Hipocalcemia e hiperparatiroidismo extremos tras denosumab. ¿Es seguro este fármaco en la enfermedad renal crónica?
Extreme hypocalcaemia and hyperparathyroidism following denosumab. Is this drug safe in chronic kidney disease?
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El denosumab es un anticuerpo monoclonal anti-RANKL (<span class="elsevierStyleItalic">receptor activator of nuclear factor-κ B ligand</span>) empleado en el tratamiento de la osteoporosis como agente antirresortivo. A diferencia de los bifosfonatos, el denosumab no parece nefrotóxico<span class="elsevierStyleSup">2</span> ni precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal por su perfil farmacocinético y farmacodinámico favorable<span class="elsevierStyleSup">1,3</span>. Sin embargo, las alteraciones cualitativas del hueso de los pacientes con osteoporosis no son comparables con el amplio espectro de alteraciones en el remodelado óseo que acompaña a la enfermedad renal crónica (ERC)<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Por este motivo y en relación con las alteraciones del metabolismo mineral que produce el denosumab, se podría poner en duda su seguridad en esta población. Describimos una paciente con ERC avanzada con hipocalcemia e hiperparatiroidismo extremos tras la administración continuada de denosumab.</p><p class="elsevierStylePara">Se trata de una mujer de 75 años que consulta por temblor, espasmos musculares y parestesias en las extremidades. En los antecedentes personales destaca una ERC estadio 5 verosímilmente secundaria a nefroangioesclerosis y diabetes mellitus. Es alérgica a la penicilina y recibe tratamiento con insulina, doxazosina, nifedipino GITS, torasemida, ácido acetil salicílico, hierro oral, eritropoyetina, paricalcitol y calcifediol. Fue tratada, hasta 7 meses antes, con ácido alendrónico 70 mg, que se suspendió al iniciar denosumab 60 mg subcutáneo semestral. Su nefrólogo desconocía la prescripción de este fármaco. Entonces presentaba la siguiente analítica: creatinina 3,6 mg/dl, calcio total corregido 10,06 mg/dl, calcio iónico 5,1 mg/dl, fosfato 5,1 mg/dl, fosfatasa alcalina 157 U/l, bicarbonato 27,6 mmol/l, hormona paratiroidea (PTH) 436 pg/ml, 25 vitamina D 30,2 ng/ml. En la figura 1 se observa la evolución de los parámetros bioquímicos hasta la última analítica 14 días posdenosumab. No acudió a esta última revisión por no encontrarse bien. Seis días más tarde se comprueba en Urgencias: urea 154 mg/dl, creatinina 6 mg/dl, calcio total corregido 4,36 mg/dl, calcio iónico 2,4 mg/dl, fosfato 6,7 mg/dl, magnesio 1,3 mg/dl, fosfatasa alcalina 59 U/l, bicarbonato 18,6 mmol/l, PTH 1900 pg/ml. Electrocardiograma (ECG): QT corregido (QTc) 440 ms. Se inicia reposición de calcio oral e intravenoso, y calcitriol intravenoso con desaparición de la sintomatología. Tras 15 días de reposición parenteral, los parámetros analíticos se han normalizado (figura 1): ECG: QTc 402 ms. La PTH se mantiene en 1858 pg/ml.