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Sudam&#233;rica&#44; Europa&#44; Nueva Zelanda y Australia</p><p class="elsevierStylePara">&#160;<span class="elsevierStyleBold">Pacientes </span>Pacientes con hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; resistente al tratamiento&#44; definida como presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;PAS&#41; igual o superior a 140 mmHg &#40;o a 130 mmHg en presencia de DM o ERC&#41; en tratamiento con 3 f&#225;rmacos&#44; incluyendo un diur&#233;tico a dosis plenas&#46; Se consider&#243; una dosis m&#237;nima de 25 mg de hidroclorotiazida &#40;o su equivalente de otras tiazidas&#41; y la dosis del resto de antihipertensivos deb&#237;a ser la m&#225;s alta aprobada para esta indicaci&#243;n o tolerada&#44; la habitual en la pr&#225;ctica cl&#237;nica local o la m&#225;s apropiada a juicio del investigador&#46; Adem&#225;s&#44; el &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; deb&#237;a estar comprendido entre 20 y 43 kg&#47;m2 y el filtrado glomerular estimado &#40;FGe&#41; ser igual o superior a 30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las mujeres incluidas no pod&#237;an tener posibilidad de gestaci&#243;n&#46; Se excluyeron aquellos pacientes con PAS igual o superior a 180 mmHg&#44; PAD igual o superior a 110 mmHg&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; DM mal controlada&#44; anemia&#44; hepatopat&#237;a&#44; as&#237; como los que hubieran sufrido un episodio coronario&#44; arritmia o ictus en los 6 meses previos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;<span class="elsevierStyleBold">Intervenciones </span>Tras un per&#237;odo de 2 semanas de simple ciego controlado con placebo para confirmar el rango de las cifras de PA se realiz&#243; un cribado inicial con 718 pacientes&#44; 379 pacientes fueron incluidos y aleatorizados en proporci&#243;n 7&#58;7&#58;7&#58;11 a tratamiento con darusent&#225;n 50&#44; 100&#44; 300 mg o placebo una vez al d&#237;a&#46; Las dosis m&#225;s elevadas de darusent&#225;n se alcanzaron por titulaci&#243;n bisemanal y se permiti&#243; una reducci&#243;n de dosis enmascarada en caso de intolerancia&#46; No se permiti&#243; modificar el resto de los f&#225;rmacos antihipertensivos&#44; a excepci&#243;n de la dosis de diur&#233;tico que se pudo aumentar en caso de edema o expansi&#243;n de volumen extracelular &#40;VEC&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;Principal&#58; </span>cambios en PAS y PAD en consulta de basal a semana 14&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Secundarias&#58; </span>cambios en PAS y PAD por MAPA&#44; porcentaje de pacientes que alcanzan cifras objetivo de PA&#44; cambios en FGe&#44; seguridad y tolerancia de darusent&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o de la muestra </span>Con el supuesto de una diferencia ajustada con placebo desde la basal de 8 mmHg &#40;DE 15&#41; en PAS para cualquier dosis de darusent&#225;n&#44; se necesitar&#237;an 121 pacientes en el grupo placebo y 77 en cada grupo de tratamiento activo para detectar una diferencia entre el placebo y al menos una dosis de darusent&#225;n con una potencia del 95&#37;&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estad&#237;stica </span>An&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; sin reemplazar datos perdidos&#44; aunque se utiliz&#243; el &#250;ltimo registro disponible en ausencia del dato de la semana 14&#46; Se realiz&#243; un ANCOVA con el grupo de tratamiento&#44; los factores utilizados para la estratificaci&#243;n &#40;DM&#44; ERC y raza&#41; y los valores basales de PAS y PAD como variables independientes y los cambios en PAS y PAD desde basal a la semana 14 como variable dependiente&#46; La proporci&#243;n de pacientes que alcanzaron las cifras objetivo de PA se analiz&#243; con regresi&#243;n log&#237;stica con las mismas covariables&#46; Los cambios en FGe y PA por MAPA se analizaron de forma similar a la variable principal&#46; S&#243;lo se incluyeron los datos de MAPA que cumplieran criterios de calidad