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La primera&#44; y la m&#225;s ampliamente utilizada por los nefr&#243;logos&#44;&#160;consiste en tratar de reducir con el tiempo la dosis de anticalcineur&#237;nicos&#44; dejando al paciente generalmente con un tratamiento con tacrolimus&#44; o en algunos casos con ciclosporina&#44; en dosis o exposici&#243;n baja&#44; junto con alg&#250;n derivado del &#225;cido micofen&#243;lico &#40;MPA&#41;&#46; Otra opci&#243;n que se va desarrollando es la de minimizaci&#243;n de los ICN desde el principio o precozmente&#44; mediante el uso de ciclosporina o tacrolimus&#44; a&#241;adiendo inhibidores de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; a exposici&#243;n muy baja&#59; hay multitud de ensayos cl&#237;nicos que demuestran que esto es posible&#46; Finalmente&#44; otra opci&#243;n consiste en eliminar de forma precoz el ICN&#44; dejando al paciente en tratamiento con un inhibidor de mTOR y MPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MINIMIZACI&#211;N DE </span><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE CALCINEURINA M<span class="elsevierStyleBold">&#193;S &#193;CIDO MICOFEN&#211;LICO</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Estas diferentes estrategias de protecci&#243;n renal han tenido diversa suerte hasta el momento en cuanto a frecuencia de utilizaci&#243;n por parte de los nefr&#243;logos cl&#237;nicos&#46; La m&#225;s empleada y la m&#225;s c&#243;moda es&#44; sin duda&#44; la primera de ellas&#44; consistente en reducir las dosis de ICN y mantener tacrolimus en dosis bajas&#44; combinado con MPA&#46; Con ello se consiguen excelentes resultados a corto plazo&#44; pero el pron&#243;stico a medio y largo plazo&#44; aunque ha mejorado algo respecto a lo que ocurr&#237;a hace unos a&#241;os&#44; no es tan bueno y se va perdiendo el beneficio inicial obtenido&#46; As&#237;&#44; la supervivencia del injerto es excelente a un a&#241;o&#44; pero desciende hasta el 70&#37; a los cinco a&#241;os y hasta el 45-50&#37; a los 10 a&#241;os&#59; un tercio de los pacientes fallece o sufre una p&#233;rdida del injerto en un plazo de cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; hay tambi&#233;n otros motivos de preocupaci&#243;n en cuanto a la evoluci&#243;n de estos pacientes&#46; El riesgo cardiovascular es 46 veces superior al de la poblaci&#243;n general en el tramo de edad comprendido entre 40 y 49 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La muerte con injerto funcionante es muy frecuente y se debe&#44; en un 40&#37; de los casos&#44; a causas cardiovasculares y en otro 40&#37; a neoplasias malignas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Los injertos con fibrosis de grado I alcanzan el 100&#37; a los tres a&#241;os&#44; y los de grado II son un 70&#37; a los cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Por otra parte&#44; se producen infecciones virales emergentes&#44; como la del virus BK&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; con la pauta con la que los nefr&#243;logos se sienten actualmente m&#225;s c&#243;modos&#44; es decir&#44; reduciendo la dosis de tacrolimus y combin&#225;ndola con MPA&#44; se consiguen &#233;xitos importantes a corto plazo&#44; y en algunos casos incluso a largo plazo&#44; pero sabemos que lo que actualmente podemos esperar a largo plazo es limitado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de la nefrotoxicidad por ICN aumenta progresivamente en funci&#243;n del tiempo transcurrido tras el trasplante&#46; Los trabajos ya cl&#225;sicos al respecto describen que la nefrotoxicidad afecta al 100&#37; de los pacientes a los 10 a&#241;os&#44; a pesar de la normalidad aparente de la funci&#243;n renal o una ausencia de p&#233;rdidas graves del injerto a pesar de esa histolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha observado que hay tambi&#233;n muchas p&#233;rdidas del injerto en las que el mecanismo que lleva al fallo renal es la aloinmunidad&#44; a trav&#233;s del rechazo subcl&#237;nico&#44; rechazo cr&#243;nico humoral&#44; etc&#46;&#44; con la pauta habitualmente utilizada<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Se ha constatado&#44; pues&#44; que la nefrotoxicidad de tacrolimus no es tan relevante como se pensaba en la p&#233;rdida de los injertos&#44; ya que hay un importante componente inmunol&#243;gico&#46; Conviene se&#241;alar&#44; no obstante&#44; que esto se da&#44; en general&#44; con la pauta de tratamiento de tacrolimus asociado con MPA&#44; que es la habitualmente empleada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El filtrado glomerular observado de manera inicial&#44; al a&#241;o del trasplante&#44; es un potente predictor de la supervivencia del injerto a cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En ocasiones&#44; puede haber una creatinina que se mantenga relativamente estable&#44; pero que esconda&#44; de hecho&#44; un descenso del filtrado glomerular&#44; de tal manera que cuando el cl&#237;nico reacciona en el momento en el que la creatinina empieza a subir es ya demasiado tarde&#46; El estudio Iceberg Renal pone de manifiesto claramente que la mayor parte de casos de disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto