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insuficiencia cardiaca y de disfunci&#243;n ventricular postinfarto<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Con todo&#44; la utilizaci&#243;n de bloqueadores del SRAA no ha conseguido frenar completamente la progresi&#243;n de la enfermedad renal y cardiovascular&#44; y algunos grupos han propuesto que ello podr&#237;a ser debido a un insuficiente grado de bloqueo del sistema&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; la evidencia de que la expresi&#243;n del sistema SRAA local en &#243;rganos diana es m&#225;s intensa que a nivel plasm&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y mayor todav&#237;a en caso de da&#241;o tisular&#44; ha hecho pensar en que el grado de bloqueo del sistema utilizado en pr&#225;ctica cl&#237;nica podr&#237;a ser suficiente para neutralizar dicho sistema a nivel plasm&#225;tico&#44; pero no a nivel tisular&#46; Esta hip&#243;tesis plausible ha llevado a dise&#241;ar protocolos con una inhibici&#243;n m&#225;s potente del SRAA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Habida cuenta de los m&#250;ltiples pasos enzim&#225;ticos de la cadena del SRAA y las diversas opciones terap&#233;uticas que existen en cada nivel&#44; para conseguir una mayor inhibici&#243;n del sistema hay dos opciones gen&#233;ricas&#58; administrar dosis mayores de las habituales en monoterapia o combinar grupos de f&#225;rmacos&#44; o ambas cosas a la vez&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con nefropat&#237;a ya exist&#237;a cierta evidencia del beneficio del bloqueo dual con inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; y antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;&#44; recopilada en el metaan&#225;lisis de Kunz et al en enero de 2008<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Dicho metaan&#225;lisis revis&#243; 49 estudios que incluyen a 6&#46;181 pacientes&#46; Los autores concluyen que el bloqueo dual reduce la proteinuria de manera m&#225;s eficaz que el bloqueo simple&#160; &#40;un 22-24&#37; m&#225;s&#41;&#44; aunque llaman la atenci&#243;n sobre la escasa calidad de algunos estudios&#44; fundamentalmente en la recogida de datos acerca de&#160; la seguridad de&#160; los tratamientos&#44; y tambi&#233;n por la selecci&#243;n de pacientes de menor riesgo cardiovascular&#160; &#40;mediana&#160; edad&#44;&#160; pocas&#160; condiciones&#160; com&#243;rbidas&#41;&#46; Acertadamente&#44;&#160; los autores&#160; recuerdan&#160; lo&#160; que&#160; a&#241;os atr&#225;s sucedi&#243; a ra&#237;z del estudio RALES&#44; que a&#241;ad&#237;a sistem&#225;ticamente espironolactona al&#160; tratamiento con IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Durante dicho estudio se registraron escasos episodios de hipercalemia&#44; contrastando con la &#171;epidemia&#187; de casos que se detectaron m&#225;s adelante con la generalizaci&#243;n de aquel esquema terap&#233;utico en la poblaci&#243;n con insuficiencia cardiaca<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Al leer el art&#237;culo de Kunz et al&#46; sorprende no encontrar en la lista de estudios analizados al famoso COOPERATE&#44; de Nakao et al&#46;&#44; que mostraba una excelente reducci&#243;n de la proteinuria con el bloqueo dual a la vez que un remarcable enlentecimiento de la progresi&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Los investigadores del metaan&#225;lisis observaron un inusual balance&#160; en&#160; la distribuci&#243;n&#160; de&#160; variables&#160; clave&#160; y&#160; discrepancias entre los m&#233;todos estad&#237;sticos y los resultados comunicados&#44; que no pudieron clarificar tras contactar con la revista que public&#243; el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es preciso remarcar que ya exist&#237;an en la literatura cient&#237;fica evidencias del beneficio de otros tipos de bloqueo dual del sistema SRAA&#44;&#160; por&#160; ejemplo&#160; de&#160; la asociaci&#243;n&#160; de&#160; un&#160; IECA &#40;enalapril&#41; y un antialdoster&#243;nico &#40;eplerenona&#41;&#46; Epstein et al&#46; demostraron un mejor&#160; efecto&#160; antiprotein&#250;rico&#160; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">8</span> y Pitt et al&#46; una mayor reducci&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda con la combinaci&#243;n respecto a las respectivas monoterapias<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En&#160; abril&#160; del&#160; 2008&#160; se&#160; publican&#160; los&#160; resultados&#160; del&#160; estudio ONTARGET&#44; el mayor&#160; realizado comparando el bloqueo simple con el dual IECA&#47;ARA II&#58; 25&#46;620 pacientes seguidos durante casi 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Aunque no es un estudio realizado en hipertensos&#44; sino en pacientes con elevado riesgo cardiovascular&#44;&#160; la&#160; mayor&#237;a &#40;69&#37;&#41;&#160; presentaba&#160; hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;&#46; Los resultados de ONTARGET reflejan claramente que la combinaci&#243;n ramipril&#47;telmisart&#225;n no es superior en t&#233;rminos de beneficio cardiovascular a cualquiera de los dos en monoterapia en este tipo de pacientes&#44; y se asocia&#44; adem&#225;s&#44; a un mayor &#237;ndice de acontecimientos adversos&#44; muchos de ellos renales&#46; La raz&#243;n de la falta de mayor eficacia de&#160; la combinaci&#243;n podr&#237;a atribuirse a dichos acontecimientos adversos con muchos abandonos por hipotensi&#243;n&#44; y parte de culpa podr&#237;a haber tenido el dise&#241;o del estudio&#44; que distribuy&#243; a los pacientes aleatoriamente a recibir dosis m&#225;ximas de ambos f&#225;rmacos independientemente del nivel de PA previo del paciente&#46; El estudio tambi&#233;n evidencia un dato que ya suger&#237;an Doulton et al&#46; en un metaan&#225;lisis previo<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#58; el bloqueo dual IECA&#47;ARA II no comporta una reducci&#243;n tensional muy importante respecto al bloqueo simple&#44; 3&#44;7-3&#44;8&#47;2&#44;3-2&#44;9 mmHg en el metaan&#225;lisis de Doulton y 2&#44;4&#47;1&#44;4 mmHg respecto a ramipril y 1&#44;5&#47;0&#44;8 mmHg&#160; respecto&#160; a&#160; telmisart&#225;n&#160; en ONTARGET&#46;&#160; Paralelamente&#44; el estudio desmonta una cierta pol&#233;mica que se hab&#237;a instaurado respecto a si los ARA II comportaban un mayor riesgo de infarto de miocardio &#40;IAM&#41;&#58; telmisart&#225;n fue tan&#160; eficaz&#160; como ramipril&#160; en&#160; pacientes&#160; de&#160; elevado&#160; riesgo cardiovascular&#44; sin ning&#250;n incremento del riesgo en episodios concretos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Unos meses despu&#233;s se publicaron los detalles renales de los pacientes de ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; No son pacientes con patolog&#237;a renal importante&#44; como evidencian los 73&#44;6 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de&#160; media&#160; del&#160; filtrado&#160; glomerular&#160; estimado&#160; por&#160; MDRD-4 &#40;eFG&#41; y los 0&#44;81-0&#44;83 mg&#47;mmol &#40;unos 7 mg&#47;g&#41; de albuminuria&#46; Con todo&#44; el 24&#44;0&#37; de pacientes presentaban un eFG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m2 y el 1&#44;0&#37; un eFG &#60;30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La microalbuminuria estaba presente en el 13&#44;1&#37; de pacientes al&#160; inicio del estudio y&#160; la macroalbuminuria en el 4&#44;0&#37;&#46; Los resultados de ONTARGET se&#241;alan que el doble bloqueo consigue un mejor control de la albuminuria&#44; consistente con los estudios metaanalizados por Kunz et al&#46;&#44; pero tambi&#233;n se&#241;ala que dicho bloqueo dual no comporta una mejor evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; sino todo lo contrario&#46; Mirando m&#225;s detenidamente las curvas&#44; se aprecia que el bloqueo dual presenta un deterioro de funci&#243;n renal m&#225;s acusado en las primeras semanas&#44; consistente con un efecto hemodin&#225;mico renal&#44; y a partir de ah&#237; las curvas corren casi paralelas durante el resto del estudio &#40;figura 2&#41;&#46; No extra&#241;a pues que los acontecimientos adversos renales observados en el grupo de doble bloqueo consistan fundamentalmente en episodios de hipercalemia y casos de di&#225;lisis aguda&#44; pero no en una mayor tasa de duplicaci&#243;n de creatinina plasm&#225;tica o de entrada en di&#225;lisis cr&#243;nica&#46; Hay que tener en cuenta tambi&#233;n que los pacientes en ONTARGET no fueron distribuidos aleatoriamente teniendo en cuenta su eFG&#44; as&#237; que podr&#237;a haber sucedido que el porcentaje de pacientes con filtrados basales bajos fuera algo distinto entre los grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta&#160; interesante mencionar que&#44;&#160; tal y como han comunicado otros estudios&#44; el c&#225;lculo de&#160; funci&#243;n&#160; renal en este tipo de pacientes es m&#225;s optimista si se usa la tradicional f&#243;rmula de Cockcroft-Gault que la de MDRD&#44; un 6-8&#37; mejor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para finalizar con ONTARGET&#44; y centr&#225;ndonos en el subgrupo de pacientes con microalbuminuria o macroalbuminuria &#40;17&#44;1&#37;&#41;&#44; los resultados renales parec&#237;an algo mejores en los grupos de telmisart&#225;n y de bloqueo dual&#44; que consiguieron mayores reducciones de albuminuria&#44; pero los resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; En concreto&#44; en los m&#225;s de 700 pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica establecida&#44; el riesgo relativo de di&#225;lisis&#44; duplicar la creatinina plasm&#225;tica&#44; o muerte&#44; fue un 8&#37; inferior en el grupo de doble bloqueo respecto al de ramipril&#44; con un intervalo de confianza que