preespecificados&#46; Se ajust&#243; el error de tipo I de acuerdo con el m&#233;todo de secuencia fija de Bonferroni&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoci&#243;n y conflicto de intereses </span>Financiado por el laboratorio farmac&#233;utico Gilead Sciences&#46; Siete de los autores de la publicaci&#243;n del estudio reconocen haber recibido honorarios como consultores o becas de investigaci&#243;n de varias compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas y tres trabajan o han trabajado en la compa&#241;&#237;a farmac&#233;utica que financia el ensayo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AN&#193;LISIS BASAL DE LOS GRUPOS </span>Se incluyeron 379 pacientes&#44; 132 en el grupo de placebo&#44; 81 en los grupos de darusent&#225;n 50 y 100 mg y 85 en el grupo de darusent&#225;n 300 mg&#59; 31 pacientes &#40;8&#44;2&#37;&#41; no completaron el estudio por retirada de consentimiento&#44; efectos adversos&#44; p&#233;rdida de seguimiento u otras razones&#44; sin diferencias entre los grupos&#46; Las caracter&#237;sticas basales fueron similares entre los grupos&#44; con una edad media &#40;DE&#41; de 62 &#40;9&#41; a&#241;os&#44; el 50&#37; eran hombres&#44; el 20&#37; de raza negra&#44; IMC 32 &#40;5&#41; kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; FGe 79 &#40;21&#41; ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; el 27&#37; ten&#237;an cardiopat&#237;as&#44; el 40&#37; DM&#44; el 25&#37; ERC y el 39&#37; albuminuria&#47;creatinina mayor de 30 mg&#47;g&#46; La PAS media fue de 151 &#40;11&#41; mmHg&#44; la PAD media de 86 &#40;11&#41; mmHg&#44; la frecuencia card&#237;aca de 67 &#40;10&#41; lat&#47;min y el 58&#37; estaban en tratamiento con cuatro o m&#225;s f&#225;rmacos antihipertensivos que inclu&#237;an diur&#233;ticos &#40;99&#37;&#41;&#44; IEAC o ARA2 &#40;97&#37;&#41;&#44; bloqueadores de los canales de Ca &#40;74&#37;&#41;&#44; betabloqueantes &#40;66&#37;&#41; y otros &#40;21&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el 46&#37; recib&#237;an estatinas&#44; el 39&#37; AAS y 135 uno o m&#225;s antidiab&#233;ticos&#44; incluyendo insulina&#46; Por MAPA&#44; la PAS media fue de 135 &#40;13&#41; mmHg y la PAD de 78 &#40;11&#41; mmHg&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES </span>El tratamiento con darusent&#225;n reduce de forma eficaz la PAS y la PAD en pacientes con HTA resistente bajo tratamiento con 3 o 4 f&#225;rmacos&#44; con un buen perfil de seguridad&#44; salvo por la expansi&#243;n de volumen&#44; lo que obliga a tratamiento concomitante con diur&#233;ticos en un alto porcentaje de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES </span>A pesar del reconocido papel patog&#233;nico de la endotelina en la hipertensi&#243;n esencial<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; la utilizaci&#243;n de antagonistas de receptores de endotelina no selectivos&#44; como el bosent&#225;n&#44; no ha encontrado un hueco en el tratamiento de la HTA&#44; aunque estudios de hace m&#225;s de 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">2 </span>demostraron su eficacia&#46; El bajo perfil de seguridad por la teratogenicidad y&#44; sobre todo&#44; el alto potencial &#40;mayor del 10&#37;&#41; de hepatotoxicidad&#44; que obliga a controles mensuales&#44; han limitado su aprobaci&#243;n para esta indicaci&#243;n por las agencias reguladoras&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se utiliza el bosent&#225;n&#44; aunque a dosis mucho mas bajas &#40;125 mg&#47;12 h&#41; que las descritas&#44; para el control de las cifras de PA&#44; en el tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial pulmonar grupo 1 de la OMS&#46; El presente estudio describe el empleo de otro antagonista de los receptores endoteliales de la endotelina&#44; en este caso selectivo para receptores tipo A&#44; el darusent&#225;n&#44; en el tratamiento de la HTA resistente&#46; Es un ensayo cl&#237;nico con metodolog&#237;a correcta&#44; realizado en poblaci&#243;n representativa de HTA resistente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; que