pasan desapercibidos porque no se realizan biopsias suficientes para buscar este diagn&#243;stico&#46; En dicho estudio&#44; en el 41&#37; de los pacientes en quienes se diagnostic&#243; una disfunci&#243;n cr&#243;nica por criterios anal&#237;ticos no hab&#237;a habido un diagn&#243;stico por criterios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE mTOR</span></p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de mTOR empezaron a utilizarse hace diez a&#241;os&#44; con la introducci&#243;n de sirolimus&#44; que fue seguida de la de everolimus&#46; Estos f&#225;rmacos tienen diversos mecanismos de acci&#243;n que podr&#237;an mejorar los resultados a largo plazo &#40;figura 1&#41;&#46; Entre sus caracter&#237;sticas cabe destacar la baja incidencia de rechazo agudo asociada con su empleo<span class="elsevierStyleSup">8-11</span>&#44; el hecho de que permiten una minimizaci&#243;n de la exposici&#243;n a los ICN&#44; con lo que reducen la toxicidad de &#233;stos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; la baja incidencia de infecci&#243;n por citomegalovirus &#40;CMV&#41; y por virus BK<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#44; los evidentes efectos antineopl&#225;sicos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; la inhibici&#243;n de la remodelaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; la acci&#243;n antiproliferativa<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#44; la posible reducci&#243;n de la fibrosis del injerto&#44; sobre todo en modelos experimentales&#44; que deber&#225; confirmarse mediante nuevos estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; y los posibles beneficios cardiovasculares que se est&#225;n investigando actualmente en ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; el estudio CONVERT ha puesto de manifiesto que la conversi&#243;n a inhibidores de mTOR no aporta un efecto beneficioso si se realiza de forma tard&#237;a&#44; cuando ya hay un deterioro grave de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; En efecto&#44; el paso a estos f&#225;rmacos s&#243;lo fue favorable en los pacientes con un filtrado glomerular preservado &#40;&#62;40 ml&#47;min&#41; y una excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas normal o proteinuria m&#237;nima o no muy relevante al inicio del tratamiento&#46; En cambio&#44; los pacientes con un da&#241;o grave del aloinjerto renal &#40;filtraci&#243;n glomerular 20-40 ml&#47;min&#41; mostraron poco beneficio &#40;o incluso un efecto negativo&#41; en cuanto a la supervivencia del injerto tras la conversi&#243;n a un inhibidor de mTOR&#46; Los resultados del estudio CONVERT subrayan&#44; pues&#44; la necesidad de la conversi&#243;n a inhibidores de mTOR antes de que el aloinjerto haya sufrido una lesi&#243;n permanente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio observacional Everodata Renal se investig&#243; la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal antes y despu&#233;s de la conversi&#243;n a everolimus en m&#225;s de 300 pacientes&#46; Esta conversi&#243;n consigui&#243; revertir la tendencia al empeoramiento de la funci&#243;n renal observada en los tres-seis meses previos al inicio del tratamiento&#44; que mostraba una pendiente de disminuci&#243;n del filtrado glomerular respecto al tiempo de -1&#44;09 &#40;p &#60;0&#44;05&#41;&#46; En los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento con everolimus&#44; la pendiente se hizo positiva &#40;&#43;0&#44;39&#59; p &#60;0&#44;05&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Parece pues que&#44; globalmente&#44; puede cambiarse esa tendencia lenta y progresiva a la p&#233;rdida funcional&#46; Aun as&#237;&#44; hay que tener en cuenta que hay un grupo de pacientes en los que debe suspenderse este f&#225;rmaco por mala tolerabilidad y volver a tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de las ventajas observadas con la conversi&#243;n a un inhibidor de mTOR&#44; esta conducta terap&#233;utica no se ha generalizado&#46; En el paciente <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; las tres causas que parecen m&#225;s relevantes son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> el temor a potenciales complicaciones de la herida&#44; que no cicatriza bien con este f&#225;rmaco&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> la percepci&#243;n de una eficacia inferior en la prevenci&#243;n del rechazo agudo&#44; y<span class="elsevierStyleItalic"> 3&#41;</span> la mayor dificultad de manejo &#40;niveles err&#225;ticos&#44; etc&#46;&#41; respecto al tratamiento est&#225;ndar con tacrolimus y MPA&#46; En el paciente en mantenimiento&#44; las causas que explican un uso poco generalizado pueden ser&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> la mayor dificultad de uso en comparaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> el hecho de que la conversi&#243;n requiera la dedicaci&#243;n de tiempo y recursos&#160;&#40;en vez de una visita cada tres-cuatro meses hay que pasar&#44; al principio&#44; a una visita semanal&#44; que pasar&#225; luego a quincenal o mensual&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> que las implicaciones de