Rápida progresión de poliquistosis renal durante el tratamiento con anticuerpos neutralizantes antifactor de necrosis tumoral
Rapid progression of polycystic kidney disease during treatment with tumour necrosis factor-neutralising antibodies
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La enfermedad suele progresar más rápidamente en los pacientes con afectación del pkd1, aunque existe gran variabilidad interindividual, incluso dentro de una misma familia. Es más, la progresión en un mismo paciente no es lineal y en ocasiones puede acelerarse. Entre las explicaciones para esta variabilidad fenotípica se contempla la existencia de mutaciones de diversa gravedad, la carga genética del individuo, la necesidad de un segundo <span class="elsevierStyleItalic">hit</span> genético y el impacto de factores ambientales o tercer <span class="elsevierStyleItalic">hit</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>. De la hipótesis del segundo <span class="elsevierStyleItalic">hit</span> se deduce que la enfermedad poliquística es fenotípicamente dominante pero molecularmente recesiva, de tal manera que, para que una célula tubular origine un quiste, es precisa una segunda mutación somática en el segundo gen pkd1 o pkd2, además de la mutación genética heredada. Con respecto al tercer <span class="elsevierStyleItalic">hit</span>, existe evidencia en modelos animales de que la inflamación puede contribuir a la progresión de la cistogénesis. El factor de necrosis tumoral (TNF), la citoquina proinflamatoria por excelencia, disminuye la expresión de poliquistina 2 en ratones<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. Comunicamos la evolución de la función y del volumen renal en un paciente con PQRAD tratado durante más de un año con anticuerpos neutralizantes anti-TNF por otra enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CLÍNICO</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 35 años diagnosticado de espondilitis anquilosante HLA B27 positiva en 2011. Una ecografía abdominal mostró múltiples quistes hepáticos y renales. Riñón derecho de 18 cm e izquierdo de 19 cm. Ante ausencia de historia familiar de enfermedades quísticas, se diagnostica de enfermedad poliquística por mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En marzo de 2011 inicia tratamiento con adalimumab (Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span>) 40 mg cada 15 días. En ese momento presenta: hemoglobina (Hb) 12,4 g/dl, creatinina (Cr) 2,3 mg/dl, filtrado glomerular estimado (FGe) MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) 34 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, proteinuria de 10 mg/dl. En septiembre de 2011 muestra: Cr 3,24 mg/dl, FGe MDRD 23 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, proteinuria 1,78 g/24 h (figura 1). Se suspende el tratamiento en enero de 2012 por el desarrollo de polineuropatía y púrpura. En febrero de 2012 una resonancia magnética nuclear (RMN) demuestra riñón derecho de 18 cm (volumen de 2450 ml) y riñón izquierdo de 18 cm (2250 ml). En abril de 2012 se inicia Golimumab<span class="elsevierStyleBold"> </span>(Simponi<span class="elsevierStyleSup">®</span>) 50 mg cada cinco semanas. Se administran seis dosis y se suspende en septiembre de 2012, al referir el paciente un llamativo aumento del diámetro abdominal y hernia umbilical que se relaciona directamente con la administración del fármaco. En diciembre de 2012 se administra una última dosis. En marzo de 2013, una nueva RMN demuestra riñón derecho de 25,4 cm con un volumen de 3899 ml y riñón izquierdo de 24,1 cm con un volumen de 2739 ml (figura 2) y discreto aumento en mucha menor cuantía de los quistes hepáticos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La PQRAD no tiene un tratamiento específico. Sin embargo, se están estudiando varias aproximaciones terapéuticas diseñadas a partir de hallazgos en modelos experimentales y de observaciones clínicas. El ensayo TEMPO 3:4 observó que tolvaptán reducía la velocidad de crecimiento de los quistes y la pérdida de filtrado glomerular<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Previamente se había