presenta una importante reducci&#243;n de las cifras de PA&#44; tanto PAS como PAD &#40;9 y 8 mmHg&#44; respectivamente&#41;&#44; con un buen perfil de seguridad salvo por la expansi&#243;n de VEC hasta en un 25&#37; de los pacientes&#44; que oblig&#243; a aumentar la dosis de diur&#233;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; redujo la microalbuminuria en un 60&#37; de media&#44; a pesar del tratamiento concomitante con IECA o ARA2&#44; aunque otros estudios no han demostrado la existencia de efectos sobre las lesiones en &#243;rgano diana&#44; como remodelado del ventr&#237;culo izquierdo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Supone una alternativa a la utilizaci&#243;n habitual de espironolactona en estas circunstancias<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; quiz&#225; no tan efectiva&#44; aunque sin duda se necesitan m&#225;s estudios cl&#237;nicos para definir el papel de los antagonistas selectivos de la endotelina en el tratamiento de la HTA<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema&#58; </span>Nefrolog&#237;a cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subtema&#58; </span>Hipertensi&#243;n arterial resistente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de art&#237;culo&#58; </span>Tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA&#58; </span>Alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACI&#211;N&#58; </span>Fuerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sistema GRADE &#40;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10568&#95;18030&#95;7939&#95;es&#95;variables&#95;secundarias&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10568_18030_7939_es_variables_secundarias.jpg" alt="Variables secundarias I"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla &#46; Variables secundarias I</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10568&#95;18030&#95;7940&#95;es&#95;variables&#95;secundarias2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10568_18030_7940_es_variables_secundarias2.jpg" alt="Variables secundarias II"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla &#46; 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¿Es útil el tratamiento con antagonistas selectivos de los receptores de la endotelina en la hipertensión arterial resistente?
Vicente Barrio Luciaa
a Servicio de Nefrología, Hospital Infanta Sofia, Madrid, Madrid, España,
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Sudam&#233;rica&#44; Europa&#44; Nueva Zelanda y Australia</p><p class="elsevierStylePara">&#160;<span class="elsevierStyleBold">Pacientes </span>Pacientes con hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; resistente al tratamiento&#44; definida como presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;PAS&#41; igual o superior a 140 mmHg &#40;o a 130 mmHg en presencia de DM o ERC&#41; en tratamiento con 3 f&#225;rmacos&#44; incluyendo un diur&#233;tico a dosis plenas&#46; Se consider&#243; una dosis m&#237;nima de 25 mg de hidroclorotiazida &#40;o su equivalente de otras tiazidas&#41; y la dosis del resto de antihipertensivos deb&#237;a ser la m&#225;s alta aprobada para esta indicaci&#243;n o tolerada&#44; la habitual en la pr&#225;ctica cl&#237;nica local o la m&#225;s apropiada a juicio del investigador&#46; Adem&#225;s&#44; el &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; deb&#237;a estar comprendido entre 20 y 43 kg&#47;m2 y el filtrado glomerular estimado &#40;FGe&#41; ser igual o superior a 30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las mujeres incluidas no pod&#237;an tener posibilidad de gestaci&#243;n&#46; Se excluyeron aquellos pacientes con PAS igual o superior a 180 mmHg&#44; PAD igual o superior a 110 mmHg&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; DM mal controlada&#44; anemia&#44; hepatopat&#237;a&#44; as&#237; como los que hubieran sufrido un episodio coronario&#44; arritmia o ictus en los 6 meses previos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;<span class="elsevierStyleBold">Intervenciones </span>Tras un