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lo que conduce a un deterioro progresivo de los &#243;rganos afectados&#44; en especial el ri&#241;&#243;n&#46; Desde el descubrimiento de la cisteamina&#44; compuesto capaz de entrar en el lisosoma y favorecer la salida de cistina&#44; la cistinosis forma parte de las pocas enfermedades lisos&#243;micas para las que se dispone de un tratamiento eficaz&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ASPECTO HIST&#211;RICO</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desde los cristales de cistina hasta la cistinosina </span></p><p class="elsevierStylePara">En 1952&#44; Bickel&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> propusieron el nombre de Lignac-Fanconi para el s&#237;ndrome en el que se produce una acumulaci&#243;n intracelular de cistina acompa&#241;ada de aminoaciduria generalizada en el curso de un s&#237;ndrome de Fanconi&#46; En 1957&#44; Cogan<span class="elsevierStyleSup">2</span> describe una forma de cistinosis del adulto &#40;OMIM 219750&#41;&#44; forma benigna de la enfermedad que comienza tard&#237;amente&#44; sin afectaci&#243;n renal y con afectaci&#243;n principalmente ocular &#40;dep&#243;sitos corneales de cistina&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los diagn&#243;sticos iniciales se basaban en poner en evidencia los cristales de cistina en diferentes &#243;rganos en las autopsias y&#44; posteriormente&#44; en la c&#243;rnea&#44; con l&#225;mpara de hendidura o en la biopsia conjuntival&#44; en la&#160;m&#233;dula &#243;sea&#44; en los ganglios linf&#225;ticos y en la biopsia rectal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de 1967&#44; Schneider<span class="elsevierStyleSup">3</span> describe la determinaci&#243;n de cistina intraleucocitaria&#44; esencial para el diagn&#243;stico&#46; Durante la d&#233;cada de 1980&#44; diversos trabajos caracterizaron el sistema de transporte lisos&#243;mico de cistina&#44; que es espec&#237;fico&#44; diferente del transportador de la membrana citoplasm&#225;tica&#44; y que se estimula en presencia de ATP<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; En fibroblastos L-929 existe un segundo sistema de transporte no espec&#237;fico que funcionar&#237;a &#250;nicamente a altas concentraciones de cistina intralisosomal<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1998 se identific&#243; el gen de la cistinosis&#44; al que se ha denominado <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; y que codifica una prote&#237;na llamada cistinosina<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El gen tiene 23 kb&#44; comprende 12 exones&#44; y se expresa de manera importante en el ri&#241;&#243;n&#44; en el p&#225;ncreas&#44; en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; y&#44; en menor intensidad&#44; en la placenta&#44; en el coraz&#243;n&#44; en el pulm&#243;n&#44; en el h&#237;gado&#44; y a&#250;n m&#225;s d&#233;bilmente en el cerebro&#46; La cistinosina&#44; compuesta de 367 amino&#225;cidos&#44; tiene 7 dominios transmembr&#225;nicos y una se&#241;al potencial de direcci&#243;n al lisosoma en su parte C-terminal&#46; Adem&#225;s&#44; su parte amino-terminal&#44; antes del primer dominio transmembr&#225;nico&#44; contiene 7 sitios potenciales de glicosilaci&#243;n&#46; El conjunto de dichas caracter&#237;sticas permite deducir que se trata de una prote&#237;na de membrana lisos&#243;mica&#46; Dicha prote&#237;na act&#250;a de transportador lisos&#243;mico espec&#237;fico de cistina&#46; Gracias al conocimiento del defecto gen&#233;tico se ha podido desarrollar un modelo animal en ratones &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Ctns</span> -&#47;-&#41; en el que se produce un s&#237;ndrome de Fanconi y evoluci&#243;n hacia la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Consecuencias fisiopatol&#243;gicas del defecto de transporte lisos&#243;mico de cistina </span></p><p class="elsevierStylePara">Los diversos estudios bi&#243;psicos y aut&#243;psicos en diferentes tejidos realizados en individuos con cistinosis han puesto en evidencia la presencia de cristales de cistina en pr&#225;cticamente todos los tejidos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Dichos cristales son detectables bajo luz polarizada y&#44; al microscopio electr&#243;nico&#44; puede apreciarse su localizaci&#243;n intracelular&#46; El tejido renal es especialmente sensible a los efectos de la acumulaci&#243;n de cistina&#44; y es el que se ve afectado m&#225;s precozmente&#44; con lesiones caracter&#237;sticas en el t&#250;bulo&#160;proximal&#44; consistentes en una atrofia en forma de &#171;cuello de cisne&#187;&#44; aspecto muy irregular del epitelio tubular con alternancia de c&#233;lulas atr&#243;ficas y de c&#233;lulas gigantes&#46; Esta fase inicial corresponde al desarrollo del s&#237;ndrome de Fanconi&#44; cuando las lesiones glomerulares que afectan&#160;a los podocitos y a la c&#225;psula de Bowman son escasas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Sin embargo&#44; a medida que la enfermedad progresa van apareciendo lesiones degenerativas no espec&#237;ficas consistentes en fibrosis intersticial&#44; lesiones glomerulares con presencia de c&#233;lulas epiteliales gigantes multinucleadas&#44; aumento del espesor de las &#225;reas mesangiales&#44; hipertrofia y vacuolizaci&#243;n de los podocitos y&#44; finalmente&#44; en fases tard&#237;as&#44; aparici&#243;n de lesiones de hialinosis y esclerosis&#46; En la fase terminal&#44; los ri&#241;ones est&#225;n muy atr&#243;ficos&#44; y se aprecia la presencia de gran cantidad de cristales de cistina en las c&#233;lulas intersticiales de la uni&#243;n corticomedular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguna de las lesiones espec&#237;ficas tubulares o glomerulares de la cistinosis se ha observado en los ri&#241;ones trasplantados&#46; Sin embargo&#44; la aparici&#243;n de cristales se ha&#160;demostrado en las c&#233;lulas intersticiales renales y&#44; raramente&#44; en situaci&#243;n mesangial<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Toxicidad de la cistina</p><p class="elsevierStylePara">Los polinucleares y los monocitos de los pacientes cistin&#243;ticos presentan una serie de alteraciones del metabolismo oxidativo secundarias al aumento de la concentraci&#243;n de cistina intracelular y&#44; de forma indirecta&#44; a alteraciones del ciclo del glutati&#243;n &#40;fundamental en el control del estado de &#243;xido-reducci&#243;n intracelular&#41;&#46; Los cambios del metabolismo oxidativo conducen a un aumento de los radicales libres de ox&#237;geno&#44; cuya toxicidad se manifiesta con una disminuci&#243;n&#160; de la movilidad y la capacidad de adherencia de los polinucleares<span class="elsevierStyleSup">13 </span>y con aumento de la capacidad supresora de los monocitos sobre la s&#237;ntesis de inmunoglobulinas por los linfocitos B activados<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se produce un aumento de la producci&#243;n de cisteinil-leucotrienos &#40;LTC4&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha postulado que el aumento de la concentraci&#243;n intralisosomal de cistina determinar&#237;a un incremento del fen&#243;meno de apoptosis&#44; sobre todo en las c&#233;lulas tubulares proximales<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#44; autofagia mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; y tambi&#233;n una depleci&#243;n de glutati&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19</span> y de adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Para otros autores&#44; en cambio&#44; el potencial <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> intracelular en fibroblastos cistin&#243;ticos en cultivo se mantiene inalterado<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones renales</span></p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n