presentes y evitar el desarrollo de formas graves de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La consecuci&#243;n de niveles de uricemia de forma persistente inferiores a 6 mg&#47;dl y a largo plazo consigue disolver los dep&#243;sitos de urato y se asocia a la progresiva reducci&#243;n y la desaparici&#243;n de los episodios agudos de inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La presencia de enfermedad renal cr&#243;nica es una de las principales limitaciones para el tratamiento de la hiperuricemia con alopurinol y benzobromarona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Febuxostat es un f&#225;rmaco muy eficaz en la reducci&#243;n efectiva de la uricemia&#44; con una farmacocin&#233;tica que no requiere ajuste de dosis en pacientes con FG &#62; 30 ml&#47;min&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La seguridad de febuxostat no difiere de la de alopurinol en ensayos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; No se recomienda&#44; en FT&#44; su empleo en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica en estadios 4-5 &#40;incluyendo trasplante renal&#41; por falta de experiencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">El autor declara los siguientes conflictos de inter&#233;s&#58; es ponente o asesor para Ardea&#44; Menarini&#44; Novartis&#44; Savient&#46; Financiaci&#243;n para investigaci&#243;n&#58; Ministerio de Sanidad&#44; Caiber&#44; Asociaci&#243;n de Reumat&#243;logos del Hospital de Cruces&#46; <br></br>Ha participado como ponente en el simposium &#171;Avances en el tratamiento de la gota en pacientes con insuficiencia renal&#187;&#44; patrocinado por Menarini&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11445&#95;19115&#95;28469&#95;es&#95;11445&#95;figura&#95;1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19115_28469_es_11445_figura_1.jpg" alt="Porcentaje de pacientes con uricemia &#60; 6 mg&#47;dl&#46; An&#225;lisis por IT&#44; &#250;ltima visita"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Porcentaje de pacientes con uricemia &#60; 6 mg&#47;dl&#46; An&#225;lisis por IT&#44; &#250;ltima visita</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11445&#95;19115&#95;28470&#95;es&#95;11445&#95;figura&#95;2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19115_28470_es_11445_figura_2.jpg" alt="Pacientes reasignados y causas para cambiar el tratamiento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Pacientes reasignados y causas para cambiar el tratamiento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11445&#95;19356&#95;28471&#95;es&#95;perez&#95;ruiz&#95;febuxostat&#95;figura&#95;3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19356_28471_es_perez_ruiz_febuxostat_figura_3.jpg" alt="Descenso en los ataques agudos incidentes&#46; Ensayos de extensi&#243;n"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Descenso en los ataques agudos incidentes&#46; Ensayos de extensi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11445&#95;19356&#95;28472&#95;es&#95;perez&#95;ruiz&#95;febuxostat&#95;figura&#95;4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11445_19356_28472_es_perez_ruiz_febuxostat_figura_4.jpg" alt="Resoluci&#243;n de los tofos&#46; Ensayos de extensi&#243;n FOCUS"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Resoluci&#243;n de los tofos&#46; Ensayos de extensi&#243;n FOCUS</p>"
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Información del artículo

ISSN: 20137575
Idioma original: Español

DOI:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Mar.11445

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