llegaba a un 24&#37; de beneficio pero sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo&#160; en&#160; la&#160; l&#237;nea&#160; de&#160; un&#160; bloqueo m&#225;s&#160; completo&#160; del SRAA&#44; 2008 tambi&#233;n es el a&#241;o de la comercializaci&#243;n de un nuevo grupo de f&#225;rmacos&#44; los inhibidores de&#160; la renina&#44; con su primer representante&#44; aliskiren&#46; Desde el punto de vista de su efecto antihipertensivo&#44; los estudios publicados&#160; sugieren&#160; que&#160; es comparable al&#160; de&#160; los&#160; otros grupos terap&#233;uticos existentes&#44; con un detalle interesante que deber&#237;a confirmarse en posteriores estudios&#58; un efecto sin&#233;rgico cuando se asocia a&#160; IECA o ARA II&#44; a diferencia del bloqueo dual cl&#225;sico<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Desde el punto de vista de protecci&#243;n org&#225;nica&#44; el doble bloqueo aliskiren&#47;ARA II se est&#225; estudiando en diversos ensayos&#44; dos de los cuales ya se han publicado&#58; AVOID y ALOFT&#46; En AVOID&#44; el bloqueo dual aliskiren&#47;losart&#225;n durante 6 meses redujo un 20&#37; m&#225;s la proteinuria respecto al bloqueo simple con losart&#225;n en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con proteinuria&#44; resultado comparable al bloqueo dual cl&#225;sico&#44; y mostr&#243; una tendencia no significativa a una progresi&#243;n m&#225;s lenta de&#160; la&#160; insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los efectos no son atribuibles a un mejor control&#160; tensional ya que ambos grupos se&#160; trataron con otros&#160; f&#225;rmacos con objeto de&#160; lograr un buen control de&#160; la PA y al&#160; final&#160; las diferencias entre los grupos&#160; fueron m&#237;nimas&#58; 2 mmHg de presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;PAS&#41; y 1 mmHg de diast&#243;lica &#40;PAD&#41;&#46; El perfil de&#160; seguridad&#160; de&#160; la&#160; combinaci&#243;n&#160; no&#160; difiri&#243;&#160; sustancialmente del bloqueo simple&#44; con&#160; la misma&#160; tasa de acontecimientos adversos graves y de abandonos&#46; En ALOFT&#44; un&#160; tratamiento corto &#40;3 meses&#41; con aliskiren asociado a bloqueo simple del SRAA con IECA o ARA II &#40;pero no ambos&#41; en pacientes con insuficiencia cardiaca estable y PA bien controlada redujo en mayor medida que placebo los&#160; niveles plasm&#225;ticos&#160; de&#160; p&#233;ptido&#160; natriur&#233;tico&#160; tipo&#160; B &#40;BNP&#41;&#44; marcador de descompensaci&#243;n de&#160; insuficiencia cardiaca<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; El perfil de seguridad mostr&#243; tasas algo superiores aunque no&#160; significativas de hiperpotasemia&#44; hipotensi&#243;n sintom&#225;tica y disfunci&#243;n renal&#46; En este punto cabe se&#241;alar que dicho estudio no est&#225; evaluando en&#160; realidad un doble bloqueo del SRAA&#44; sino un&#160; triple o&#160; incluso un cu&#225;druple bloqueo ya que un 94&#37; de los pacientes tomaban betabloqueantes &#40;que inhiben la secreci&#243;n de renina&#41; y un 33&#37; tomaban f&#225;rmacos antialdoster&#243;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aqu&#237; podr&#237;a&#160; radicar&#160; la explicaci&#243;n del&#160; tal&#243;n de Aquiles del bloqueo&#160; intenso del SRAA&#44;&#160; los acontecimientos adversos fundamentalmente renales&#44; evidenciados tambi&#233;n en ONTARGET y otros estudios en&#160; insuficiencia cardiaca&#160; &#40;CHARM-Added&#44; VALIANT&#44; Val-HeFT&#44; RESOLVD&#41; metaanalizados&#160; por Phillips&#160; et&#160; al&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> El bloqueo&#160; intenso&#44; hasta cu&#225;druple en algunas ocasiones &#40;IECA &#43; ARA II &#43; betabloqueantes &#43; antialdoster&#243;nicos&#41;&#44; y en pacientes con perfusi&#243;n renal comprometida por insuficiencia cardiaca&#44; podr&#237;a motivar una ca&#237;da del filtrado glomerular resultante en hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda&#44; acompa&#241;ando o no a episodios de hipotensi&#243;n sintom&#225;tica&#46; Con todo&#44; ser&#225; interesante ver si el perfil de seguridad en este tipo de pacientes es mejor con aliskiren&#47;ARA II que con IECA&#47;ARA II&#44; tal y como sugiere el estudio ALOFT en un periodo de observaci&#243;n corto &#40;12 semanas&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe&#44; sin embargo&#44; una manera de bloquear m&#225;s&#160; intensamente el SRAA que no pasa por el bloqueo m&#250;ltiple&#58; el bloqueo&#160; simple en dosis muy altas&#46; Exist&#237;an evidencias previas de que al incrementar la dosis de IECA en pacientes con nefropat&#237;a se consegu&#237;a una mayor reducci&#243;n de la proteinuria sin reducir m&#225;s&#160; la PA&#44;&#160; lo que sugiere que las dosis habituales utilizadas en cl&#237;nica&#160; ten&#237;an un&#160; techo como antihipertensivos &#40;SRAA