renal es la m&#225;s precoz y la m&#225;s caracter&#237;stica de la cistinosis nefrop&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dependiendo del grado de afectaci&#243;n renal y de la edad de presentaci&#243;n&#44; podemos diferenciar tres formas cl&#237;nicas de cistinosis&#58; infantil&#44; juvenil&#44; y la forma del adulto o benigna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma m&#225;s frecuente &#40;representa aproximadamente el 95&#37; de los casos&#41;&#44; y la m&#225;s grave&#44; es la forma infantil<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; con una edad de presentaci&#243;n a partir de los 3-6 meses de vida&#44; en forma de s&#237;ndrome de Fanconi&#46; La concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria es superior a la de las otras formas y oscila entre 5 y 15 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46; El inicio de la enfermedad puede diferirse hasta los 12-18 meses&#44; y es generalmente a partir de los 6 a&#241;os cuando empieza a declinar la funci&#243;n renal&#59;&#160;la evoluci&#243;n natural&#44; sin tratamiento espec&#237;fico&#44; es hacia la insuficiencia renal terminal aproximadamente a los 10 a&#241;os de vida&#44; en promedio<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma juvenil&#44; tambi&#233;n denominada intermedia o de inicio tard&#237;o &#40;OMIM 219900&#41;&#44; es muy poco frecuente&#44; y se presenta entre los 12 y los 17 a&#241;os&#46; La afectaci&#243;n renal tubular es menos importante que en la forma infantil y suele diagnosticarse por la afectaci&#243;n glomerular&#44; con proteinuria&#44; que evoluciona tambi&#233;n hacia la insuficiencia renal terminal&#44; entre la segunda y la tercera d&#233;cadas de la vida&#46; La concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria oscila entre 3 y 6 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46; La forma del adulto<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; a&#250;n m&#225;s rara&#44; se diferencia fundamentalmente por la falta de afectaci&#243;n renal&#44; y de todo el resto de manifestaciones sist&#233;micas&#44; de ah&#237; su denominaci&#243;n de benigna &#40;tambi&#233;n se llama forma ocular o &#171;no nefrop&#225;tica&#187;&#41;&#46; El diagn&#243;stico suele realizarse por la presencia de cristales de cistina en la c&#243;rnea&#44; detectados por un oftalm&#243;logo con motivo de molestias visuales como fotofobia y lagrimeo&#46; La concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria se encuentra comprendida entre 1 y 3&#44;5 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la cistinosis infantil&#44; la afectaci&#243;n renal es precoz e importante&#44; y se caracteriza inicialmente por la presencia de un s&#237;ndrome de Fanconi &#40;figura 1&#41;&#44; en general a partir de los 4-6 meses&#46; La cistinosis es la causa m&#225;s frecuente de s&#237;ndrome de Fanconi hereditario&#44; y debe llevarse a cabo el diagn&#243;stico diferencial con otras anomal&#237;as gen&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">24</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; El s&#237;ndrome de Fanconi se caracteriza por un defecto generalizado de las funciones tubulares proximales con una p&#233;rdida excesiva de m&#250;ltiples solutos como glucosa&#44; fosfatos&#44; bicarbonato&#44; amino&#225;cidos&#44; carnitina&#44; sodio&#44; potasio&#44; y otras peque&#241;as mol&#233;culas&#44; que determinan el cuadro cl&#237;nico habitual de poliuria&#44; acidosis metab&#243;lica&#44; retraso de crecimiento y raquitismo resistente a la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La primera manifestaci&#243;n suele ser la poliuria&#44; que puede facilitar los episodios de deshidrataci&#243;n&#44; sobre todo coincidiendo con gastroenteritis agudas&#46; La fosfaturia es el condicionante principal del raquitismo y&#44; junto con la acidosis metab&#243;lica&#44; determinan un importante retraso de crecimiento&#46; Desde el punto de vista biol&#243;gico&#44; se puede apreciar sobre todo hipofosfatemia&#44; aumento de las fosfatasas alcalinas&#44; y PTH normal o elevada&#46; Hacia la edad de un a&#241;o&#44; aproximadamente&#44; el retraso pondoestatural es evidente&#44; con una talla alrededor de las &#8211;3 desviaciones est&#225;ndar &#40;DE&#41;&#46; Existen hiperaminoaciduria generalizada y acidosis metab&#243;lica hiperclor&#233;mica&#44; con una p&#233;rdida importante de bicarbonato habitual de la acidosis tubular proximal tipo 2&#46; Asimismo&#44; hay que prestar atenci&#243;n a la p&#233;rdida de sodio y de potasio&#44; y puede existir tambi&#233;n proteinuria moderada<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; La evoluci&#243;n espont&#225;nea de la enfermedad es inexorablemente hacia la insuficiencia renal&#44; con elevaci&#243;n progresiva de la creatinina plasm&#225;tica a partir de los 4-6 a&#241;os&#46; En ausencia de tratamiento espec&#237;fico&#44; la edad media de aparici&#243;n de la insuficiencia renal terminal es de 9&#44;2 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones extrarrenales</span></p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones extrarrenales m&#225;s caracter&#237;sticas son el retraso muy importante del crecimiento&#44; la aparici&#243;n de cristales de cistina en la c&#243;rnea y el hipotiroidismo &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con cistinosis tienen una talla normal al nacer&#44; pero suele descender al percentil 3 al a&#241;o de vida&#44; y posteriormente&#44; la talla final se sit&#250;a en 143 cm de promedio para los hombres y 128 cm para las mujeres<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En ausencia de tratamiento&#44; la afectaci&#243;n ocular&#44; caracterizada por el dep&#243;sito de cristales de cistina en la c&#243;rnea y en la conjuntiva&#44; determina la aparici&#243;n de fotofobia a partir de los 3-4 a&#241;os&#44; seguida&#44; a veces&#44; de blefarospasmo por microulceraciones corneales a partir de los 7 a&#241;os&#46; A esta edad puede apreciarse tambi&#233;n una despigmentaci&#243;n progresiva de la retina&#44; con disminuci&#243;n de la visi&#243;n de los colores a partir de los 10 a&#241;os&#44; y posteriormente&#44; d&#233;ficit de agudeza visual&#44; que puede evolucionar a la ceguera a partir de los 15-20 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un hipotiroidismo&#44; secundario a la acumulaci&#243;n de cristales de cistina en el tiroides&#44; puede desarrollarse a partir de los 10 a&#241;os&#46; En ausencia de tratamiento espec&#237;fico&#44; a partir de los 18 a&#241;os&#44; el 70-80&#37; de los pacientes requieren tratamiento hormonal sustitutivo<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otras alteraciones que se van sumando con el paso de los a&#241;os&#44; generalmente despu&#233;s de haber recibido un trasplante renal&#44; son las siguientes&#58; retraso puberal con hipogonadismo hipergonadotr&#243;fico en los hombres&#44;&#160;miopat&#237;a distal progresiva&#44; con atrofia muscular&#44; sobre todo de la musculatura de la mano&#44; y&#44; en ocasiones&#44; con disfon&#237;a y disfagia&#44; afectaci&#243;n pancre&#225;tica con diabetes mellitus&#44; afectaci&#243;n hep&#225;tica con hipertensi&#243;n portal e hiperesplenismo&#44; que en ciertos casos justifica una esplenectom&#237;a&#44; y afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; que puede manifestarse en forma de convulsiones&#44; atrofia cerebral discreta&#44; anomal&#237;as de la percepci&#243;n visual y espacial&#44; y disminuci&#243;n de la memoria visual&#46; La inteligencia global es normal&#44; aunque&#44; tard&#237;amente&#44; pueden aparecer signos de encefalopat&#237;a con signos cerebelosos o piramidales&#46; En la piel se aprecia habitualmente una hipopigmentaci&#243;n&#44; en los de raza cauc&#225;sica&#44; y envejecimiento cut&#225;neo precoz causado por una elastopat&#237;a progresiva