disfunci&#243;n del injerto renal a largo plazo no se perciben con la misma importancia que el riesgo&#44; aunque sea poco frecuente&#44; de rechazo y de complicaciones al realizar la conversi&#243;n en un paciente estable&#46; De hecho&#44; se pondera m&#225;s este riesgo bajo que el 4-5&#37; anual de pacientes que tienen que volver a di&#225;lisis&#46; Conviene destacar que las nuevas evidencias destacan que se produce un da&#241;o renal por disfunci&#243;n inmunol&#243;gica como principal causante de la disfunci&#243;n a medio-largo plazo&#46; El da&#241;o no se atribuye ya b&#225;sicamente a la nefrotoxicidad&#44; sino tambi&#233;n en gran parte a un mecanismo inmunol&#243;gico&#46; No obstante&#44; no est&#225; demostrado que esta disfunci&#243;n inmunol&#243;gica aumente al minimizar o retirar el ICN o con la conversi&#243;n a un inhibidor de mTOR&#44; sino m&#225;s bien en presencia de combinaciones de ICN m&#225;s MPA&#44; que es la pauta m&#225;s habitualmente utilizada para la protecci&#243;n renal&#46; Es decir&#58; se diagnostican muchos casos de rechazo cr&#243;nico humoral&#44; pero la inmensa mayor&#237;a de casos reciben tratamiento con tacrolimus-MPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Centr&#225;ndonos en las posibilidades de utilizaci&#243;n de los inhibidores de mTOR&#44; podemos esquematizarlas en dos principales&#58; la minimizaci&#243;n del ICN para mantenerlo en dosis bajas&#44; a&#241;adiendo el inhibidor de mTOR&#44; o la eliminaci&#243;n precoz del ICN para pasar al inhibidor de mTOR m&#225;s MPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MINIMIZACI&#211;N DE </span><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE CALCINEURINA <span class="elsevierStyleBold">M&#193;S INHIBIDOR DE mTOR</span></span></p><p class="elsevierStylePara">En pacientes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; hay diversos ensayos cl&#237;nicos que ponen claramente de manifiesto la eficacia y la seguridad de una minimizaci&#243;n del ICN junto con el uso de everolimus<span class="elsevierStyleSup">14&#44;23-25</span>&#46; El m&#225;s reciente de ellos&#44; el ensayo ASSET&#44; ha utilizado una minimizaci&#243;n extrema de tacrolimus junto con everolimus <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En este estudio&#44; el rechazo agudo al a&#241;o es id&#233;ntico al que se obtiene en el grupo de tratamiento m&#225;s eficaz y seguro del ensayo SYMPHONY basado en tacrolimus-MPA &#40;aproximadamente un 12&#44;5&#37; al a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En el amplio estudio norteamericano de registro de everolimus &#40;ensayo A2309&#41;&#44; que dispone de un grupo amplio de control con MPA y analiza el uso de everolimus en dos dosis &#40;1&#44;5 y 3 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; se pone de manifiesto que&#160; con el empleo de everolimus <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y dosis bajas de ciclosporina pudo reducirse en aproximadamente un 60&#37; el nivel medio de exposici&#243;n a ciclosporina a los 12 meses&#44; en comparaci&#243;n con lo observado con micofenolato s&#243;dico&#160; con recubrimiento ent&#233;rico &#40;EC-MPS&#41; m&#225;s ciclosporina a dosis est&#225;ndar<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La incidencia de rechazo agudo tratado fue muy similar con ambas pautas de tratamiento &#40;el 16&#44;2 frente al 17&#37;&#41; y el rechazo agudo grave &#40;tipo &#62;IIA de la BANFF&#41; fue ligeramente menor &#40;el 3&#44;2 frente al 6&#44;5&#37;&#41; &#40;figura 2&#41;&#46; La funci&#243;n renal mostr&#243; en todo momento un resultado significativamente mejor con everolimus m&#225;s minimizaci&#243;n de ciclosporina que con EC-MPS m&#225;s ciclosporina a dosis est&#225;ndar&#46; De hecho&#44; en los pacientes que un mes despu&#233;s del trasplante ten&#237;an una filtraci&#243;n glomerular &#60;30 ml&#47;min&#44; el porcentaje de casos con una filtraci&#243;n glomerular de 60 ml&#47;min a los 12 meses fue muy notable con everolimus m&#225;s minimizaci&#243;n de ciclosporina &#40;el 26&#44;2 frente al 6&#44;3&#37; con EC-MPS m&#225;s ciclosporina a dosis est&#225;ndar&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Estos resultados obtenidos con everolimus se han observado de manera similar en ensayos en los que se empleaba tacrolimus en vez de ciclosporina&#44; pero en este caso no disponemos todav&#237;a de estos datos de un grupo control<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ELIMINACI&#211;N COMPLETA PRECOZ DE </span><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE CALCINEURINA <span class="elsevierStyleBold">PARA PASAR A INHIBIDOR DE mTOR M&#193;S &#193;CIDO MICOFEN&#211;LICO </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n disponemos de evidencias favorables en el caso de la eliminaci&#243;n completa del ICN&#46; As&#237;&#44; en el estudio ZEUS&#44; de conversi&#243;n a los 4&#44;5 meses postrasplante&#44; en el que se pas&#243; de micofenolato s&#243;dico y ciclosporina a micofenolato s&#243;dico y everolimus&#44; la prevalencia del rechazo agudo a los 12 meses fue similar &#40;del 14&#44;8&#37; en el grupo de everolimus frente al 15&#44;2&#37; en el de