observado que los vaptanes enlentecían la progresión de la cistogenesis murina<span class="elsevierStyleSup">6</span>. En ensayos clínicos el inhibidor de mTOR (<span class="elsevierStyleItalic">mammalian Target of Rapamycin</span>) sirolimus no detuvo el crecimiento de los quistes renales y everolimus disminuyó la velocidad de crecimiento, pero no el deterioro de la función renal<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>. De nuevo el racional partió de estudios preclínicos en animales<span class="elsevierStyleSup">9</span>. El ensayo ALADIN demostró que la somatostatina de larga duración enlentecía el crecimiento de los quistes<span class="elsevierStyleSup">10</span>. La elección de la somatostatina se basó en un caso clínico. Una mujer con PQRAD recibió tratamiento con somatostatina para un adenoma hipofisario y mejoró su nefropatía quística<span class="elsevierStyleSup">11</span>. En este sentido, observaciones en un solo paciente pueden orientar sobre la posible utilidad de una maniobra terapéutica. En ratones pkd2 +/- el TNF aumentó la cistogénesis y el etanercept la redujo<span class="elsevierStyleSup">3</span>. El TNF disminuyó la poliquistina 2 funcionante por debajo de un umbral crítico, como consecuencia del incremento de expresión de la proteína FIP2<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Resulta así de particular interés la evolución del paciente que reportamos durante el tratamiento con anti-TNF para una enfermedad concomitante. Durante este período la PQRAD progresó rápidamente. El FGe cayó con una pendiente de –1,1 ml/min/mes de forma homogénea en el tiempo (y el volumen de los riñones aumentó una media de 71 % [1938 ml]). Esta velocidad de progresión es muy superior a la de los pacientes tratados con placebo en ensayos clínicos recientes (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">5,7,8,10,12</span>. En contra de la observación experimental<span class="elsevierStyleSup">3</span> y de la esperanza puesta en la posible eficacia de las terapias anti-TNF<span class="elsevierStyleSup">4</span>, no hubo evidencia de efecto terapéutico, al menos en este estadio de la enfermedad. Al tratarse de un solo caso clínico, no es una observación definitiva. De hecho, se puede argumentar que la existencia de una enfermedad inflamatoria sistémica pudo contribuir a acelerar la enfermedad. Sin embargo, el tratamiento anti-TNF fue efectivo para controlar la actividad de la espondilitis anquilopoyética.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, comunicamos el caso de un paciente con PQRAD tratado con anti-TNF por una enfermedad reumatológica concomitante, cuya enfermedad renal progresó rápidamente. Este caso clínico argumenta en contra de la eficacia de los anti-TNF para tratar la PQRAD humana.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12600_19904_58750_es_12595_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12600_19904_58750_es_12595_t1.jpg" alt="Aumento del volumen renal en pacientes asignados al grupo placebo en grandes estudios observacionales y ensayos clínicos y en el paciente reportado"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Aumento del volumen renal en pacientes asignados al grupo placebo en grandes estudios observacionales y ensayos clínicos y en el paciente reportado</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12600_19904_58751_es_12600_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12600_19904_58751_es_12600_f1.jpg" alt="Evolución de la función renal a lo largo de 29 meses."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Evolución de la función renal a lo largo de 29 meses.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12600_19904_58752_es_12600_f2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12600_19904_58752_es_12600_f2.jpg" alt="Imagen comparativa del tamaño renal en las resonancias magnéticas nucleares de 2012 (izquierda) y 2013 (derecha)."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Imagen comparativa del tamaño renal en las resonancias magnéticas nucleares de 2012 (izquierda) y 2013 (derecha).</p>" "pdfFichero" => "P1-E574-S4714-A12600.