irreversible&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico bioqu&#237;mico</span></p><p class="elsevierStylePara">Consiste en la determinaci&#243;n de la cistina intracelular&#44; habitualmente intraleucocitaria&#44; en general a partir de leucocitos totales obtenidos de sangre perif&#233;rica&#46; La t&#233;cnica m&#225;s utilizada es la cromatograf&#237;a de intercambio i&#243;nico&#44; aunque los m&#233;todos espec&#237;ficos en los que se emplean&#160;una prote&#237;na fijadora de cistina<span class="elsevierStyleSup">29</span> &#40;CBP&#58; cystine binding protein&#41; y la espectrometr&#237;a de masas en t&#225;ndem son m&#225;s sensibles&#46; En controles normales&#44; la concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria es inferior a 0&#44;2 nmol de hemicistina&#47;mg&#160;de prote&#237;na&#44; mientras que en los pacientes con cistinosis nefrop&#225;tica las concentraciones son superiores a 2 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46; El diagn&#243;stico prenatal puede realizarse en amniocitos o vellosidades coriales<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; tanto por el m&#233;todo de incorporaci&#243;n de cistina marcada con <span class="elsevierStyleSup">35</span>S&#44; como por cuantificaci&#243;n directa<span class="elsevierStyleSup">31</span> o por estudios de ADN fetal&#44; cuando la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span> ha sido identificada previamente en la familia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico molecular</span></p><p class="elsevierStylePara">Aparentemente&#44; todos los pacientes con cistinosis presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span>&#46; Se han descrito m&#225;s de 100 mutaciones diferentes&#44; y&#160;la m&#225;s com&#250;n&#44; en la forma de cistinosis infantil&#44; es una deleci&#243;n de aproximadamente 57 kb&#44; que afecta a los 10 primeros exones del gen&#44; que se encuentra aproximadamente en el 60-70&#37; de los pacientes cistin&#243;ticos&#44; pr&#225;cticamente todos con ascendente norteeuropeo<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones puntuales son inactivadoras&#44; y conducen&#160;a una ausencia de prote&#237;na o a una prote&#237;na truncada probablemente no funcional&#46; En las formas infantiles&#44; estas mutaciones afectan a los amino&#225;cidos localizados en la parte carboxiterminal de la prote&#237;na&#44; lo que sugiere que estas regiones son las m&#225;s importantes desde el punto de vista funcional<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Asimismo&#44; las mutaciones de las formas de inicio tard&#237;o afectan a los amino&#225;cidos de la parte aminoterminal de la prote&#237;na&#44; en regiones funcionalmente menos importantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la cistinosis &#40;tabla 3&#41; puede dividirse en sintom&#225;tico y espec&#237;fico&#44; pero globalmente hay que remarcar que la efectividad de dicho tratamiento depende de un diagn&#243;stico precoz y de un tratamiento adecuado durante la primera infancia para evitar el r&#225;pido desarrollo de la insuficiencia renal terminal&#44; con la consiguiente necesidad de di&#225;lisis y&#47;o de trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento sintom&#225;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">Se basa fundamentalmente en el control de los trastornos hidroelectrol&#237;ticos&#44; asegurando un correcto estado nutricional e impidiendo el establecimiento del raquitismo&#44; con lo que&#160; mejora el crecimiento&#46; En cuanto a los cambios hidroelectrol&#237;ticos&#44; en la fase de mayor expresividad del s&#237;ndrome de Fanconi existe una importante poliuria con p&#233;rdida de bicarbonato&#44; sodio y potasio&#44; que puede requerir aportes de bicarbonato s&#243;dico o citrato s&#243;dico&#47;citrato pot&#225;sico con importantes cantidades de agua &#40;1 a 3 litros&#47;d&#237;a&#41;&#44; con lo que se corregir&#237;an la p&#233;rdida de iones y la acidosis metab&#243;lica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al raquitismo&#44; hay que prestar atenci&#243;n a la p&#233;rdida de fosfatos&#59; se precisa un aporte de fosfato de 1-4 g&#47;d&#237;a&#44; adem&#225;s de la forma activa de la vitamina D &#40;1&#44; 25&#160;o 1 alfa vitamina D&#41;&#44; para evitar el hiperparatiroidismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el curso del s&#237;ndrome de Fanconi&#44; se ha evidenciado una p&#233;rdida de carnitina con aparici&#243;n de un d&#233;ficit plasm&#225;tico y muscular de carnitina que puede requerir aporte de L-carnitina suplementario &#40;50-100 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La indometacina&#44; inhibidor de la s&#237;ntesis de prostaglandinas&#44; utilizada a dosis moderadas de 1-3 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; puede presentar una efectividad espectacular&#44; y corregir la poliuria y el estado de deshidrataci&#243;n cr&#243;nica&#44; junto con un aumento de peso y mejor&#237;a del estado general<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Tambi&#233;n se ha utilizado la hidroclorotiacida para mejorar la acidosis tubular renal y el raquitismo<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; El aporte nutricional correcto puede estar fuertemente dificultado por la presencia de anorexia&#44; a veces en relaci&#243;n con la alta ingesti&#243;n de l&#237;quidos&#44; v&#243;mitos y diarreas&#46; En algunas situaciones es necesaria la alimentaci&#243;n por sonda nasog&#225;strica o la colocaci&#243;n de gastrostom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han podido constatar los efectos beneficiosos de la utilizaci&#243;n de hormona de crecimiento &#40;rhGH&#41;&#44; sobre todo cuando se emplea precozmente junto con el resto del tratamiento conservador&#44; antes de que aparezca la insuficiencia renal terminal<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento espec&#237;fico</span></p><p class="elsevierStylePara">La cisteamina es&#44; actualmente&#44; el f&#225;rmaco de elecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El mecanismo de acci&#243;n comprende la entrada de la cisteamina al interior del lisosoma a trav&#233;s de un transportador espec&#237;fico&#44; reducci&#243;n de la cistina a ciste&#237;na a trav&#233;s de la formaci&#243;n de un compuesto disulfuro mixto de ciste&#237;na y cisteamina&#44; que puede salir del lisosoma a trav&#233;s del transportador de lisina &#40;figura 2&#41;&#44; y posterior reducci&#243;n por el glutati&#243;n&#44; en el citoplasma<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; La instauraci&#243;n precoz del tratamiento con cisteamina retrasa el deterioro del filtrado glomerular<span class="elsevierStyleSup">40</span> y permite una mejor&#237;a del crecimiento<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Con el uso de la cisteamina&#44; muchos pacientes con cistinosis han llegado a la tercera d&#233;cada de la vida sin necesitar un trasplante renal&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la utilizaci&#243;n precoz de la cisteamina&#44; la afectaci&#243;n tubular sigue present&#225;ndose&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al efecto extrarrenal de la cisteamina&#44; su utilizaci&#243;n en forma de colirio ha demostrado ser efectiva para el tratamiento de los cristales corneales<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Una nueva formulaci&#243;n oft&#225;lmica en gel parece que podr&#225; ofrecer una efectividad similar&#44; pero con mayor comodidad de administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Asimismo&#44; el tratamiento con cisteamina ha disminuido de manera significativa el hipotiroidismo&#44; lo que sugiere que la cisteamina puede ser &#250;til para evitar las complicaciones tard&#237;as postrasplante renal<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda introducir el tratamiento de manera