circulante&#41;&#44; pero que dicho&#160; techo no&#160; se hab&#237;a alcanzado para&#160; el da&#241;o org&#225;nico &#40;SRAA tisular&#41;&#46; Recientemente&#44;&#160; se han&#160; comunicado diversos&#160; estudios&#160; que&#160; exploran&#160; esta&#160; hip&#243;tesis&#46; El&#160; estudio DROP analiza el efecto de dosis crecientes de valsart&#225;n &#40;160&#44; 320 y 640 mg&#47;d&#237;a&#41; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica y evidencia una normalizaci&#243;n de la albuminuria a las 30 semanas en m&#225;s del doble de pacientes que&#160; recibieron las dosis mayores respecto a la habitual de 160 mg&#47;d&#237;a&#44; sin&#160; incrementos en acontecimientos adversos&#44; incluyendo hipotensi&#243;n e hipercalemia<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Otro estudio&#44; el SMART&#44; comunicado en el congreso de&#160; la ASN 2007&#44; mostr&#243; resultados parecidos con candesart&#225;n&#58; un 17&#37; de reducci&#243;n de&#160; la proteinuria con 64 mg&#47;d&#237;a&#160; respecto a 16 mg&#47;d&#237;a y hasta un 33&#37; m&#225;s con&#160; la dosis de 128 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las dosis muy altas se&#160; toleraron bien y no comportaron reducciones adicionales de la PA&#46; Un &#250;ltimo estudio&#44; el ROAD&#44; aporta un valor a&#241;adido al comparar&#160; la estrategia de dosis habituales frente a dosis m&#225;s altas&#160; tanto en un IECA &#40;benazepril&#41; como en un ARA II &#40;losart&#225;n&#41; y ofrece datos m&#225;s&#160; consistentes&#160; acerca de&#160; los&#160; efectos&#160; sobre&#160; la progresi&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En ambos casos&#44; las dosis m&#225;s altas &#40;hasta 40 mg&#47;d&#237;a de benazepril y 200 mg&#47;d&#237;a de losart&#225;n&#41; consiguieron reducciones superiores de proteinuria&#44; y tambi&#233;n una notable mejor&#237;a de la progresi&#243;n de la&#160; insuficiencia&#160; renal&#160; &#40;51&#160; y&#160; 53&#37;&#44;&#160; respectivamente&#41;&#160; en comparaci&#243;n con&#160; las dosis de 10 y 50 mg&#47;d&#237;a&#44; a&#160; lo&#160; largo de los 3&#44;7 a&#241;os de duraci&#243;n del estudio&#46; Es interesante resaltar que&#160; los beneficios fueron muy similares ya se utilizara el IECA o el ARA II&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Los&#160; estudios&#160; publicados&#160; recientemente&#160; sugieren&#160; que&#160; el bloqueo m&#225;s&#160; intenso del sistema SRAA&#44; ya sea con monoterapia en muy altas dosis o con bloqueo m&#250;ltiple&#44; no comporta una reducci&#243;n adicional muy&#160; importante de&#160; la PA &#40;esto podr&#237;a&#160; ser algo distinto con aliskiren&#41;&#44; pero&#160; s&#237; consigue mejores resultados de control de marcadores intermedios&#160; en&#160; poblaciones&#160; seleccionadas&#160; &#40;pacientes&#160; con proteinuria&#160; o&#160; insuficiencia&#160; cardiaca&#41;&#46; En&#160; el&#160; caso&#160; de&#160; los pacientes&#160; con nefropat&#237;a protein&#250;rica&#44;&#160; esto&#160; comportar&#237;a una mejora en la progresi&#243;n de la insuficiencia renal y en el caso de&#160; insuficiencia cardiaca refractaria&#44; una reducci&#243;n de&#160; la morbimortalidad cardiovascular&#46; Fuera de estas poblaciones&#44; no parece razonable generalizar su utilizaci&#243;n &#40;ONTARGET&#41;&#46; Lamentablemente&#44;&#160; la ausencia de estudios comparativos entre la monoterapia en muy altas dosis y el bloqueo m&#250;ltiple en dosis m&#225;s bajas no permite hacer una recomendaci&#243;n sobre cu&#225;l de&#160; las dos estrategias puede ser m&#225;s eficaz y&#47;o segura&#46; En cualquier caso&#44; y sobre&#160; todo en pacientes con&#160; insuficiencia cardiaca en quienes la perfusi&#243;n renal podr&#237;a estar comprometida&#44; es preceptivo controlar peri&#243;dicamente el potasio s&#233;rico y la funci&#243;n renal&#44; a&#160; la vez que&#160; introducir&#160; los f&#225;rmacos y&#160; los incrementos de dosis de manera gradual y en funci&#243;n de la PA del paciente para evitar episodios de hipotensi&#243;n&#46; Por&#160; &#250;ltimo&#44;&#160; la&#160; diversidad&#160; de&#160; opciones&#160; para&#160; bloquear&#160; el sistema y las&#160; singularidades&#160; de&#160; los&#160; distintos&#160; grupos&#160; de f&#225;rmacos para hacerlo posibilita&#160; individualizar&#160; en&#160; cada caso la mejor opci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10085127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10085127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10085127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10085127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p>"
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¿Hasta dónde con el bloqueo del sistema renina- angiotensina-aldosterona? ¿Qué aportan los nuevos fármacos y las nuevas combinaciones entre ellos en el tratamiento de la hipertensión arterial?
