¿Existen diferentes dianas de presión arterial para la prevención de los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2?
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Observations from traditional and bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation 2011;123:2799-810.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Delimitación del tema en estudio</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La mayoría de las guías clínicas de hipertensión arterial (HTA) recomienda reducir las cifras de presión arterial (PA) < 140/90 mmHg, y alcanzar una diana más agresiva, PA < 130/80 mmHg, para aquellos pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), diabetes mellitus tipo 2 (DM2) o glucosa alterada en ayunas (GAA), aunque hay pocos datos que sustenten esta recomendación. Además, los resultados del reciente y amplio ensayo clínico ACCORD<span class="elsevierStyleSup">1</span> no muestran beneficios cardiovasculares (CV) de unas menores cifras de PA en población con DM2.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de selección de estudios</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se realizó una búsqueda en las bases de datos PUBMED, EMBASE y CENTRAL entre 1965 y octubre de 2010 de ensayos clínicos controlados (ECC) de tratamiento antihipertensivo en DM2 o GAA que incluyeran al menos 100 pacientes y 1 año de seguimiento, alcanzaran una PA sistólica (PAS) < 135 mmHg en el grupo de tratamiento intensivo y < 140 mmHg en el estándar, con una diferencia entre los grupos de al menos 3 mmHg, ya que es la mínima requerida para mostrar diferencias en tasas de eventos CV, y registraran eventos macro y microvasculares.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fuentes de datos y evaluación de la calidad</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Dos autores evaluaron de forma independiente la inclusión de los ensayos, su riesgo de presentar sesgos de acuerdo con las recomendaciones de la colaboración Cochrane<span class="elsevierStyleSup">2</span> (generación de la secuencia de aleatorización, ocultación de la asignación, enmascaramiento de participantes e investigadores, datos de resultado incompletos, comunicación selectiva de resultados y otras fuentes de sesgo) y extrajeron los datos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Extracción de datos y síntesis</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Para el análisis, se definió como control intensivo de PA cifras de PAS < 135 mmHg, y control estándar, PAS < 140 mmHg. Se evaluaron los eventos macrovasculares (mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca, angina de pecho y revascularización) y los microvasculares (microalbuminuria, nefropatía establecida, ERC terminal y/o diálisis, doblar cifra de creatinina, neuropatía periférica y retinopatía), así como los acontecimientos adversos severos, es decir, aquellos que pusieran en peligro la vida o causaran daño permanente, requirieran hospitalización o motivaran abandono del tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Análisis por intención de tratar de acuerdo con recomendaciones de PRISMA<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Se estimó la heterogeneidad con el estadístico I<span class="elsevierStyleSup">2</span>, considerando I<span class="elsevierStyleSup">2</span> < 25% bajo e I<span class="elsevierStyleSup">2</span> > 75% alto. Se utilizó el método de Peto para estimar la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>, ya que es la mejor opción cuando hay pocos eventos en cada ensayo. Se utilizó el test de Begg y Egger y el gráfico del embudo para estimar el sesgo de publicación. Se realizó una metarregresión para explorar la relación entre PAS y resultados, utilizando como componente de la varianza la máxima verosimilitud residual y análisis bootstrap con test de Monte Carlo con 10^4 permutaciones aleatorias.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis de sensibilidad y de subgrupos </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se efectuó mediante métodos bayesianos menos dependientes del tamaño de los ensayos, de las distribuciones de probabilidad y del modelo de efectos aleatorios, utilizando el código BUGS para implementar el modelo con el programa WinBUGS 1.4.3.</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron análisis de sensibilidad con los siguientes subgrupos: ensayos con alto y bajo riesgo de sesgo, ensayos cuyo objetivo primario era reducción de PA y ensayos que incluían o no a pacientes con GAA. Se estimó la diferencia entre los subgrupos de acuerdo con los test de interacción, considerando un valor de p < 0,10 significativo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoción y conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">No consta la financiación de forma explícita en la publicación. El último autor reconoce haber recibido honorarios como consultor y becas de investigación de varios laboratorios farmacéuticos.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Características de los ensayos</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se recogen 13 ECC que incluyeron a 37.736 participantes, 19.042 (50,5%) en el grupo de control intensivo de PA y 18.694 (49,5%) en el de control estándar, con una media ponderada de seguimiento de 4,8 ± 1,3 años. De los 13 ensayos, sólo 5 respondían al diseño de control estricto de PA y sólo 4 se consideraron con alto riesgo de sesgo, de acuerdo con los criterios previamente establecidos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eventos macrovasculares (tabla 1)</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El control intensivo de PA se asocia con una reducción del 10% de mortalidad comparado con el grupo de control estándar, a expensas principalmente de los ensayos con dianas de PAS > 130 y < 135 mmHg, con un test de interacción significativo (p = 0,09) y un efecto estimado de signo contrario, sin heterogeneidad ni sesgo en el análisis.