progresiva&#44; empezando con dosis de 10 mg&#47;kg&#47;d&#44; repartido en cuatro dosis al d&#237;a&#44; y aumentar 10 mg&#47;kg cada 2 semanas hasta llegar a la dosis de 60-90 mg&#47;kg&#47;d&#237;a &#40;hasta 20 kg de peso&#41;&#44; que equivale a 1&#44;3-1&#44;95 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#46; Las dosis necesarias pueden ser variables&#59;&#160;el principal objetivo es la reducci&#243;n de la cistina intraleucocitaria a concentraciones inferiores a 1 nmol de hemicistina&#47;mg de&#160;prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La obtenci&#243;n de la muestra de sangre debe hacerse de 5-6 horas despu&#233;s de la toma&#46; Recientemente&#44; se han descrito efectos similares con la administraci&#243;n de un preparado de cisteamina &#40;cisteamina RP103 microencapsulada de liberaci&#243;n ent&#233;rica en estudio cl&#237;nico fase III&#41;&#44; administrada cada 12 h<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes son de intolerancia digestiva&#160;&#40;n&#225;useas y v&#243;mitos&#41;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; por hipersecreci&#243;n &#225;cida g&#225;strica que puede presentarse hasta en el 14&#37; de los casos&#44; y mal olor del aliento y del sudor&#46; En los ni&#241;os peque&#241;os incapaces de deglutir las c&#225;psulas&#44; su contenido puede disolverse en zumo de fruta&#44; en leche&#44; o incluso en productos con almid&#243;n&#44; como las patatas&#46; El f&#225;rmaco es mejor tolerado justo despu&#233;s de las comidas o con &#233;stas&#46; En algunos pacientes que toman dosis elevadas de cisteamina se ha observado angioendoteliomatosis cut&#225;nea&#44; con alteraci&#243;n de las fibras&#160;del col&#225;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin tratamiento espec&#237;fico&#44; la evoluci&#243;n de la cistinosis es hacia la insuficiencia renal terminal a la edad de 9-10 a&#241;os&#44; aunque actualmente&#44; gracias al tratamiento con cisteamina&#44; esta complicaci&#243;n se ha desplazado a la segunda-tercera d&#233;cadas de la vida&#46; El trasplante renal&#44; tratamiento de elecci&#243;n de la insuficiencia renal terminal&#44; ha permitido una mejor&#237;a importante de la esperanza de vida en ni&#241;os con cistinosis&#46; El primer trasplante renal en un paciente con cistinosis se realiz&#243; en 1968<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; No se han objetivado problemas de supervivencia del injerto con trasplantes emparentados &#40;padre o madre&#41; heterocigotos obligados&#46; De hecho&#44; varios estudios indican que la supervivencia del injerto en los pacientes con cistinosis es mejor que en los trasplantados por otras causas de insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Uno de los motivos que explicar&#237;an estos resultados es la alteraci&#243;n de la respuesta inmune existente en los leucocitos de los pacientes con cistinosis<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la cisteamina debe utilizarse lo m&#225;s precozmente posible y debe considerarse su empleo en&#160;todo paciente que haya sido trasplantado&#44; con la esperanza de mejorar su calidad de vida al prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Futuras opciones terap&#233;uticas</span></p><p class="elsevierStylePara">El trasplante de precursores hematopoy&#233;ticos&#44; la terapia de reemplazamiento proteico y la terapia g&#233;nica constituyen tres v&#237;as terap&#233;uticas en fase de investigaci&#243;n&#46; Para la primera de ellas se ha establecido ya la &#171;prueba de concepto&#187;&#44; con resultados positivos en el modelo animal Ctns -&#47;-<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones para el seguimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Especialmente durante la fase m&#225;s florida de tubulopat&#237;a&#44; los pacientes deben ser seguidos&#160;muy de cerca&#44; inicialmente cada mes&#44; y una vez estabilizado el cuadro cl&#237;nico&#44; cada 3 meses&#44; para controlar los aspectos metab&#243;licos y hidroelectrol&#237;ticos&#44; crecimiento y nutrici&#243;n&#44; adem&#225;s de las concentraciones de cistina intraleucocitaria y la adaptaci&#243;n de las dosis de cisteamina a esta &#250;ltima y al peso o superficie corporal del paciente&#46; Un estudio oftalmol&#243;gico que incluya&#160;fondo de ojo y l&#225;mpara de hendidura debe realizarse al menos una vez al a&#241;o&#44; incluso en pacientes que ya hayan sido trasplantados&#46; Debe vigilarse la&#160;posible aparici&#243;n de complicaciones extrarrenales&#44; sobre todo a partir de los 10 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS&#160;CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La cistinosis es una enfermedad autos&#243;mica recesiva secundaria a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span> que codifica la prote&#237;na cistinosina&#44; transportador lisos&#243;mico de cistina</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La alteraci&#243;n del transporte intracelular de cistina conduce a una serie de cambios en el ciclo del glutati&#243;n y del metabolismo oxidativo que abocan a un incremento de la apoptosis celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La forma nefrop&#225;tica infantil se caracteriza cl&#237;nicamente por una afectaci&#243;n tubular renal proximal precoz&#44; y es la causa gen&#233;tica m&#225;s frecuente de s&#237;ndrome de Fanconi&#46; La evoluci&#243;n natural de la enfermedad es a la insuficiencia renal terminal hacia la segunda d&#233;cada de la vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El trastorno del metabolismo intracelular de la cistina determina el desarrollo de una enfermedad multisist&#233;mica con afectaci&#243;n extrarrenal&#44; especialmente ocular&#44; de tiroides&#44; del m&#250;sculo&#44; del sistema nervioso central&#44; del p&#225;ncreas&#44; as&#237; como afectaci&#243;n grave del crecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; La cistinosis constituye uno de los primeros ejemplos de enfermedad de dep&#243;sito lisos&#243;mico con tratamiento espec&#237;fico eficaz&#44; como es la cisteamina&#44; sobre todo si se instaura precozmente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10910&#95;16025&#95;16033&#95;es&#95;10910&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10910_16025_16033_es_10910_f2.jpg" alt="Mecanismo de acci&#243;n de la cisteamina en el lisosoma cistin&#243;tico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Mecanismo de acci&#243;n de la cisteamina en el lisosoma cistin&#243;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10910&#95;18717&#95;15483&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10910&#95;18717&#95;15483&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Diagn&#243;stico diferencial del s&#237;ndrome de Fanconi hereditario asociado a diversas anomal&#237;as gen&#233;ticas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10910&#95;18107&#95;15484&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15484&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10910&#95;18107&#95;15484&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15484&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; 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Cistinosis nefropática
G.. Pintos Morella
a Servicio de Pediatría. Sección de Nefrología Pediátrica, Genética y Metabolismo, Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona, Badalona, Barcelona, ,