Josep Maria Galcerán Guia, M.. Gorostidia, G.. Fernández Fresnedoa
a Servicio de Nefrología, Fundación Althaia, Manresa, Barcelona, España,
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insuficiencia cardiaca y de disfunci&#243;n ventricular postinfarto<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Con todo&#44; la utilizaci&#243;n de bloqueadores del SRAA no ha conseguido frenar completamente la progresi&#243;n de la enfermedad renal y cardiovascular&#44; y algunos grupos han propuesto que ello podr&#237;a ser debido a un insuficiente grado de bloqueo del sistema&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; la evidencia de que la expresi&#243;n del sistema SRAA local en &#243;rganos diana es m&#225;s intensa que a nivel plasm&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; y mayor todav&#237;a en caso de da&#241;o tisular&#44; ha hecho pensar en que el grado de bloqueo del sistema utilizado en pr&#225;ctica cl&#237;nica podr&#237;a ser suficiente para neutralizar dicho sistema a nivel plasm&#225;tico&#44; pero no a nivel tisular&#46; Esta hip&#243;tesis plausible ha llevado a dise&#241;ar protocolos con una inhibici&#243;n m&#225;s potente del SRAA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Habida cuenta de los m&#250;ltiples pasos enzim&#225;ticos de la cadena del SRAA y las diversas opciones terap&#233;uticas que existen en cada nivel&#44; para conseguir una mayor inhibici&#243;n del sistema hay dos opciones gen&#233;ricas&#58; administrar dosis mayores de las habituales en monoterapia o combinar grupos de f&#225;rmacos&#44; o ambas cosas a la vez&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con nefropat&#237;a ya exist&#237;a cierta evidencia del beneficio del bloqueo dual con inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; y antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;&#44; recopilada en el metaan&#225;lisis de Kunz et al en enero de 2008<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Dicho metaan&#225;lisis revis&#243; 49 estudios que incluyen a 6&#46;181 pacientes&#46; Los autores concluyen que el bloqueo dual reduce la proteinuria de manera m&#225;s eficaz que el bloqueo simple&#160; &#40;un 22-24&#37; m&#225;s&#41;&#44; aunque llaman la atenci&#243;n sobre la escasa calidad de algunos estudios&#44; fundamentalmente en la recogida de datos acerca de&#160; la seguridad de&#160; los tratamientos&#44; y tambi&#233;n por la selecci&#243;n de pacientes de menor riesgo cardiovascular&#160; &#40;mediana&#160; edad&#44;&#160; pocas&#160; condiciones&#160; com&#243;rbidas&#41;&#46; Acertadamente&#44;&#160; los autores&#160; recuerdan&#160; lo&#160; que&#160; a&#241;os atr&#225;s sucedi&#243; a ra&#237;z del estudio RALES&#44; que a&#241;ad&#237;a sistem&#225;ticamente espironolactona al&#160; tratamiento con IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Durante dicho estudio se registraron escasos episodios de hipercalemia&#44; contrastando con la &#171;epidemia&#187; de casos que se detectaron m&#225;s adelante con la generalizaci&#243;n de aquel esquema terap&#233;utico en la poblaci&#243;n con insuficiencia cardiaca<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Al leer el art&#237;culo de Kunz et al&#46; sorprende no encontrar en la lista de estudios analizados al famoso COOPERATE&#44; de Nakao et al&#46;&#44; que mostraba una excelente reducci&#243;n de la proteinuria con el bloqueo dual a la vez que un remarcable enlentecimiento de la progresi&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Los investigadores del metaan&#225;lisis observaron un inusual balance&#160; en&#160; la distribuci&#243;n&#160; de&#160; variables&#160; clave&#160; y&#160; discrepancias entre los m&#233;todos estad&#237;sticos y los resultados comunicados&#44; que no pudieron clarificar tras contactar con la revista que public&#243; el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es preciso remarcar que ya exist&#237;an en la literatura cient&#237;fica evidencias del beneficio de otros tipos de bloqueo dual del sistema SRAA&#44;&#160; por&#160; ejemplo&#160; de&#160; la asociaci&#243;n&#160; de&#160; un&#160; IECA &#40;enalapril&#41; y un antialdoster&#243;nico &#40;eplerenona&#41;&#46; Epstein et al&#46; demostraron un mejor&#160; efecto&#160; antiprotein&#250;rico&#160; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">8</span> y Pitt et al&#46; una mayor reducci&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda con la combinaci&#243;n respecto a las respectivas monoterapias<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En&#160; abril&#160; del&#160; 2008&#160; se&#160; publican&#160; los&#160; resultados&#160; del&#160; estudio ONTARGET&#44; el mayor&#160; realizado comparando el bloqueo simple con el dual IECA&#47;ARA II&#58; 25&#46;620 pacientes seguidos durante casi 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Aunque no es un estudio realizado en