</p><p class="elsevierStylePara">Para la mortalidad CV, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca, no hay diferencia entre los 2 grupos, aunque el estimador del efecto favorece el tratamiento intensivo, a expensas de los ensayos con dianas de PAS > 130 y < 135 mmHg, con test de interacción no significativos, con heterogeneidad baja o moderada y sin sesgos en el análisis. No hubo diferencias entre los grupos para la angina ni la revascularización. </p><p class="elsevierStylePara">Para el ictus, se observó una reducción del 17% del riesgo en el grupo de tratamiento intensivo comparado con el estándar, con un beneficio aún mayor, hasta el 47%, en los ensayos con diana de PAS < 130 mmHg (p = 0,005 en test de interacción), con heterogeneidad ausente o baja y sesgo insignificante en el análisis.</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados fueron similares en una análisis de sensibilidad utilizando un modelo bayesiano de efectos aleatorios, con un descenso del riesgo del 11% para la mortalidad por cualquier causa y del 30% para el ictus, sin diferencias entre los grupos para el resto de los eventos macrovasculares.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eventos microvasculares (tabla 2)</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Para la aparición de microalbuminuria, el control intensivo se asoció con una reducción del riesgo del 17% comparado con el estándar [<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) 0,83, intervalo de confianza (IC) 95% 0,77 a 0,89]. Igualmente, para la nefropatía establecida, el control intensivo se asoció con una reducción del riesgo del 27% comparado con el estándar, con un beneficio mayor, hasta el 36%, en el grupo de ensayos con diana de PAS < 130 mmHg (p = 0,06 en test de interacción), aunque existió heterogeneidad moderada (I<span class="elsevierStyleSup">2</span> = 61,3%) en este análisis. Otras medidas de nefropatía como ERC terminal y/o diálisis o doblar cifra de creatinina, que se comunican en muy pocos estudios, no mostraron diferencias entre los grupos. Además, ninguna de estas variables de resultado alcanzó significación estadística en el análisis de sensibilidad utilizando un modelo bayesiano de efectos aleatorios.</p><p class="elsevierStylePara">Para las variables de retinopatía y neuropatía, no hubo diferencias entre los grupos con heterogeneidad baja o moderada y con resultados similares en función de la diana de PAS (p > 0,15 en test de interacción). El análisis de sensibilidad con un modelo bayesiano de efectos aleatorios confirmó estos resultados.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metarregresión y análisis de subgrupos</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Para la mayoría de los eventos macro y microvasculares, excepto para el ictus, las cifras de PAS más bajas no se asociaron con mejores resultados. Sin embargo para el ictus, el riesgo se redujo en un 3% (IC 95% 1 a 7) por cada 1 mmHg de descenso de la PAS. Se obtuvieron resultados similares en el análisis de sensibilidad con un modelo bayesiano de efectos aleatorios. El análisis con los subgrupos prefijados no modificó de forma sustancial los resultados previos.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Acontecimientos adversos</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En los pocos estudios que comunicaron la incidencia de acontecimientos adversos severos (AES), el tratamiento intensivo se asoció con un incremento del 20% de AES (OR 1,20, IC 95% 1,08 a 1,32) que fue de mayor magnitud, hasta 40% de AES (OR 1,40, IC 95% 1,19 a 1,64) en aquellos ensayos con diana de PAS < 130 mmHg. Hubo heterogeneidad significativa (I<span class="elsevierStyleSup">2</span> = 78,8%) en este análisis.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con la evidencia actual, una diana de PAS de entre 130 y 135 mmHg es aceptable para los pacientes con DM2 o GAA. Sin embrago, con un control más agresivo (PAS < 130 mmHg), se observa heterogeneidad, ya que mientras que el riesgo de ictus sigue decreciendo, no se obtiene beneficio en el riesgo de otros eventos macro o microvasculares (cardíaco, renal o retiniano) y el riesgo de efectos adversos aumenta.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los resultados del presente metaanálisis cuestionan, al igual que los resultados de los recientes ensayos clínicos ACCORD<span class="elsevierStyleSup">4</span> y ADVANCE<span class="elsevierStyleSup">5</span> incluidos en el presente estudio, la conveniencia de reducir las cifras de PA < 130/80 mmHg en pacientes con diabetes mellitus y HTA, como recomiendan las guías clínicas. En efecto, y a excepción del territorio cerebrovascular, y probablemente también renal (aunque faltan datos para confirmar esta afirmación), la reducción de cifras de PAS < 130 mmHg en esta población no reduce el riesgo de eventos macrovasculares (mortalidad global, CV y eventos cardíacos) y aumenta de forma importante la incidencia de acontecimientos adversos severos. Estos hallazgos tienen justificación fisiopatológica por la existencia de una curva en J para la morbimortalidad en pacientes hipertensos por descenso del flujo coronario con descensos de la PA diastólica < 90 mmHg en presencia de hipertrofia ventricular izquierda y/o disfunción ventricular<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las