ciclosporina&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La funci&#243;n renal &#40;figura 3&#41; fue mejor en el grupo de conversi&#243;n a everolimus que en el de ciclosporina &#160;&#40;71&#44;9 frente a 61&#44;3 ml&#47;min a los 12 meses&#59; p &#60;0&#44;0001&#44; y de y 68&#44;9 frente a 61&#44;7 ml&#47;min a los 24 meses&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En el paciente <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> puede aplicarse una pauta de inhibidor de mTOR desde el primer d&#237;a&#44; pero la inmensa mayor&#237;a de cl&#237;nicos ha preferido utilizar tacrolimus m&#225;s MPA&#46; Es posible que haya llegado el momento de replantearse esta conducta&#46; Cabe la posibilidad de que los anticuerpos puedan prevenirse en parte con una pauta que en alguna medida es m&#225;s potente o diferente&#46; En este momento&#44; tras m&#225;s de una d&#233;cada de uso en muchos miles de pacientes&#44;&#160;sabemos ya lo que da de s&#237; la pauta de un ICN &#40;tacrolimus&#41; m&#225;s MPA&#44; con moderaci&#243;n en el uso de tacrolimus&#59; el resultado es muy bueno a corto plazo&#44; pero no tanto a medio y largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de un inhibidor de mTOR a partir de los primeros meses en pacientes que no lo han recibido <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> puede hacerse de tres modos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> como adici&#243;n &#40;sustituyendo a MPA y minimizando la dosis de tacrolimus&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> como conversi&#243;n electiva para optimizar la funci&#243;n renal de forma precoz&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> como conversi&#243;n reactiva por tumores&#44; infecci&#243;n por virus BK&#44; etc&#46;&#44; que es todav&#237;a el uso m&#225;s com&#250;n en la actualidad&#46; Las evidencias que van apareciendo indican que todas estas actitudes pueden ser correctas y pueden emplearse adapt&#225;ndolas a cada paciente concreto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL SIMPOSIO &#171;</span><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA LA PREVENCI&#211;N DE LA DISFUNCI&#211;N DEL INJERTO EN TRASPLANTE RENAL&#187;</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente suplemento de la revista Nefrolog&#237;a recoge dos estudios de casos cl&#237;nicos presentados en el Simposio &#171;Estrategias terap&#233;uticas para la prevenci&#243;n de la disfunci&#243;n del injerto en trasplante renal&#187; celebrado en el&#160;XL Congreso de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a en&#160;Granada&#44; en octubre de 2010&#46; En los casos descritos&#44; el uso de everolimus fue &#250;til para optimizar una funci&#243;n renal deteriorada tras el trasplante<span class="elsevierStyleSup">29</span> o mejorar lesiones tumorales o efectos est&#233;ticos indeseables<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Para cada caso se desarrollan las opciones diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas que se plantearon en&#160;momentos puntuales de la evoluci&#243;n de los pacientes y cu&#225;les fueron las preferencias de la audiencia formada mayoritariamente por m&#233;dicos especialistas&#46; Tras mostrar las opciones m&#225;s votadas&#44; se discuten las decisiones que realmente se tomaron basadas en evidencias publicadas en la literatura&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17879&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17879&#95;es&#95;nuevas&#95;estrategias&#95;para&#95;prevenir&#95;la&#95;disfuncin&#95;crnica&#95;j&#95;pascual&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17879&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17879&#95;es&#95;nuevas&#95;estrategias&#95;para&#95;prevenir&#95;la&#95;disfuncin&#95;crnica&#95;j&#95;pascual&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Estrategias inmunosupresoras de protecci&#243;n renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17880&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17880&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17880&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17880&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Mecanismos de acci&#243;n de los inhibidores de mTOR &#40;i&#46;mTOR&#41; que podr&#237;an mejorar los resultados a largo plazo del trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17881&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17881&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17881&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17881&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Estudio de registro estadounidense A2309&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17883&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17883&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17883&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17883&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Estudio ZEUS &#40;27&#44;28&#41;&#46; </p>"
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Necesidad de nuevas estrategias preventivas para prevenir la disfunción crónica del injerto renal
J.. Pascuala
a Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, Barcelona, , ,