</p><p class="elsevierStylePara">Las recomendaciones para el uso del denosumab en la insuficiencia renal se basan en un ensayo clínico con un escaso número de enfermos, durante un período de seguimiento de tan solo 16 semanas y tras una única dosis del fármaco<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Además, los autores excluyen, en parte del estudio, los sujetos con niveles de 1,25 dihidroxivitamina D < 30 pg/ml, insuficiencia renal severa y PTH ≥ 110 pg/ml o insuficiencia renal y PTH ≥ 300 pg/ml. Aun así, presentaron hipocalcemia entre el 22-25 % de los casos con insuficiencia renal moderada-severa o en diálisis. Los autores recomiendan suplementos de calcio y vitamina D para su prevención. En otro ensayo clínico desarrollado durante 36 meses en mujeres posmenopáusicas con ERC y filtrado glomerular estimado > 15 ml/min, se excluyeron los casos de hipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo, hipocalcemia o hipovitaminosis D; tampoco se monitorizaron los niveles de PTH durante el estudio<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En los últimos meses se han seguido comunicando casos de hipocalcemia en nefropatías crónicas<span class="elsevierStyleSup">1,5-8</span>. Son factores de riesgo para el desarrollo de hipocalcemia la no utilización previa de bifosfonatos y la insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Así, nuestra paciente quizá solo desarrolló hipocalcemia tras la segunda dosis al haber sido tratada previamente con alendronato.</p><p class="elsevierStylePara">El denosumab reduce el número de osteoclastos y la tasa de formación ósea. La hipocalcemia se relacionaría con el rápido depósito mineral de calcio en la nueva matriz ósea, que se comportaría de forma similar a un hueso hambriento posparatiroidectomía<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Sin embargo, como ocurría en este caso, la PTH no solo no está suprimida sino que estaba hiperestimulada. Además de la hipocalcemia súbita tras la segunda dosis de denosumab, los niveles de PTH se fueron incrementando progresivamente desde la primera dosis hasta valores muy elevados, a pesar de los aportes de vitamina D; también observamos un descenso de la fosfatasa alcalina. Para algunos expertos esta inhibición de la osteoclastogénesis podría favorecer una enfermedad ósea adinámica en la ERC<span class="elsevierStyleSup">4,5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha aconsejado la monitorización de la calcemia a los 8-14 días postratamiento<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Sin embargo, esto tampoco asegura su prevención<span class="elsevierStyleSup">7</span>, ya que se desconoce cuándo se alcanza el nadir.</p><p class="elsevierStylePara">El denosumab puede producir efectos adversos potencialmente fatales a corto plazo, así como otros desconocidos, a más largo plazo, sobre el hueso de los pacientes con ERC. Por todo ello, algunos autores recomiendan no usarlo en la ERC<span class="elsevierStyleSup">4</span> o utilizarlo solo si previamente se ha hecho biopsia ósea<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12383_19904_53908_es_12383_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12383_19904_53908_es_12383_f1.jpg" alt="Evolución de los parámetros bioquímicos."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Evolución de los parámetros bioquímicos.</p>" "pdfFichero" => "P1-E569-S4585-A12383.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "12383_19904_53908_es_12383_f1.jpg" "Alto" => 424 "Ancho" => 571 "Tamanyo" => 123918 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de los parámetros bioquímicos." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Martín-Baez IM, Blanco-García R, Alonso-Suárez M, Cossio-Aranibar C, Beato-Coo LV, Fernández-Fleming F. Severe hypocalcaemia post-denosumab. 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| 2022 Marzo | 42 | 51 | 93 |