per&#237;odo de 2 semanas de simple ciego controlado con placebo para confirmar el rango de las cifras de PA se realiz&#243; un cribado inicial con 718 pacientes&#44; 379 pacientes fueron incluidos y aleatorizados en proporci&#243;n 7&#58;7&#58;7&#58;11 a tratamiento con darusent&#225;n 50&#44; 100&#44; 300 mg o placebo una vez al d&#237;a&#46; Las dosis m&#225;s elevadas de darusent&#225;n se alcanzaron por titulaci&#243;n bisemanal y se permiti&#243; una reducci&#243;n de dosis enmascarada en caso de intolerancia&#46; No se permiti&#243; modificar el resto de los f&#225;rmacos antihipertensivos&#44; a excepci&#243;n de la dosis de diur&#233;tico que se pudo aumentar en caso de edema o expansi&#243;n de volumen extracelular &#40;VEC&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;Principal&#58; </span>cambios en PAS y PAD en consulta de basal a semana 14&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Secundarias&#58; </span>cambios en PAS y PAD por MAPA&#44; porcentaje de pacientes que alcanzan cifras objetivo de PA&#44; cambios en FGe&#44; seguridad y tolerancia de darusent&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o de la muestra </span>Con el supuesto de una diferencia ajustada con placebo desde la basal de 8 mmHg &#40;DE 15&#41; en PAS para cualquier dosis de darusent&#225;n&#44; se necesitar&#237;an 121 pacientes en el grupo placebo y 77 en cada grupo de tratamiento activo para detectar una diferencia entre el placebo y al menos una dosis de darusent&#225;n con una potencia del 95&#37;&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estad&#237;stica </span>An&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; sin reemplazar datos perdidos&#44; aunque se utiliz&#243; el &#250;ltimo registro disponible en ausencia del dato de la semana 14&#46; Se realiz&#243; un ANCOVA con el grupo de tratamiento&#44; los factores utilizados para la estratificaci&#243;n &#40;DM&#44; ERC y raza&#41; y los valores basales de PAS y PAD como variables independientes y los cambios en PAS y PAD desde basal a la semana 14 como variable dependiente&#46; La proporci&#243;n de pacientes que alcanzaron las cifras objetivo de PA se analiz&#243; con regresi&#243;n log&#237;stica con las mismas covariables&#46; Los cambios en FGe y PA por MAPA se analizaron de forma similar a la variable principal&#46; S&#243;lo se incluyeron los datos de MAPA que cumplieran criterios de calidad preespecificados&#46; Se ajust&#243; el error de tipo I de acuerdo con el m&#233;todo de secuencia fija de Bonferroni&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoci&#243;n y conflicto de intereses </span>Financiado por el laboratorio farmac&#233;utico Gilead Sciences&#46; Siete de los autores de la publicaci&#243;n del estudio reconocen haber recibido honorarios como consultores o becas de investigaci&#243;n de varias compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas y tres trabajan o han trabajado en la compa&#241;&#237;a farmac&#233;utica que financia el ensayo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AN&#193;LISIS BASAL DE LOS GRUPOS </span>Se incluyeron 379 pacientes&#44; 132 en el grupo de placebo&#44; 81 en los grupos de darusent&#225;n 50 y 100 mg y 85 en el grupo de darusent&#225;n 300 mg&#59; 31 pacientes &#40;8&#44;2&#37;&#41; no completaron el estudio por retirada de consentimiento&#44; efectos adversos&#44; p&#233;rdida de seguimiento u otras razones&#44; sin diferencias entre los grupos&#46; Las caracter&#237;sticas basales fueron similares entre los grupos&#44; con una edad media &#40;DE&#41; de 62 &#40;9&#41; a&#241;os&#44; el 50&#37; 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mmHg y la PAD de 78 &#40;11&#41; mmHg&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES </span>El tratamiento con darusent&#225;n reduce de forma eficaz la PAS y la PAD en pacientes con HTA resistente bajo tratamiento con 3 o 4 f&#225;rmacos&#44; con un buen perfil de seguridad&#44; salvo por la expansi&#243;n de volumen&#44; lo que obliga a tratamiento concomitante con diur&#233;ticos en un alto porcentaje