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lo que conduce a un deterioro progresivo de los &#243;rganos afectados&#44; en especial el ri&#241;&#243;n&#46; Desde el descubrimiento de la cisteamina&#44; compuesto capaz de entrar en el lisosoma y favorecer la salida de cistina&#44; la cistinosis forma parte de las pocas enfermedades lisos&#243;micas para las que se dispone de un tratamiento eficaz&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ASPECTO HIST&#211;RICO</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Desde los cristales de cistina hasta la cistinosina </span></p><p class="elsevierStylePara">En 1952&#44; Bickel&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">1</span> propusieron el nombre de Lignac-Fanconi para el s&#237;ndrome en el que se produce una acumulaci&#243;n intracelular de cistina acompa&#241;ada de aminoaciduria generalizada en el curso de un s&#237;ndrome de Fanconi&#46; En 1957&#44; Cogan<span class="elsevierStyleSup">2</span> describe una forma de cistinosis del adulto &#40;OMIM 219750&#41;&#44; forma benigna de la enfermedad que comienza tard&#237;amente&#44; sin afectaci&#243;n renal y con afectaci&#243;n principalmente ocular &#40;dep&#243;sitos corneales de cistina&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los diagn&#243;sticos iniciales se basaban en poner en evidencia los cristales de cistina en diferentes &#243;rganos en las autopsias y&#44; posteriormente&#44; en la c&#243;rnea&#44; con l&#225;mpara de hendidura o en la biopsia conjuntival&#44; en la&#160;m&#233;dula &#243;sea&#44; en los ganglios linf&#225;ticos y en la biopsia rectal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de 1967&#44; Schneider<span class="elsevierStyleSup">3</span> describe la determinaci&#243;n de cistina intraleucocitaria&#44; esencial para el diagn&#243;stico&#46; Durante la d&#233;cada de 1980&#44; diversos trabajos caracterizaron el sistema de transporte lisos&#243;mico de cistina&#44; que es espec&#237;fico&#44; diferente del transportador de la membrana citoplasm&#225;tica&#44; y que se estimula en presencia de ATP<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; En fibroblastos L-929 existe un segundo sistema de transporte no espec&#237;fico que funcionar&#237;a &#250;nicamente a altas concentraciones de cistina intralisosomal<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1998 se identific&#243; el gen de la cistinosis&#44; al que se ha denominado <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span><span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; y que codifica una prote&#237;na llamada cistinosina<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El gen tiene 23 kb&#44; comprende 12 exones&#44; y se expresa de manera importante en el ri&#241;&#243;n&#44; en el p&#225;ncreas&#44; en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; y&#44; en menor intensidad&#44; en la placenta&#44; en el coraz&#243;n&#44; en el pulm&#243;n&#44; en el h&#237;gado&#44; y a&#250;n m&#225;s d&#233;bilmente en el cerebro&#46; La cistinosina&#44; compuesta de 367 amino&#225;cidos&#44; tiene 7 dominios transmembr&#225;nicos y una se&#241;al potencial de direcci&#243;n al lisosoma en su parte C-terminal&#46; Adem&#225;s&#44; su parte amino-terminal&#44; antes del primer dominio transmembr&#225;nico&#44; contiene 7 sitios potenciales de glicosilaci&#243;n&#46; El conjunto de dichas caracter&#237;sticas permite deducir que se trata de una prote&#237;na de membrana lisos&#243;mica&#46; Dicha prote&#237;na act&#250;a de transportador lisos&#243;mico espec&#237;fico de cistina&#46; Gracias al conocimiento del defecto gen&#233;tico se ha podido desarrollar un modelo animal en ratones &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Ctns</span> -&#47;-&#41; en el que se produce un s&#237;ndrome de Fanconi y evoluci&#243;n hacia la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Consecuencias fisiopatol&#243;gicas del defecto de transporte lisos&#243;mico de cistina </span></p><p class="elsevierStylePara">Los diversos estudios bi&#243;psicos y aut&#243;psicos en diferentes tejidos realizados en individuos con cistinosis han puesto en evidencia la presencia de cristales de cistina en pr&#225;cticamente todos los tejidos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Dichos cristales son detectables bajo luz polarizada y&#44; al microscopio electr&#243;nico&#44; puede apreciarse su localizaci&#243;n intracelular&#46; El tejido renal es especialmente sensible a los efectos de la acumulaci&#243;n de cistina&#44; y es el que se ve afectado m&#225;s precozmente&#44; con lesiones caracter&#237;sticas en el t&#250;bulo&#160;proximal&#44; consistentes en una atrofia en forma de &#171;cuello de cisne&#187;&#44; aspecto muy irregular del epitelio tubular con alternancia de c&#233;lulas atr&#243;ficas y de c&#233;lulas gigantes&#46; Esta fase inicial corresponde al desarrollo del s&#237;ndrome de Fanconi&#44; cuando las lesiones glomerulares que afectan&#160;a los podocitos y a la c&#225;psula de Bowman son escasas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Sin embargo&#44; a medida que la enfermedad progresa van apareciendo lesiones degenerativas no espec&#237;ficas consistentes en fibrosis intersticial&#44; lesiones glomerulares con presencia de c&#233;lulas epiteliales gigantes multinucleadas&#44; aumento del espesor de las &#225;reas mesangiales&#44; hipertrofia y vacuolizaci&#243;n de los podocitos y&#44; finalmente&#44; en fases tard&#237;as&#44; aparici&#243;n de lesiones de hialinosis y esclerosis&#46; En la fase terminal&#44; los ri&#241;ones est&#225;n muy atr&#243;ficos&#44; y se aprecia la presencia de gran cantidad de cristales de cistina en las c&#233;lulas intersticiales de la uni&#243;n corticomedular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguna de las lesiones espec&#237;ficas tubulares o glomerulares de la cistinosis se ha observado en los ri&#241;ones trasplantados&#46; Sin embargo&#44; la aparici&#243;n de cristales se ha&#160;demostrado en las c&#233;lulas intersticiales renales y&#44; raramente&#44; en situaci&#243;n mesangial<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Toxicidad de la cistina</p><p class="elsevierStylePara">Los polinucleares y los monocitos de los pacientes cistin&#243;ticos presentan una serie de alteraciones del metabolismo oxidativo secundarias al aumento de la concentraci&#243;n de cistina intracelular y&#44; de forma indirecta&#44; a alteraciones del ciclo del glutati&#243;n &#40;fundamental en el control del estado de &#243;xido-reducci&#243;n intracelular&#41;&#46; Los cambios del metabolismo oxidativo conducen a un aumento de los radicales libres de ox&#237;geno&#44; cuya toxicidad se manifiesta con una disminuci&#243;n&#160; de la movilidad y la capacidad de adherencia de los polinucleares<span class="elsevierStyleSup">13 </span>y con aumento de la capacidad supresora de los monocitos sobre la s&#237;ntesis de inmunoglobulinas por los linfocitos B activados<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se produce un aumento de la producci&#243;n de cisteinil-leucotrienos &#40;LTC4&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha postulado que el aumento de la concentraci&#243;n intralisosomal de cistina determinar&#237;a un incremento del fen&#243;meno de apoptosis&#44; sobre todo en las c&#233;lulas tubulares proximales<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#44; autofagia mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; y tambi&#233;n una depleci&#243;n de glutati&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19</span> y de adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41;<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Para otros autores&#44; en cambio&#44; el potencial <span class="elsevierStyleItalic">redox</span> intracelular en fibroblastos cistin&#243;ticos en cultivo se mantiene inalterado<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones renales</span></p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n renal es la m&#225;s precoz y la m&#225;s caracter&#237;stica de la cistinosis nefrop&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dependiendo del grado de afectaci&#243;n renal y de la edad de presentaci&#243;n&#44; podemos diferenciar tres formas cl&#237;nicas de cistinosis&#58; infantil&#44; juvenil&#44; y la forma del adulto o