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La primera&#44; y la m&#225;s ampliamente utilizada por los nefr&#243;logos&#44;&#160;consiste en tratar de reducir con el tiempo la dosis de anticalcineur&#237;nicos&#44; dejando al paciente generalmente con un tratamiento con tacrolimus&#44; o en algunos casos con ciclosporina&#44; en dosis o exposici&#243;n baja&#44; junto con alg&#250;n derivado del &#225;cido micofen&#243;lico &#40;MPA&#41;&#46; Otra opci&#243;n que se va desarrollando es la de minimizaci&#243;n de los ICN desde el principio o precozmente&#44; mediante el uso de ciclosporina o tacrolimus&#44; a&#241;adiendo inhibidores de mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; a exposici&#243;n muy baja&#59; hay multitud de ensayos cl&#237;nicos que demuestran que esto es posible&#46; Finalmente&#44; otra opci&#243;n consiste en eliminar de forma precoz el ICN&#44; dejando al paciente en tratamiento con un inhibidor de mTOR y MPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MINIMIZACI&#211;N DE </span><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE CALCINEURINA M<span class="elsevierStyleBold">&#193;S &#193;CIDO MICOFEN&#211;LICO</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Estas diferentes estrategias de protecci&#243;n renal han tenido diversa suerte hasta el momento en cuanto a frecuencia de utilizaci&#243;n por parte de los nefr&#243;logos cl&#237;nicos&#46; La m&#225;s empleada y la m&#225;s c&#243;moda es&#44; sin duda&#44; la primera de ellas&#44; consistente en reducir las dosis de ICN y mantener tacrolimus en dosis bajas&#44; combinado con MPA&#46; Con ello se consiguen excelentes resultados a corto plazo&#44; pero el pron&#243;stico a medio y largo plazo&#44; aunque ha mejorado algo respecto a lo que ocurr&#237;a hace unos a&#241;os&#44; no es tan bueno y se va perdiendo el beneficio inicial obtenido&#46; As&#237;&#44; la supervivencia del injerto es excelente a un a&#241;o&#44; pero desciende hasta el 70&#37; a los cinco a&#241;os y hasta el 45-50&#37; a los 10 a&#241;os&#59; un tercio de los pacientes fallece o sufre una p&#233;rdida del injerto en un plazo de cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; hay tambi&#233;n otros motivos de preocupaci&#243;n en cuanto a la evoluci&#243;n de estos pacientes&#46; El riesgo cardiovascular es 46 veces superior al de la poblaci&#243;n general en el tramo de edad comprendido entre 40 y 49 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La muerte con injerto funcionante es muy frecuente y se debe&#44; en un 40&#37; de los casos&#44; a causas cardiovasculares y en otro 40&#37; a neoplasias malignas<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Los injertos con fibrosis de grado I alcanzan el 100&#37; a los tres a&#241;os&#44; y los de grado II son un 70&#37; a los cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Por otra parte&#44; se producen infecciones virales emergentes&#44; como la del virus BK&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; con la pauta con la que los nefr&#243;logos se sienten actualmente m&#225;s c&#243;modos&#44; es decir&#44; reduciendo la dosis de tacrolimus y combin&#225;ndola con MPA&#44; se consiguen &#233;xitos importantes a corto plazo&#44; y en algunos casos incluso a largo plazo&#44; pero sabemos que lo que actualmente podemos esperar a largo plazo es limitado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de la nefrotoxicidad por ICN aumenta progresivamente en funci&#243;n del tiempo transcurrido tras el trasplante&#46; Los trabajos ya cl&#225;sicos al respecto describen que la nefrotoxicidad afecta al 100&#37; de los pacientes a los 10 a&#241;os&#44; a pesar de la normalidad aparente de la funci&#243;n renal o una ausencia de p&#233;rdidas graves del injerto a pesar de esa histolog&#237;a<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha observado que hay tambi&#233;n muchas p&#233;rdidas del injerto en las que el mecanismo que lleva al fallo renal es la aloinmunidad&#44; a trav&#233;s del rechazo subcl&#237;nico&#44; rechazo cr&#243;nico humoral&#44; etc&#46;&#44; con la pauta habitualmente utilizada<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Se ha constatado&#44; pues&#44; que la nefrotoxicidad de tacrolimus no es tan relevante como se pensaba en la p&#233;rdida de los injertos&#44; ya que hay un importante componente inmunol&#243;gico&#46; Conviene se&#241;alar&#44; no obstante&#44; que esto se da&#44; en general&#44; con la pauta de tratamiento de tacrolimus asociado con MPA&#44; que es la habitualmente empleada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El filtrado glomerular observado de manera inicial&#44; al a&#241;o del trasplante&#44; es un potente predictor de la supervivencia del injerto a cinco a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En ocasiones&#44; puede haber una creatinina que se mantenga relativamente estable&#44; pero que esconda&#44; de hecho&#44; un descenso del filtrado glomerular&#44; de tal manera que cuando el cl&#237;nico reacciona en el momento en el que la creatinina empieza a subir es ya demasiado tarde&#46; El estudio Iceberg Renal pone de manifiesto claramente que la mayor parte de casos de disfunci&#243;n cr&#243;nica