conclusiones del presente metaanálisis se refrendan por los resultados de un análisis observacional <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del ensayo ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">7</span> en población de alto riesgo CV y/o con DM2 y lesión de órgano diana que confirma la heterogeneidad del beneficio en el control de la PA, ya que mientras que la incidencia de los eventos cerebrovasculares y renales (aparición <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de micro o macroalbumiuria y/o regresión de albuminuria a normoalbuminuria) se reduce paralelamente al descenso de PA hasta cifras < 130/80 mmHg, no ocurre lo mismo en los riesgos ajustados de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y/o mortalidad cardiovascular, en los que el descenso de las cifras de PA < 140/90 mmHg no aporta beneficios en esta población.</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso, este metaanálisis también presenta las siguientes limitaciones:</p><p class="elsevierStylePara">- No todos los ensayos incluidos comunicaron todas las variables analizadas.</p><p class="elsevierStylePara">- En el análisis de regresión, la variable PAS alcanzada se trató como variable continua, por lo que no se establecen claros puntos de corte.</p><p class="elsevierStylePara">- Se incluyen estudios en los que el control de las cifras de PA no era el objetivo principal.</p><p class="elsevierStylePara">- No se tienen en cuenta las diferentes estrategias terapéuticas utilizadas (medicación, etc.) para alcanzar las cifras diana de PAS, ni se ajusta por comorbilidades.</p><p class="elsevierStylePara">- Sólo se tiene en cuenta la PAS alcanzada, no otros factores que pueden afectar a la supervivencia.</p><p class="elsevierStylePara">- La definición de AES no es uniforme y no todos los ensayos los comunican con detalle para poder profundizar en el análisis.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, el mayor problema proviene sin duda de que la evidencia que sugiere la ausencia de beneficio del control más estricto de las cifras de PA para los eventos cardíacos se deriva de estudios observacionales y/o de análisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de ECC, y por tanto es difícil de distinguir, incluso con ajustes en el análisis estadístico, si las diferencias en los resultados son consecuencia de la indicación de tratamiento o del propio tratamiento, lo que se conoce como confusión o sesgo por indicación. A este respecto, cabe señalar los resultados de un reciente metaanálisis de 147 ECC en HTA<span class="elsevierStyleSup">8</span> que concluye que las reducciones porcentuales de eventos coronarios e ictus fueron similares en pacientes con y sin antecedentes de enfermedad cardiovascular previa hasta cifras de PAS < 110 mmHg y de PA diastólica < 70 mmHg. Por tanto, necesitaremos los resultados de ECC que aborden directamente esta cuestión para resolver la controversia existente en el momento actual sobre la diana óptima de PA en población de alto riesgo CV. </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Coincidentes con las de los autores.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subespecialidad: </span>Riesgo cardiovascular.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema:</span> Hipertensión arterial.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Palabras clave:</span> Diabetes mellitus. Hipertensión arterial. Mortalidad. Mortalidad cardiovascular. Eventos macrovasculares. Eventos microvasculares. Dianas de presión arterial. Prevención. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA: </span>Moderado.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACIÓN:</span> Débil.</p><p class="elsevierStylePara">(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja; y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11268_19189_23993_es_re1_t1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11268_19189_23993_es_re1_t1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Eventos macrovasculares</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11268_19189_23994_es_re1_t2.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11268_19189_23994_es_re1_t2.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Eventos microvasculares</p>" "pdfFichero" => "P-E-S-A11268.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "11268_19189_23993_es_re1_t1.doc" "ficheroTamanyo" => 35328 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Eventos macrovasculares" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "mmc2" "etiqueta" => "Tab. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "11268_19189_23994_es_re1_t2.doc" "ficheroTamanyo" => 29184 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Eventos microvasculares" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Cushman WC, Evans GW, Byington RP,\u{A0}Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, et al. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 4 | 3 | 7 |
| 2024 Octubre | 94 | 35 | 129 |
| 2024 Septiembre | 72 | 20 | 92 |
| 2024 Agosto | 87 | 69 | 156 |
| 2024 Julio | 70 | 36 | 106 |
| 2024 Junio | 78 | 30 | 108 |
| 2024 Mayo | 108 | 27 | 135 |
| 2024 Abril | 78 | 36 | 114 |
| 2024 Marzo | 51 | 21 | 72 |
| 2024 Febrero | 55 | 29 | 84 |
| 2024 Enero | 51 | 25 | 76 |
| 2023 Diciembre | 55 | 18 | 73 |
| 2023 Noviembre | 63 | 24 | 87 |
| 2023 Octubre | 74 | 34 | 108 |
| 2023 Septiembre | 62 | 20 | 82 |
| 2023 Agosto | 54 | 27 | 81 |
| 2023 Julio | 74 | 17 | 91 |
| 2023 Junio | 68 | 17 | 85 |
| 2023 Mayo | 77 | 23 | 100 |
| 2023 Abril | 45 | 6 | 51 |
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