benigna&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma m&#225;s frecuente &#40;representa aproximadamente el 95&#37; de los casos&#41;&#44; y la m&#225;s grave&#44; es la forma infantil<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; con una edad de presentaci&#243;n a partir de los 3-6 meses de vida&#44; en forma de s&#237;ndrome de Fanconi&#46; La concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria es superior a la de las otras formas y oscila entre 5 y 15 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46; El inicio de la enfermedad puede diferirse hasta los 12-18 meses&#44; y es generalmente a partir de los 6 a&#241;os cuando empieza a declinar la funci&#243;n renal&#59;&#160;la evoluci&#243;n natural&#44; sin tratamiento espec&#237;fico&#44; es hacia la insuficiencia renal terminal aproximadamente a los 10 a&#241;os de vida&#44; en promedio<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma juvenil&#44; tambi&#233;n denominada intermedia o de inicio tard&#237;o &#40;OMIM 219900&#41;&#44; es muy poco frecuente&#44; y se presenta entre los 12 y los 17 a&#241;os&#46; La afectaci&#243;n renal tubular es menos importante que en la forma infantil y suele diagnosticarse por la afectaci&#243;n glomerular&#44; con proteinuria&#44; que evoluciona tambi&#233;n hacia la insuficiencia renal terminal&#44; entre la segunda y la tercera d&#233;cadas de la vida&#46; La concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria oscila entre 3 y 6 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46; La forma del adulto<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; a&#250;n m&#225;s rara&#44; se diferencia fundamentalmente por la falta de afectaci&#243;n renal&#44; y de todo el resto de manifestaciones sist&#233;micas&#44; de ah&#237; su denominaci&#243;n de benigna &#40;tambi&#233;n se llama forma ocular o &#171;no nefrop&#225;tica&#187;&#41;&#46; El diagn&#243;stico suele realizarse por la presencia de cristales de cistina en la c&#243;rnea&#44; detectados por un oftalm&#243;logo con motivo de molestias visuales como fotofobia y lagrimeo&#46; La concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria se encuentra comprendida entre 1 y 3&#44;5 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la cistinosis infantil&#44; la afectaci&#243;n renal es precoz e importante&#44; y se caracteriza inicialmente por la presencia de un s&#237;ndrome de Fanconi &#40;figura 1&#41;&#44; en general a partir de los 4-6 meses&#46; La cistinosis es la causa m&#225;s frecuente de s&#237;ndrome de Fanconi hereditario&#44; y debe llevarse a cabo el diagn&#243;stico diferencial con otras anomal&#237;as gen&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">24</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; El s&#237;ndrome de Fanconi se caracteriza por un defecto generalizado de las funciones tubulares proximales con una p&#233;rdida excesiva de m&#250;ltiples solutos como glucosa&#44; fosfatos&#44; bicarbonato&#44; amino&#225;cidos&#44; carnitina&#44; sodio&#44; potasio&#44; y otras peque&#241;as mol&#233;culas&#44; que determinan el cuadro cl&#237;nico habitual de poliuria&#44; acidosis metab&#243;lica&#44; retraso de crecimiento y raquitismo resistente a la vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La primera manifestaci&#243;n suele ser la poliuria&#44; que puede facilitar los episodios de deshidrataci&#243;n&#44; sobre todo coincidiendo con gastroenteritis agudas&#46; La fosfaturia es el condicionante principal del raquitismo y&#44; junto con la acidosis metab&#243;lica&#44; determinan un importante retraso de crecimiento&#46; Desde el punto de vista biol&#243;gico&#44; se puede apreciar sobre todo hipofosfatemia&#44; aumento de las fosfatasas alcalinas&#44; y PTH normal o elevada&#46; Hacia la edad de un a&#241;o&#44; aproximadamente&#44; el retraso pondoestatural es evidente&#44; con una talla alrededor de las &#8211;3 desviaciones est&#225;ndar &#40;DE&#41;&#46; Existen hiperaminoaciduria generalizada y acidosis metab&#243;lica hiperclor&#233;mica&#44; con una p&#233;rdida importante de bicarbonato habitual de la acidosis tubular proximal tipo 2&#46; Asimismo&#44; hay que prestar atenci&#243;n a la p&#233;rdida de sodio y de potasio&#44; y puede existir tambi&#233;n proteinuria moderada<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; La evoluci&#243;n espont&#225;nea de la enfermedad es inexorablemente hacia la insuficiencia renal&#44; con elevaci&#243;n progresiva de la creatinina plasm&#225;tica a partir de los 4-6 a&#241;os&#46; En ausencia de tratamiento espec&#237;fico&#44; la edad media de aparici&#243;n de la insuficiencia renal terminal es de 9&#44;2 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones extrarrenales</span></p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones extrarrenales m&#225;s caracter&#237;sticas son el retraso muy importante del crecimiento&#44; la aparici&#243;n de cristales de cistina en la c&#243;rnea y el hipotiroidismo &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con cistinosis tienen una talla normal al nacer&#44; pero suele descender al percentil 3 al a&#241;o de vida&#44; y posteriormente&#44; la talla final se sit&#250;a en 143 cm de promedio para los hombres y 128 cm para las mujeres<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; En ausencia de tratamiento&#44; la afectaci&#243;n ocular&#44; caracterizada por el dep&#243;sito de cristales de cistina en la c&#243;rnea y en la conjuntiva&#44; determina la aparici&#243;n de fotofobia a partir de los 3-4 a&#241;os&#44; seguida&#44; a veces&#44; de blefarospasmo por microulceraciones corneales a partir de los 7 a&#241;os&#46; A esta edad puede apreciarse tambi&#233;n una despigmentaci&#243;n progresiva de la retina&#44; con disminuci&#243;n de la visi&#243;n de los colores a partir de los 10 a&#241;os&#44; y posteriormente&#44; d&#233;ficit de agudeza visual&#44; que puede evolucionar a la ceguera a partir de los 15-20 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un hipotiroidismo&#44; secundario a la acumulaci&#243;n de cristales de cistina en el tiroides&#44; puede desarrollarse a partir de los 10 a&#241;os&#46; En ausencia de tratamiento espec&#237;fico&#44; a partir de los 18 a&#241;os&#44; el 70-80&#37; de los pacientes requieren tratamiento hormonal sustitutivo<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otras alteraciones que se van sumando con el paso de los a&#241;os&#44; generalmente despu&#233;s de haber recibido un trasplante renal&#44; son las siguientes&#58; retraso puberal con hipogonadismo hipergonadotr&#243;fico en los hombres&#44;&#160;miopat&#237;a distal progresiva&#44; con atrofia muscular&#44; sobre todo de la musculatura de la mano&#44; y&#44; en ocasiones&#44; con disfon&#237;a y disfagia&#44; afectaci&#243;n pancre&#225;tica con diabetes mellitus&#44; afectaci&#243;n hep&#225;tica con hipertensi&#243;n portal e hiperesplenismo&#44; que en ciertos casos justifica una esplenectom&#237;a&#44; y afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; que puede manifestarse en forma de convulsiones&#44; atrofia cerebral discreta&#44; anomal&#237;as de la percepci&#243;n visual y espacial&#44; y disminuci&#243;n de la memoria visual&#46; La inteligencia global es normal&#44; aunque&#44; tard&#237;amente&#44; pueden aparecer signos de encefalopat&#237;a con signos cerebelosos o piramidales&#46; En la piel se aprecia habitualmente una hipopigmentaci&#243;n&#44; en los de raza cauc&#225;sica&#44; y envejecimiento cut&#225;neo precoz causado por una elastopat&#237;a progresiva irreversible&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico bioqu&#237;mico</span></p><p class="elsevierStylePara">Consiste en la determinaci&#243;n de la cistina intracelular&#44; habitualmente intraleucocitaria&#44; en general a partir de leucocitos totales obtenidos de sangre perif&#233;rica&#46; La t&#233;cnica m&#225;s utilizada es la