del injerto pasan desapercibidos porque no se realizan biopsias suficientes para buscar este diagn&#243;stico&#46; En dicho estudio&#44; en el 41&#37; de los pacientes en quienes se diagnostic&#243; una disfunci&#243;n cr&#243;nica por criterios anal&#237;ticos no hab&#237;a habido un diagn&#243;stico por criterios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE mTOR</span></p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de mTOR empezaron a utilizarse hace diez a&#241;os&#44; con la introducci&#243;n de sirolimus&#44; que fue seguida de la de everolimus&#46; Estos f&#225;rmacos tienen diversos mecanismos de acci&#243;n que podr&#237;an mejorar los resultados a largo plazo &#40;figura 1&#41;&#46; Entre sus caracter&#237;sticas cabe destacar la baja incidencia de rechazo agudo asociada con su empleo<span class="elsevierStyleSup">8-11</span>&#44; el hecho de que permiten una minimizaci&#243;n de la exposici&#243;n a los ICN&#44; con lo que reducen la toxicidad de &#233;stos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; la baja incidencia de infecci&#243;n por citomegalovirus &#40;CMV&#41; y por virus BK<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#44; los evidentes efectos antineopl&#225;sicos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; la inhibici&#243;n de la remodelaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; la acci&#243;n antiproliferativa<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#44; la posible reducci&#243;n de la fibrosis del injerto&#44; sobre todo en modelos experimentales&#44; que deber&#225; confirmarse mediante nuevos estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; y los posibles beneficios cardiovasculares que se est&#225;n investigando actualmente en ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; el estudio CONVERT ha puesto de manifiesto que la conversi&#243;n a inhibidores de mTOR no aporta un efecto beneficioso si se realiza de forma tard&#237;a&#44; cuando ya hay un deterioro grave de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; En efecto&#44; el paso a estos f&#225;rmacos s&#243;lo fue favorable en los pacientes con un filtrado glomerular preservado &#40;&#62;40 ml&#47;min&#41; y una excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas normal o proteinuria m&#237;nima o no muy relevante al inicio del tratamiento&#46; En cambio&#44; los pacientes con un da&#241;o grave del aloinjerto renal &#40;filtraci&#243;n glomerular 20-40 ml&#47;min&#41; mostraron poco beneficio &#40;o incluso un efecto negativo&#41; en cuanto a la supervivencia del injerto tras la conversi&#243;n a un inhibidor de mTOR&#46; Los resultados del estudio CONVERT subrayan&#44; pues&#44; la necesidad de la conversi&#243;n a inhibidores de mTOR antes de que el aloinjerto haya sufrido una lesi&#243;n permanente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio observacional Everodata Renal se investig&#243; la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal antes y despu&#233;s de la conversi&#243;n a everolimus en m&#225;s de 300 pacientes&#46; Esta conversi&#243;n consigui&#243; revertir la tendencia al empeoramiento de la funci&#243;n renal observada en los tres-seis meses previos al inicio del tratamiento&#44; que mostraba una pendiente de disminuci&#243;n del filtrado glomerular respecto al tiempo de -1&#44;09 &#40;p &#60;0&#44;05&#41;&#46; En los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento con everolimus&#44; la pendiente se hizo positiva &#40;&#43;0&#44;39&#59; p &#60;0&#44;05&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Parece pues que&#44; globalmente&#44; puede cambiarse esa tendencia lenta y progresiva a la p&#233;rdida funcional&#46; Aun as&#237;&#44; hay que tener en cuenta que hay un grupo de pacientes en los que debe suspenderse este f&#225;rmaco por mala tolerabilidad y volver a tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de las ventajas observadas con la conversi&#243;n a un inhibidor de mTOR&#44; esta conducta terap&#233;utica no se ha generalizado&#46; En el paciente <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; las tres causas que parecen m&#225;s relevantes son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> el temor a potenciales complicaciones de la herida&#44; que no cicatriza bien con este f&#225;rmaco&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> la percepci&#243;n de una eficacia inferior en la prevenci&#243;n del rechazo agudo&#44; y<span class="elsevierStyleItalic"> 3&#41;</span> la mayor dificultad de manejo &#40;niveles err&#225;ticos&#44; etc&#46;&#41; respecto al tratamiento est&#225;ndar con tacrolimus y MPA&#46; En el paciente en mantenimiento&#44; las causas que explican un uso poco generalizado pueden ser&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> la mayor dificultad de uso en comparaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> el hecho de que la conversi&#243;n requiera la dedicaci&#243;n de tiempo y recursos&#160;&#40;en vez de una visita cada tres-cuatro meses hay que pasar&#44; al principio&#44; a una visita semanal&#44; que pasar&#225; luego a quincenal o mensual&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> que las implicaciones de disfunci&#243;n