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "12600_19904_58750_es_12595_t1.jpg" "Alto" => 388 "Ancho" => 422 "Tamanyo" => 105236 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Aumento del volumen renal en pacientes asignados al grupo placebo en grandes estudios observacionales y ensayos clínicos y en el paciente reportado" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "12600_19904_58751_es_12600_f1.jpg" "Alto" => 448 "Ancho" => 573 "Tamanyo" => 245596 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de la función renal a lo largo de 29 meses." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "12600_19904_58752_es_12600_f2.jpg" "Alto" => 300 "Ancho" => 574 "Tamanyo" => 152870 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Imagen comparativa del tamaño renal en las resonancias magnéticas nucleares de 2012 (izquierda) y 2013 (derecha)." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mochizuki T, Tsuchiya K, Nitta K. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 3 | 4 | 7 |
| 2024 Octubre | 73 | 39 | 112 |
| 2024 Septiembre | 64 | 27 | 91 |
| 2024 Agosto | 76 | 51 | 127 |
| 2024 Julio | 72 | 22 | 94 |
| 2024 Junio | 77 | 34 | 111 |
| 2024 Mayo | 115 | 33 | 148 |
| 2024 Abril | 66 | 40 | 106 |
| 2024 Marzo | 73 | 28 | 101 |
| 2024 Febrero | 70 | 30 | 100 |
| 2024 Enero | 62 | 24 | 86 |
| 2023 Diciembre | 46 | 26 | 72 |
| 2023 Noviembre | 61 | 23 | 84 |
| 2023 Octubre | 82 | 31 | 113 |
| 2023 Septiembre | 104 | 26 | 130 |
| 2023 Agosto | 99 | 24 | 123 |
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| 2023 Junio | 66 | 23 | 89 |
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| 2023 Febrero | 48 | 25 | 73 |
| 2023 Enero | 63 | 34 | 97 |
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| 2022 Noviembre | 58 | 35 | 93 |
| 2022 Octubre | 58 | 50 | 108 |
| 2022 Septiembre | 56 | 40 | 96 |
| 2022 Agosto | 44 | 39 | 83 |
| 2022 Julio | 70 | 53 | 123 |
| 2022 Junio | 36 | 37 | 73 |
| 2022 Mayo | 65 | 40 | 105 |
| 2022 Abril | 56 | 56 | 112 |
| 2022 Marzo | 36 | 45 | 81 |
| 2022 Febrero | 46 | 57 | 103 |
| 2022 Enero | 27 | 43 | 70 |
| 2021 Diciembre | 39 | 55 | 94 |
| 2021 Noviembre | 53 | 45 | 98 |
| 2021 Octubre | 50 | 52 | 102 |
| 2021 Septiembre | 66 | 49 | 115 |
| 2021 Agosto | 57 | 65 | 122 |
| 2021 Julio | 35 | 30 | 65 |
| 2021 Junio | 32 | 32 | 64 |
| 2021 Mayo | 52 | 29 | 81 |
| 2021 Abril | 138 | 64 | 202 |
| 2021 Marzo | 59 | 42 | 101 |
| 2021 Febrero | 50 | 33 | 83 |
| 2021 Enero | 50 | 27 | 77 |
| 2020 Diciembre | 39 | 18 | 57 |
| 2020 Noviembre | 28 | 19 | 47 |
| 2020 Octubre | 32 | 22 | 54 |
| 2020 Septiembre | 32 | 19 | 51 |
| 2020 Agosto | 28 | 11 | 39 |
| 2020 Julio | 49 | 23 | 72 |
| 2020 Junio | 33 | 23 | 56 |
| 2020 Mayo | 40 | 12 | 52 |
| 2020 Abril | 32 | 23 | 55 |
| 2020 Marzo | 33 | 20 | 53 |
| 2020 Febrero | 48 | 23 | 71 |
| 2020 Enero | 49 | 18 | 67 |
| 2019 Diciembre | 35 | 27 | 62 |
| 2019 Noviembre | 38 | 25 | 63 |
| 2019 Octubre | 35 | 18 | 53 |
| 2019 Septiembre | 43 | 23 | 66 |
| 2019 Agosto | 31 | 24 | 55 |
| 2019 Julio | 37 | 18 | 55 |
| 2019 Junio | 41 | 14 | 55 |
| 2019 Mayo | 42 | 32 | 74 |
| 2019 Abril | 75 | 37 | 112 |
| 2019 Marzo | 42 | 28 | 70 |
| 2019 Febrero | 29 | 32 | 61 |
| 2019 Enero | 37 | 21 | 58 |
| 2018 Diciembre | 97 | 57 | 154 |
| 2018 Noviembre | 160 | 17 | 177 |
| 2018 Octubre | 118 | 17 | 135 |
| 2018 Septiembre | 103 | 24 | 127 |
| 2018 Agosto | 64 | 11 | 75 |
| 2018 Julio | 59 | 18 | 77 |
| 2018 Junio | 65 | 10 | 75 |
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| 2018 Marzo | 63 | 10 | 73 |
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| 2018 Enero | 55 | 12 | 67 |
| 2017 Diciembre | 65 | 10 | 75 |
| 2017 Noviembre | 48 | 8 | 56 |
| 2017 Octubre | 47 | 8 | 55 |
| 2017 Septiembre | 39 | 13 | 52 |
| 2017 Agosto | 49 | 8 | 57 |
| 2017 Julio | 40 | 5 | 45 |
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| 2017 Febrero | 51 | 7 | 58 |
| 2017 Enero | 42 | 8 | 50 |
| 2016 Diciembre | 68 | 8 | 76 |
| 2016 Noviembre | 88 | 8 | 96 |
| 2016 Octubre | 156 | 12 | 168 |
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| 2016 Agosto | 214 | 1 | 215 |
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