de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES </span>A pesar del reconocido papel patog&#233;nico de la endotelina en la hipertensi&#243;n esencial<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; la utilizaci&#243;n de antagonistas de receptores de endotelina no selectivos&#44; como el bosent&#225;n&#44; no ha encontrado un hueco en el tratamiento de la HTA&#44; aunque estudios de hace m&#225;s de 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">2 </span>demostraron su eficacia&#46; El bajo perfil de seguridad por la teratogenicidad y&#44; sobre todo&#44; el alto potencial &#40;mayor del 10&#37;&#41; de hepatotoxicidad&#44; que obliga a controles mensuales&#44; han limitado su aprobaci&#243;n para esta indicaci&#243;n por las agencias reguladoras&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se utiliza el bosent&#225;n&#44; aunque a dosis mucho mas bajas &#40;125 mg&#47;12 h&#41; que las descritas&#44; para el control de las cifras de PA&#44; en el tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial pulmonar grupo 1 de la OMS&#46; El presente estudio describe el empleo de otro antagonista de los receptores endoteliales de la endotelina&#44; en este caso selectivo para receptores tipo A&#44; el darusent&#225;n&#44; en el tratamiento de la HTA resistente&#46; Es un ensayo cl&#237;nico con metodolog&#237;a correcta&#44; realizado en poblaci&#243;n representativa de HTA resistente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; que presenta una importante reducci&#243;n de las cifras de PA&#44; tanto PAS como PAD &#40;9 y 8 mmHg&#44; respectivamente&#41;&#44; con un buen perfil de seguridad salvo por la expansi&#243;n de VEC hasta en un 25&#37; de los pacientes&#44; que oblig&#243; a aumentar la dosis de diur&#233;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; redujo la microalbuminuria en un 60&#37; de media&#44; a pesar del tratamiento concomitante con IECA o ARA2&#44; aunque otros estudios no han demostrado la existencia de efectos sobre las lesiones en &#243;rgano diana&#44; como remodelado del ventr&#237;culo izquierdo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Supone una alternativa a la utilizaci&#243;n habitual de espironolactona en estas circunstancias<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; quiz&#225; no tan efectiva&#44; aunque sin duda se necesitan m&#225;s estudios cl&#237;nicos para definir el papel de los antagonistas selectivos de la endotelina en el tratamiento de la HTA<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema&#58; </span>Nefrolog&#237;a cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subtema&#58; </span>Hipertensi&#243;n arterial resistente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tipo de art&#237;culo&#58; </span>Tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA&#58; </span>Alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO DE RECOMENDACI&#211;N&#58; </span>Fuerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sistema GRADE &#40;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10568&#95;18030&#95;7939&#95;es&#95;variables&#95;secundarias&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10568_18030_7939_es_variables_secundarias.jpg" alt="Variables secundarias I"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla &#46; Variables secundarias I</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10568&#95;18030&#95;7940&#95;es&#95;variables&#95;secundarias2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10568_18030_7940_es_variables_secundarias2.jpg" alt="Variables secundarias II"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla &#46; Variables secundarias II</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10568&#95;18030&#95;7941&#95;es&#95;datos&#95;laboratorio&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10568_18030_7941_es_datos_laboratorio.jpg" alt="Datos de laboratorio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla &#46; Datos de laboratorio</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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