hipertensos&#44; sino en pacientes con elevado riesgo cardiovascular&#44;&#160; la&#160; mayor&#237;a &#40;69&#37;&#41;&#160; presentaba&#160; hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;&#46; Los resultados de ONTARGET reflejan claramente que la combinaci&#243;n ramipril&#47;telmisart&#225;n no es superior en t&#233;rminos de beneficio cardiovascular a cualquiera de los dos en monoterapia en este tipo de pacientes&#44; y se asocia&#44; adem&#225;s&#44; a un mayor &#237;ndice de acontecimientos adversos&#44; muchos de ellos renales&#46; La raz&#243;n de la falta de mayor eficacia de&#160; la combinaci&#243;n podr&#237;a atribuirse a dichos acontecimientos adversos con muchos abandonos por hipotensi&#243;n&#44; y parte de culpa podr&#237;a haber tenido el dise&#241;o del estudio&#44; que distribuy&#243; a los pacientes aleatoriamente a recibir dosis m&#225;ximas de ambos f&#225;rmacos independientemente del nivel de PA previo del paciente&#46; El estudio tambi&#233;n evidencia un dato que ya suger&#237;an Doulton et al&#46; en un metaan&#225;lisis previo<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#58; el bloqueo dual IECA&#47;ARA II no comporta una reducci&#243;n tensional muy importante respecto al bloqueo simple&#44; 3&#44;7-3&#44;8&#47;2&#44;3-2&#44;9 mmHg en el metaan&#225;lisis de Doulton y 2&#44;4&#47;1&#44;4 mmHg respecto a ramipril y 1&#44;5&#47;0&#44;8 mmHg&#160; respecto&#160; a&#160; telmisart&#225;n&#160; en ONTARGET&#46;&#160; Paralelamente&#44; el estudio desmonta una cierta pol&#233;mica que se hab&#237;a instaurado respecto a si los ARA II comportaban un mayor riesgo de infarto de miocardio &#40;IAM&#41;&#58; telmisart&#225;n fue tan&#160; eficaz&#160; como ramipril&#160; en&#160; pacientes&#160; de&#160; elevado&#160; riesgo cardiovascular&#44; sin ning&#250;n incremento del riesgo en episodios concretos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Unos meses despu&#233;s se publicaron los detalles renales de los pacientes de ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; No son pacientes con patolog&#237;a renal importante&#44; como evidencian los 73&#44;6 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de&#160; media&#160; del&#160; filtrado&#160; glomerular&#160; estimado&#160; por&#160; MDRD-4 &#40;eFG&#41; y los 0&#44;81-0&#44;83 mg&#47;mmol &#40;unos 7 mg&#47;g&#41; de albuminuria&#46; Con todo&#44; el 24&#44;0&#37; de pacientes presentaban un eFG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m2 y el 1&#44;0&#37; un eFG &#60;30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La microalbuminuria estaba presente en el 13&#44;1&#37; de pacientes al&#160; inicio del estudio y&#160; la macroalbuminuria en el 4&#44;0&#37;&#46; Los resultados de ONTARGET se&#241;alan que el doble bloqueo consigue un mejor control de la albuminuria&#44; consistente con los estudios metaanalizados por Kunz et al&#46;&#44; pero tambi&#233;n se&#241;ala que dicho bloqueo dual no comporta una mejor evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; sino todo lo contrario&#46; Mirando m&#225;s detenidamente las curvas&#44; se aprecia que el bloqueo dual presenta un deterioro de funci&#243;n renal m&#225;s acusado en las primeras semanas&#44; consistente con un efecto hemodin&#225;mico renal&#44; y a partir de ah&#237; las curvas corren casi paralelas durante el resto del estudio &#40;figura 2&#41;&#46; No extra&#241;a pues que los acontecimientos adversos renales observados en el grupo de doble bloqueo consistan fundamentalmente en episodios de hipercalemia y casos de di&#225;lisis aguda&#44; pero no en una mayor tasa de duplicaci&#243;n de creatinina plasm&#225;tica o de entrada en di&#225;lisis cr&#243;nica&#46; Hay que tener en cuenta tambi&#233;n que los pacientes en ONTARGET no fueron distribuidos aleatoriamente teniendo en cuenta su eFG&#44; as&#237; que podr&#237;a haber sucedido que el porcentaje de pacientes con filtrados basales bajos fuera algo distinto entre los grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta&#160; interesante mencionar que&#44;&#160; tal y como han comunicado otros estudios&#44; el c&#225;lculo de&#160; funci&#243;n&#160; renal en este tipo de pacientes es m&#225;s optimista si se usa la tradicional f&#243;rmula de Cockcroft-Gault que la de MDRD&#44; un 6-8&#37; mejor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para finalizar con ONTARGET&#44; y centr&#225;ndonos en el subgrupo de pacientes con microalbuminuria o macroalbuminuria &#40;17&#44;1&#37;&#41;&#44; los resultados renales parec&#237;an algo mejores en los grupos de telmisart&#225;n y de bloqueo dual&#44; que consiguieron mayores reducciones de albuminuria&#44; pero los resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; En concreto&#44; en los m&#225;s de 700 pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica establecida&#44; el riesgo relativo de di&#225;lisis&#44; duplicar la creatinina