del injerto renal a largo plazo no se perciben con la misma importancia que el riesgo&#44; aunque sea poco frecuente&#44; de rechazo y de complicaciones al realizar la conversi&#243;n en un paciente estable&#46; De hecho&#44; se pondera m&#225;s este riesgo bajo que el 4-5&#37; anual de pacientes que tienen que volver a di&#225;lisis&#46; Conviene destacar que las nuevas evidencias destacan que se produce un da&#241;o renal por disfunci&#243;n inmunol&#243;gica como principal causante de la disfunci&#243;n a medio-largo plazo&#46; El da&#241;o no se atribuye ya b&#225;sicamente a la nefrotoxicidad&#44; sino tambi&#233;n en gran parte a un mecanismo inmunol&#243;gico&#46; No obstante&#44; no est&#225; demostrado que esta disfunci&#243;n inmunol&#243;gica aumente al minimizar o retirar el ICN o con la conversi&#243;n a un inhibidor de mTOR&#44; sino m&#225;s bien en presencia de combinaciones de ICN m&#225;s MPA&#44; que es la pauta m&#225;s habitualmente utilizada para la protecci&#243;n renal&#46; Es decir&#58; se diagnostican muchos casos de rechazo cr&#243;nico humoral&#44; pero la inmensa mayor&#237;a de casos reciben tratamiento con tacrolimus-MPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Centr&#225;ndonos en las posibilidades de utilizaci&#243;n de los inhibidores de mTOR&#44; podemos esquematizarlas en dos principales&#58; la minimizaci&#243;n del ICN para mantenerlo en dosis bajas&#44; a&#241;adiendo el inhibidor de mTOR&#44; o la eliminaci&#243;n precoz del ICN para pasar al inhibidor de mTOR m&#225;s MPA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MINIMIZACI&#211;N DE </span><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE CALCINEURINA <span class="elsevierStyleBold">M&#193;S INHIBIDOR DE mTOR</span></span></p><p class="elsevierStylePara">En pacientes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; hay diversos ensayos cl&#237;nicos que ponen claramente de manifiesto la eficacia y la seguridad de una minimizaci&#243;n del ICN junto con el uso de everolimus<span class="elsevierStyleSup">14&#44;23-25</span>&#46; El m&#225;s reciente de ellos&#44; el ensayo ASSET&#44; ha utilizado una minimizaci&#243;n extrema de tacrolimus junto con everolimus <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En este estudio&#44; el rechazo agudo al a&#241;o es id&#233;ntico al que se obtiene en el grupo de tratamiento m&#225;s eficaz y seguro del ensayo SYMPHONY basado en tacrolimus-MPA &#40;aproximadamente un 12&#44;5&#37; al a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En el amplio estudio norteamericano de registro de everolimus &#40;ensayo A2309&#41;&#44; que dispone de un grupo amplio de control con MPA y analiza el uso de everolimus en dos dosis &#40;1&#44;5 y 3 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; se pone de manifiesto que&#160; con el empleo de everolimus <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y dosis bajas de ciclosporina pudo reducirse en aproximadamente un 60&#37; el nivel medio de exposici&#243;n a ciclosporina a los 12 meses&#44; en comparaci&#243;n con lo observado con micofenolato s&#243;dico&#160; con recubrimiento ent&#233;rico &#40;EC-MPS&#41; m&#225;s ciclosporina a dosis est&#225;ndar<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La incidencia de rechazo agudo tratado fue muy similar con ambas pautas de tratamiento &#40;el 16&#44;2 frente al 17&#37;&#41; y el rechazo agudo grave &#40;tipo &#62;IIA de la BANFF&#41; fue ligeramente menor &#40;el 3&#44;2 frente al 6&#44;5&#37;&#41; &#40;figura 2&#41;&#46; La funci&#243;n renal mostr&#243; en todo momento un resultado significativamente mejor con everolimus m&#225;s minimizaci&#243;n de ciclosporina que con EC-MPS m&#225;s ciclosporina a dosis est&#225;ndar&#46; De hecho&#44; en los pacientes que un mes despu&#233;s del trasplante ten&#237;an una filtraci&#243;n glomerular &#60;30 ml&#47;min&#44; el porcentaje de casos con una filtraci&#243;n glomerular de 60 ml&#47;min a los 12 meses fue muy notable con everolimus m&#225;s minimizaci&#243;n de ciclosporina &#40;el 26&#44;2 frente al 6&#44;3&#37; con EC-MPS m&#225;s ciclosporina a dosis est&#225;ndar&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Estos resultados obtenidos con everolimus se han observado de manera similar en ensayos en los que se empleaba tacrolimus en vez de ciclosporina&#44; pero en este caso no disponemos todav&#237;a de estos datos de un grupo control<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ELIMINACI&#211;N COMPLETA PRECOZ DE </span><span class="elsevierStyleBold">INHIBIDORES DE CALCINEURINA <span class="elsevierStyleBold">PARA PASAR A INHIBIDOR DE mTOR M&#193;S &#193;CIDO MICOFEN&#211;LICO </span></span></p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n disponemos de evidencias favorables en el caso de la eliminaci&#243;n completa del ICN&#46; As&#237;&#44; en el estudio ZEUS&#44; de conversi&#243;n a los 4&#44;5 meses postrasplante&#44; en el que se pas&#243; de micofenolato s&#243;dico y ciclosporina a micofenolato s&#243;dico y everolimus&#44; la prevalencia del rechazo agudo a los 12 meses fue similar &#40;del 14&#44;8&#37; en el grupo de everolimus frente al 15&#44;2&#37; en el de