cromatograf&#237;a de intercambio i&#243;nico&#44; aunque los m&#233;todos espec&#237;ficos en los que se emplean&#160;una prote&#237;na fijadora de cistina<span class="elsevierStyleSup">29</span> &#40;CBP&#58; cystine binding protein&#41; y la espectrometr&#237;a de masas en t&#225;ndem son m&#225;s sensibles&#46; En controles normales&#44; la concentraci&#243;n de cistina intraleucocitaria es inferior a 0&#44;2 nmol de hemicistina&#47;mg&#160;de prote&#237;na&#44; mientras que en los pacientes con cistinosis nefrop&#225;tica las concentraciones son superiores a 2 nmol de hemicistina&#47;mg de prote&#237;na&#46; El diagn&#243;stico prenatal puede realizarse en amniocitos o vellosidades coriales<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; tanto por el m&#233;todo de incorporaci&#243;n de cistina marcada con <span class="elsevierStyleSup">35</span>S&#44; como por cuantificaci&#243;n directa<span class="elsevierStyleSup">31</span> o por estudios de ADN fetal&#44; cuando la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span> ha sido identificada previamente en la familia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico molecular</span></p><p class="elsevierStylePara">Aparentemente&#44; todos los pacientes con cistinosis presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span>&#46; Se han descrito m&#225;s de 100 mutaciones diferentes&#44; y&#160;la m&#225;s com&#250;n&#44; en la forma de cistinosis infantil&#44; es una deleci&#243;n de aproximadamente 57 kb&#44; que afecta a los 10 primeros exones del gen&#44; que se encuentra aproximadamente en el 60-70&#37; de los pacientes cistin&#243;ticos&#44; pr&#225;cticamente todos con ascendente norteeuropeo<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones puntuales son inactivadoras&#44; y conducen&#160;a una ausencia de prote&#237;na o a una prote&#237;na truncada probablemente no funcional&#46; En las formas infantiles&#44; estas mutaciones afectan a los amino&#225;cidos localizados en la parte carboxiterminal de la prote&#237;na&#44; lo que sugiere que estas regiones son las m&#225;s importantes desde el punto de vista funcional<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Asimismo&#44; las mutaciones de las formas de inicio tard&#237;o afectan a los amino&#225;cidos de la parte aminoterminal de la prote&#237;na&#44; en regiones funcionalmente menos importantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la cistinosis &#40;tabla 3&#41; puede dividirse en sintom&#225;tico y espec&#237;fico&#44; pero globalmente hay que remarcar que la efectividad de dicho tratamiento depende de un diagn&#243;stico precoz y de un tratamiento adecuado durante la primera infancia para evitar el r&#225;pido desarrollo de la insuficiencia renal terminal&#44; con la consiguiente necesidad de di&#225;lisis y&#47;o de trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento sintom&#225;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">Se basa fundamentalmente en el control de los trastornos hidroelectrol&#237;ticos&#44; asegurando un correcto estado nutricional e impidiendo el establecimiento del raquitismo&#44; con lo que&#160; mejora el crecimiento&#46; En cuanto a los cambios hidroelectrol&#237;ticos&#44; en la fase de mayor expresividad del s&#237;ndrome de Fanconi existe una importante poliuria con p&#233;rdida de bicarbonato&#44; sodio y potasio&#44; que puede requerir aportes de bicarbonato s&#243;dico o citrato s&#243;dico&#47;citrato pot&#225;sico con importantes cantidades de agua &#40;1 a 3 litros&#47;d&#237;a&#41;&#44; con lo que se corregir&#237;an la p&#233;rdida de iones y la acidosis metab&#243;lica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al raquitismo&#44; hay que prestar atenci&#243;n a la p&#233;rdida de fosfatos&#59; se precisa un aporte de fosfato de 1-4 g&#47;d&#237;a&#44; adem&#225;s de la forma activa de la vitamina D &#40;1&#44; 25&#160;o 1 alfa vitamina D&#41;&#44; para evitar el hiperparatiroidismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el curso del s&#237;ndrome de Fanconi&#44; se ha evidenciado una p&#233;rdida de carnitina con aparici&#243;n de un d&#233;ficit plasm&#225;tico y muscular de carnitina que puede requerir aporte de L-carnitina suplementario &#40;50-100 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La indometacina&#44; inhibidor de la s&#237;ntesis de prostaglandinas&#44; utilizada a dosis moderadas de 1-3 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; puede presentar una efectividad espectacular&#44; y corregir la poliuria y el estado de deshidrataci&#243;n cr&#243;nica&#44; junto con un aumento de peso y mejor&#237;a del estado general<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Tambi&#233;n se ha utilizado la hidroclorotiacida para mejorar la acidosis tubular renal y el raquitismo<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; El aporte nutricional correcto puede estar fuertemente dificultado por la presencia de anorexia&#44; a veces en relaci&#243;n con la alta ingesti&#243;n de l&#237;quidos&#44; v&#243;mitos y diarreas&#46; En algunas situaciones es necesaria la alimentaci&#243;n por sonda nasog&#225;strica o la colocaci&#243;n de gastrostom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han podido constatar los efectos beneficiosos de la utilizaci&#243;n de hormona de crecimiento &#40;rhGH&#41;&#44; sobre todo cuando se emplea precozmente junto con el resto del tratamiento conservador&#44; antes de que aparezca la insuficiencia renal terminal<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento espec&#237;fico</span></p><p class="elsevierStylePara">La cisteamina es&#44; actualmente&#44; el f&#225;rmaco de elecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El mecanismo de acci&#243;n comprende la entrada de la cisteamina al interior del lisosoma a trav&#233;s de un transportador espec&#237;fico&#44; reducci&#243;n de la cistina a ciste&#237;na a trav&#233;s de la formaci&#243;n de un compuesto disulfuro mixto de ciste&#237;na y cisteamina&#44; que puede salir del lisosoma a trav&#233;s del transportador de lisina &#40;figura 2&#41;&#44; y posterior reducci&#243;n por el glutati&#243;n&#44; en el citoplasma<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; La instauraci&#243;n precoz del tratamiento con cisteamina retrasa el deterioro del filtrado glomerular<span class="elsevierStyleSup">40</span> y permite una mejor&#237;a del crecimiento<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Con el uso de la cisteamina&#44; muchos pacientes con cistinosis han llegado a la tercera d&#233;cada de la vida sin necesitar un trasplante renal&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la utilizaci&#243;n precoz de la cisteamina&#44; la afectaci&#243;n tubular sigue present&#225;ndose&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al efecto extrarrenal de la cisteamina&#44; su utilizaci&#243;n en forma de colirio ha demostrado ser efectiva para el tratamiento de los cristales corneales<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Una nueva formulaci&#243;n oft&#225;lmica en gel parece que podr&#225; ofrecer una efectividad similar&#44; pero con mayor comodidad de administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Asimismo&#44; el tratamiento con cisteamina ha disminuido de manera significativa el hipotiroidismo&#44; lo que sugiere que la cisteamina puede ser &#250;til para evitar las complicaciones tard&#237;as postrasplante renal<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda introducir el tratamiento de manera progresiva&#44; empezando con dosis de 10 mg&#47;kg&#47;d&#44; repartido en cuatro dosis al d&#237;a&#44; y aumentar 10 mg&#47;kg cada 2 semanas hasta llegar a la dosis de 60-90 mg&#47;kg&#47;d&#237;a &#40;hasta 20 kg de peso&#41;&#44; que equivale a 1&#44;3-1&#44;95 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#46; Las dosis necesarias pueden ser variables&#59;&#160;el