plasm&#225;tica&#44; o muerte&#44; fue un 8&#37; inferior en el grupo de doble bloqueo respecto al de ramipril&#44; con un intervalo de confianza que llegaba a un 24&#37; de beneficio pero sin alcanzar significaci&#243;n estad&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo&#160; en&#160; la&#160; l&#237;nea&#160; de&#160; un&#160; bloqueo m&#225;s&#160; completo&#160; del SRAA&#44; 2008 tambi&#233;n es el a&#241;o de la comercializaci&#243;n de un nuevo grupo de f&#225;rmacos&#44; los inhibidores de&#160; la renina&#44; con su primer representante&#44; aliskiren&#46; Desde el punto de vista de su efecto antihipertensivo&#44; los estudios publicados&#160; sugieren&#160; que&#160; es comparable al&#160; de&#160; los&#160; otros grupos terap&#233;uticos existentes&#44; con un detalle interesante que deber&#237;a confirmarse en posteriores estudios&#58; un efecto sin&#233;rgico cuando se asocia a&#160; IECA o ARA II&#44; a diferencia del bloqueo dual cl&#225;sico<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Desde el punto de vista de protecci&#243;n org&#225;nica&#44; el doble bloqueo aliskiren&#47;ARA II se est&#225; estudiando en diversos ensayos&#44; dos de los cuales ya se han publicado&#58; AVOID y ALOFT&#46; En AVOID&#44; el bloqueo dual aliskiren&#47;losart&#225;n durante 6 meses redujo un 20&#37; m&#225;s la proteinuria respecto al bloqueo simple con losart&#225;n en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con proteinuria&#44; resultado comparable al bloqueo dual cl&#225;sico&#44; y mostr&#243; una tendencia no significativa a una progresi&#243;n m&#225;s lenta de&#160; la&#160; insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los efectos no son atribuibles a un mejor control&#160; tensional ya que ambos grupos se&#160; trataron con otros&#160; f&#225;rmacos con objeto de&#160; lograr un buen control de&#160; la PA y al&#160; final&#160; las diferencias entre los grupos&#160; fueron m&#237;nimas&#58; 2 mmHg de presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;PAS&#41; y 1 mmHg de diast&#243;lica &#40;PAD&#41;&#46; El perfil de&#160; seguridad&#160; de&#160; la&#160; combinaci&#243;n&#160; no&#160; difiri&#243;&#160; sustancialmente del bloqueo simple&#44; con&#160; la misma&#160; tasa de acontecimientos adversos graves y de abandonos&#46; En ALOFT&#44; un&#160; tratamiento corto &#40;3 meses&#41; con aliskiren asociado a bloqueo simple del SRAA con IECA o ARA II &#40;pero no ambos&#41; en pacientes con insuficiencia cardiaca estable y PA bien controlada redujo en mayor medida que placebo los&#160; niveles plasm&#225;ticos&#160; de&#160; p&#233;ptido&#160; natriur&#233;tico&#160; tipo&#160; B &#40;BNP&#41;&#44; marcador de descompensaci&#243;n de&#160; insuficiencia cardiaca<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; El perfil de seguridad mostr&#243; tasas algo superiores aunque no&#160; significativas de hiperpotasemia&#44; hipotensi&#243;n sintom&#225;tica y disfunci&#243;n renal&#46; En este punto cabe se&#241;alar que dicho estudio no est&#225; evaluando en&#160; realidad un doble bloqueo del SRAA&#44; sino un&#160; triple o&#160; incluso un cu&#225;druple bloqueo ya que un 94&#37; de los pacientes tomaban betabloqueantes &#40;que inhiben la secreci&#243;n de renina&#41; y un 33&#37; tomaban f&#225;rmacos antialdoster&#243;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aqu&#237; podr&#237;a&#160; radicar&#160; la explicaci&#243;n del&#160; tal&#243;n de Aquiles del bloqueo&#160; intenso del SRAA&#44;&#160; los acontecimientos adversos fundamentalmente renales&#44; evidenciados tambi&#233;n en ONTARGET y otros estudios en&#160; insuficiencia cardiaca&#160; &#40;CHARM-Added&#44; VALIANT&#44; Val-HeFT&#44; RESOLVD&#41; metaanalizados&#160; por Phillips&#160; et&#160; al&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> El bloqueo&#160; intenso&#44; hasta cu&#225;druple en algunas ocasiones &#40;IECA &#43; ARA II &#43; betabloqueantes &#43; antialdoster&#243;nicos&#41;&#44; y en pacientes con perfusi&#243;n renal comprometida por insuficiencia cardiaca&#44; podr&#237;a motivar una ca&#237;da del filtrado glomerular resultante en hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda&#44; acompa&#241;ando o no a episodios de hipotensi&#243;n sintom&#225;tica&#46; Con todo&#44; ser&#225; interesante ver si el perfil de seguridad en este tipo de pacientes es mejor con aliskiren&#47;ARA II que con IECA&#47;ARA II&#44; tal y como sugiere el estudio ALOFT en un periodo de observaci&#243;n corto &#40;12 semanas&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe&#44; sin embargo&#44; una manera de bloquear m&#225;s&#160; intensamente el SRAA que no pasa por el bloqueo m&#250;ltiple&#58; el bloqueo&#160; simple en dosis muy altas&#46; Exist&#237;an evidencias previas de que al incrementar la dosis de IECA en pacientes con nefropat&#237;a se consegu&#237;a una mayor reducci&#243;n de la proteinuria