ciclosporina&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La funci&#243;n renal &#40;figura 3&#41; fue mejor en el grupo de conversi&#243;n a everolimus que en el de ciclosporina &#160;&#40;71&#44;9 frente a 61&#44;3 ml&#47;min a los 12 meses&#59; p &#60;0&#44;0001&#44; y de y 68&#44;9 frente a 61&#44;7 ml&#47;min a los 24 meses&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En el paciente <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> puede aplicarse una pauta de inhibidor de mTOR desde el primer d&#237;a&#44; pero la inmensa mayor&#237;a de cl&#237;nicos ha preferido utilizar tacrolimus m&#225;s MPA&#46; Es posible que haya llegado el momento de replantearse esta conducta&#46; Cabe la posibilidad de que los anticuerpos puedan prevenirse en parte con una pauta que en alguna medida es m&#225;s potente o diferente&#46; En este momento&#44; tras m&#225;s de una d&#233;cada de uso en muchos miles de pacientes&#44;&#160;sabemos ya lo que da de s&#237; la pauta de un ICN &#40;tacrolimus&#41; m&#225;s MPA&#44; con moderaci&#243;n en el uso de tacrolimus&#59; el resultado es muy bueno a corto plazo&#44; pero no tanto a medio y largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de un inhibidor de mTOR a partir de los primeros meses en pacientes que no lo han recibido <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> puede hacerse de tres modos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> como adici&#243;n &#40;sustituyendo a MPA y minimizando la dosis de tacrolimus&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> como conversi&#243;n electiva para optimizar la funci&#243;n renal de forma precoz&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> como conversi&#243;n reactiva por tumores&#44; infecci&#243;n por virus BK&#44; etc&#46;&#44; que es todav&#237;a el uso m&#225;s com&#250;n en la actualidad&#46; Las evidencias que van apareciendo indican que todas estas actitudes pueden ser correctas y pueden emplearse adapt&#225;ndolas a cada paciente concreto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL SIMPOSIO &#171;</span><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS TERAP&#201;UTICAS PARA LA PREVENCI&#211;N DE LA DISFUNCI&#211;N DEL INJERTO EN TRASPLANTE RENAL&#187;</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente suplemento de la revista Nefrolog&#237;a recoge dos estudios de casos cl&#237;nicos presentados en el Simposio &#171;Estrategias terap&#233;uticas para la prevenci&#243;n de la disfunci&#243;n del injerto en trasplante renal&#187; celebrado en el&#160;XL Congreso de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a en&#160;Granada&#44; en octubre de 2010&#46; En los casos descritos&#44; el uso de everolimus fue &#250;til para optimizar una funci&#243;n renal deteriorada tras el trasplante<span class="elsevierStyleSup">29</span> o mejorar lesiones tumorales o efectos est&#233;ticos indeseables<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Para cada caso se desarrollan las opciones diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas que se plantearon en&#160;momentos puntuales de la evoluci&#243;n de los pacientes y cu&#225;les fueron las preferencias de la audiencia formada mayoritariamente por m&#233;dicos especialistas&#46; Tras mostrar las opciones m&#225;s votadas&#44; se discuten las decisiones que realmente se tomaron basadas en evidencias publicadas en la literatura&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17879&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17879&#95;es&#95;nuevas&#95;estrategias&#95;para&#95;prevenir&#95;la&#95;disfuncin&#95;crnica&#95;j&#95;pascual&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17879&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17879&#95;es&#95;nuevas&#95;estrategias&#95;para&#95;prevenir&#95;la&#95;disfuncin&#95;crnica&#95;j&#95;pascual&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Estrategias inmunosupresoras de protecci&#243;n renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17880&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17880&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17880&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17880&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Mecanismos de acci&#243;n de los inhibidores de mTOR &#40;i&#46;mTOR&#41; que podr&#237;an mejorar los resultados a largo plazo del trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17881&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17881&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17881&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17881&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Estudio de registro estadounidense A2309&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10990&#95;18107&#95;17883&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17883&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f4&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10990&#95;18107&#95;17883&#95;es&#95;10990&#95;18863&#95;17883&#95;es&#95;j&#95;pascual&#95;f4&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Estudio ZEUS &#40;27&#44;28&#41;&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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Nefrología