principal objetivo es la reducci&#243;n de la cistina intraleucocitaria a concentraciones inferiores a 1 nmol de hemicistina&#47;mg de&#160;prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La obtenci&#243;n de la muestra de sangre debe hacerse de 5-6 horas despu&#233;s de la toma&#46; Recientemente&#44; se han descrito efectos similares con la administraci&#243;n de un preparado de cisteamina &#40;cisteamina RP103 microencapsulada de liberaci&#243;n ent&#233;rica en estudio cl&#237;nico fase III&#41;&#44; administrada cada 12 h<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes son de intolerancia digestiva&#160;&#40;n&#225;useas y v&#243;mitos&#41;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; por hipersecreci&#243;n &#225;cida g&#225;strica que puede presentarse hasta en el 14&#37; de los casos&#44; y mal olor del aliento y del sudor&#46; En los ni&#241;os peque&#241;os incapaces de deglutir las c&#225;psulas&#44; su contenido puede disolverse en zumo de fruta&#44; en leche&#44; o incluso en productos con almid&#243;n&#44; como las patatas&#46; El f&#225;rmaco es mejor tolerado justo despu&#233;s de las comidas o con &#233;stas&#46; En algunos pacientes que toman dosis elevadas de cisteamina se ha observado angioendoteliomatosis cut&#225;nea&#44; con alteraci&#243;n de las fibras&#160;del col&#225;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Trasplante renal</span></p><p class="elsevierStylePara">Sin tratamiento espec&#237;fico&#44; la evoluci&#243;n de la cistinosis es hacia la insuficiencia renal terminal a la edad de 9-10 a&#241;os&#44; aunque actualmente&#44; gracias al tratamiento con cisteamina&#44; esta complicaci&#243;n se ha desplazado a la segunda-tercera d&#233;cadas de la vida&#46; El trasplante renal&#44; tratamiento de elecci&#243;n de la insuficiencia renal terminal&#44; ha permitido una mejor&#237;a importante de la esperanza de vida en ni&#241;os con cistinosis&#46; El primer trasplante renal en un paciente con cistinosis se realiz&#243; en 1968<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; No se han objetivado problemas de supervivencia del injerto con trasplantes emparentados &#40;padre o madre&#41; heterocigotos obligados&#46; De hecho&#44; varios estudios indican que la supervivencia del injerto en los pacientes con cistinosis es mejor que en los trasplantados por otras causas de insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Uno de los motivos que explicar&#237;an estos resultados es la alteraci&#243;n de la respuesta inmune existente en los leucocitos de los pacientes con cistinosis<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la cisteamina debe utilizarse lo m&#225;s precozmente posible y debe considerarse su empleo en&#160;todo paciente que haya sido trasplantado&#44; con la esperanza de mejorar su calidad de vida al prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Futuras opciones terap&#233;uticas</span></p><p class="elsevierStylePara">El trasplante de precursores hematopoy&#233;ticos&#44; la terapia de reemplazamiento proteico y la terapia g&#233;nica constituyen tres v&#237;as terap&#233;uticas en fase de investigaci&#243;n&#46; Para la primera de ellas se ha establecido ya la &#171;prueba de concepto&#187;&#44; con resultados positivos en el modelo animal Ctns -&#47;-<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones para el seguimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Especialmente durante la fase m&#225;s florida de tubulopat&#237;a&#44; los pacientes deben ser seguidos&#160;muy de cerca&#44; inicialmente cada mes&#44; y una vez estabilizado el cuadro cl&#237;nico&#44; cada 3 meses&#44; para controlar los aspectos metab&#243;licos y hidroelectrol&#237;ticos&#44; crecimiento y nutrici&#243;n&#44; adem&#225;s de las concentraciones de cistina intraleucocitaria y la adaptaci&#243;n de las dosis de cisteamina a esta &#250;ltima y al peso o superficie corporal del paciente&#46; Un estudio oftalmol&#243;gico que incluya&#160;fondo de ojo y l&#225;mpara de hendidura debe realizarse al menos una vez al a&#241;o&#44; incluso en pacientes que ya hayan sido trasplantados&#46; Debe vigilarse la&#160;posible aparici&#243;n de complicaciones extrarrenales&#44; sobre todo a partir de los 10 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS&#160;CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La cistinosis es una enfermedad autos&#243;mica recesiva secundaria a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">CTNS</span> que codifica la prote&#237;na cistinosina&#44; transportador lisos&#243;mico de cistina</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La alteraci&#243;n del transporte intracelular de cistina conduce a una serie de cambios en el ciclo del glutati&#243;n y del metabolismo oxidativo que abocan a un incremento de la apoptosis celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La forma nefrop&#225;tica infantil se caracteriza cl&#237;nicamente por una afectaci&#243;n tubular renal proximal precoz&#44; y es la causa gen&#233;tica m&#225;s frecuente de s&#237;ndrome de Fanconi&#46; La evoluci&#243;n natural de la enfermedad es a la insuficiencia renal terminal hacia la segunda d&#233;cada de la vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El trastorno del metabolismo intracelular de la cistina determina el desarrollo de una enfermedad multisist&#233;mica con afectaci&#243;n extrarrenal&#44; especialmente ocular&#44; de tiroides&#44; del m&#250;sculo&#44; del sistema nervioso central&#44; del p&#225;ncreas&#44; as&#237; como afectaci&#243;n grave del crecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; La cistinosis constituye uno de los primeros ejemplos de enfermedad de dep&#243;sito lisos&#243;mico con tratamiento espec&#237;fico eficaz&#44; como es la cisteamina&#44; sobre todo si se instaura precozmente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10910&#95;16025&#95;16033&#95;es&#95;10910&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10910_16025_16033_es_10910_f2.jpg" alt="Mecanismo de acci&#243;n de la cisteamina en el lisosoma cistin&#243;tico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Mecanismo de acci&#243;n de la cisteamina en el lisosoma cistin&#243;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10910&#95;18717&#95;15483&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10910&#95;18717&#95;15483&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Diagn&#243;stico diferencial del s&#237;ndrome de Fanconi hereditario asociado a diversas anomal&#237;as gen&#233;ticas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10910&#95;18107&#95;15484&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15484&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10910&#95;18107&#95;15484&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15484&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Aproximaci&#243;n diagn&#243;stica ante cuadro cl&#237;nico con sospecha de tubulopat&#237;a&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10910&#95;18107&#95;15485&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15485&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10910&#95;18107&#95;15485&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15485&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Tratamiento de la cistinosis</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10910&#95;18107&#95;15486&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15486&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10910&#95;18107&#95;15486&#95;es&#95;10910&#95;18717&#95;15486&#95;es&#95;tema&#95;10&#95;t2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Complicaciones extrarrenales en la cistinosis&#58; su frecuencia aumenta con el paso de los a&#241;os&#44; y es menor en los pacientes tratados con cisteamina</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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