sin reducir m&#225;s&#160; la PA&#44;&#160; lo que sugiere que las dosis habituales utilizadas en cl&#237;nica&#160; ten&#237;an un&#160; techo como antihipertensivos &#40;SRAA circulante&#41;&#44; pero que dicho&#160; techo no&#160; se hab&#237;a alcanzado para&#160; el da&#241;o org&#225;nico &#40;SRAA tisular&#41;&#46; Recientemente&#44;&#160; se han&#160; comunicado diversos&#160; estudios&#160; que&#160; exploran&#160; esta&#160; hip&#243;tesis&#46; El&#160; estudio DROP analiza el efecto de dosis crecientes de valsart&#225;n &#40;160&#44; 320 y 640 mg&#47;d&#237;a&#41; en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica y evidencia una normalizaci&#243;n de la albuminuria a las 30 semanas en m&#225;s del doble de pacientes que&#160; recibieron las dosis mayores respecto a la habitual de 160 mg&#47;d&#237;a&#44; sin&#160; incrementos en acontecimientos adversos&#44; incluyendo hipotensi&#243;n e hipercalemia<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Otro estudio&#44; el SMART&#44; comunicado en el congreso de&#160; la ASN 2007&#44; mostr&#243; resultados parecidos con candesart&#225;n&#58; un 17&#37; de reducci&#243;n de&#160; la proteinuria con 64 mg&#47;d&#237;a&#160; respecto a 16 mg&#47;d&#237;a y hasta un 33&#37; m&#225;s con&#160; la dosis de 128 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las dosis muy altas se&#160; toleraron bien y no comportaron reducciones adicionales de la PA&#46; Un &#250;ltimo estudio&#44; el ROAD&#44; aporta un valor a&#241;adido al comparar&#160; la estrategia de dosis habituales frente a dosis m&#225;s altas&#160; tanto en un IECA &#40;benazepril&#41; como en un ARA II &#40;losart&#225;n&#41; y ofrece datos m&#225;s&#160; consistentes&#160; acerca de&#160; los&#160; efectos&#160; sobre&#160; la progresi&#243;n de la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En ambos casos&#44; las dosis m&#225;s altas &#40;hasta 40 mg&#47;d&#237;a de benazepril y 200 mg&#47;d&#237;a de losart&#225;n&#41; consiguieron reducciones superiores de proteinuria&#44; y tambi&#233;n una notable mejor&#237;a de la progresi&#243;n de la&#160; insuficiencia&#160; renal&#160; &#40;51&#160; y&#160; 53&#37;&#44;&#160; respectivamente&#41;&#160; en comparaci&#243;n con&#160; las dosis de 10 y 50 mg&#47;d&#237;a&#44; a&#160; lo&#160; largo de los 3&#44;7 a&#241;os de duraci&#243;n del estudio&#46; Es interesante resaltar que&#160; los beneficios fueron muy similares ya se utilizara el IECA o el ARA II&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Los&#160; estudios&#160; publicados&#160; recientemente&#160; sugieren&#160; que&#160; el bloqueo m&#225;s&#160; intenso del sistema SRAA&#44; ya sea con monoterapia en muy altas dosis o con bloqueo m&#250;ltiple&#44; no comporta una reducci&#243;n adicional muy&#160; importante de&#160; la PA &#40;esto podr&#237;a&#160; ser algo distinto con aliskiren&#41;&#44; pero&#160; s&#237; consigue mejores resultados de control de marcadores intermedios&#160; en&#160; poblaciones&#160; seleccionadas&#160; &#40;pacientes&#160; con proteinuria&#160; o&#160; insuficiencia&#160; cardiaca&#41;&#46; En&#160; el&#160; caso&#160; de&#160; los pacientes&#160; con nefropat&#237;a protein&#250;rica&#44;&#160; esto&#160; comportar&#237;a una mejora en la progresi&#243;n de la insuficiencia renal y en el caso de&#160; insuficiencia cardiaca refractaria&#44; una reducci&#243;n de&#160; la morbimortalidad cardiovascular&#46; Fuera de estas poblaciones&#44; no parece razonable generalizar su utilizaci&#243;n &#40;ONTARGET&#41;&#46; Lamentablemente&#44;&#160; la ausencia de estudios comparativos entre la monoterapia en muy altas dosis y el bloqueo m&#250;ltiple en dosis m&#225;s bajas no permite hacer una recomendaci&#243;n sobre cu&#225;l de&#160; las dos estrategias puede ser m&#225;s eficaz y&#47;o segura&#46; En cualquier caso&#44; y sobre&#160; todo en pacientes con&#160; insuficiencia cardiaca en quienes la perfusi&#243;n renal podr&#237;a estar comprometida&#44; es preceptivo controlar peri&#243;dicamente el potasio s&#233;rico y la funci&#243;n renal&#44; a&#160; la vez que&#160; introducir&#160; los f&#225;rmacos y&#160; los incrementos de dosis de manera gradual y en funci&#243;n de la PA del paciente para evitar episodios de hipotensi&#243;n&#46; Por&#160; &#250;ltimo&#44;&#160; la&#160; diversidad&#160; de&#160; opciones&#160; para&#160; bloquear&#160; el sistema y las&#160; singularidades&#160; de&#160; los&#160; distintos&#160; grupos&#160; de f&#225;rmacos para hacerlo posibilita&#160; individualizar&#160; en&#160; cada caso la mejor opci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10085127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10085127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10085127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10085127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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