| 2022 Febrero | 43 | 41 | 84 |
| 2022 Enero | 45 | 40 | 85 |
| 2021 Diciembre | 39 | 37 | 76 |
| 2021 Noviembre | 56 | 35 | 91 |
| 2021 Octubre | 56 | 45 | 101 |
| 2021 Septiembre | 71 | 45 | 116 |
| 2021 Agosto | 55 | 38 | 93 |
| 2021 Julio | 46 | 36 | 82 |
| 2021 Junio | 67 | 29 | 96 |
| 2021 Mayo | 70 | 32 | 102 |
| 2021 Abril | 127 | 82 | 209 |
| 2021 Marzo | 94 | 31 | 125 |
| 2021 Febrero | 83 | 26 | 109 |
| 2021 Enero | 62 | 24 | 86 |
| 2020 Diciembre | 55 | 14 | 69 |
| 2020 Noviembre | 49 | 21 | 70 |
| 2020 Octubre | 43 | 21 | 64 |
| 2020 Septiembre | 44 | 18 | 62 |
| 2020 Agosto | 46 | 14 | 60 |
| 2020 Julio | 49 | 8 | 57 |
| 2020 Junio | 53 | 26 | 79 |
| 2020 Mayo | 59 | 19 | 78 |
| 2020 Abril | 49 | 20 | 69 |
| 2020 Marzo | 57 | 19 | 76 |
| 2020 Febrero | 65 | 23 | 88 |
| 2020 Enero | 45 | 25 | 70 |
| 2019 Diciembre | 59 | 33 | 92 |
| 2019 Noviembre | 89 | 18 | 107 |
| 2019 Octubre | 57 | 21 | 78 |
| 2019 Septiembre | 81 | 16 | 97 |
| 2019 Agosto | 44 | 24 | 68 |
| 2019 Julio | 36 | 19 | 55 |
| 2019 Junio | 48 | 23 | 71 |
| 2019 Mayo | 55 | 29 | 84 |
| 2019 Abril | 91 | 52 | 143 |
| 2019 Marzo | 55 | 35 | 90 |
| 2019 Febrero | 41 | 24 | 65 |
| 2019 Enero | 38 | 24 | 62 |
| 2018 Diciembre | 87 | 48 | 135 |
| 2018 Noviembre | 111 | 24 | 135 |
| 2018 Octubre | 78 | 10 | 88 |
| 2018 Septiembre | 76 | 18 | 94 |
| 2018 Agosto | 61 | 18 | 79 |
| 2018 Julio | 52 | 15 | 67 |
| 2018 Junio | 66 | 21 | 87 |
| 2018 Mayo | 48 | 15 | 63 |
| 2018 Abril | 73 | 13 | 86 |
| 2018 Marzo | 61 | 8 | 69 |
| 2018 Febrero | 36 | 7 | 43 |
| 2018 Enero | 47 | 7 | 54 |
| 2017 Diciembre | 68 | 13 | 81 |
| 2017 Noviembre | 55 | 11 | 66 |
| 2017 Octubre | 35 | 12 | 47 |
| 2017 Septiembre | 47 | 15 | 62 |
| 2017 Agosto | 61 | 14 | 75 |
| 2017 Julio | 49 | 12 | 61 |
| 2017 Junio | 53 | 22 | 75 |
| 2017 Mayo | 78 | 17 | 95 |
| 2017 Abril | 53 | 18 | 71 |
| 2017 Marzo | 44 | 23 | 67 |
| 2017 Febrero | 56 | 13 | 69 |
| 2017 Enero | 40 | 9 | 49 |
| 2016 Diciembre | 99 | 14 | 113 |
| 2016 Noviembre | 126 | 15 | 141 |
| 2016 Octubre | 159 | 14 | 173 |
| 2016 Septiembre | 212 | 13 | 225 |
| 2016 Agosto | 284 | 16 | 300 |
| 2016 Julio | 257 | 17 | 274 |
| 2016 Junio | 191 | 0 | 191 |
| 2016 Mayo | 176 | 0 | 176 |
| 2016 Abril | 170 | 0 | 170 |
| 2016 Marzo | 146 | 0 | 146 |
| 2016 Febrero | 179 | 0 | 179 |
| 2016 Enero | 146 | 0 | 146 |
| 2015 Diciembre | 166 | 0 | 166 |
| 2015 Noviembre | 167 | 0 | 167 |
| 2015 Octubre | 192 | 0 | 192 |
| 2015 Septiembre | 157 | 0 | 157 |
| 2015 Agosto | 128 | 0 | 128 |
| 2015 Julio | 164 | 0 | 164 |
| 2015 Junio | 99 | 0 | 99 |
| 2015 Mayo | 156 | 0 | 156 |
| 2015 Abril | 47 | 0 | 47 |
| 2015 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Febrero | 783 | 0 | 783 |
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