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pero tienen algunas limitaciones&#46; En primer lugar&#44; aproximadamente un 20&#160;&#37; de los enfermos pueden presentar resistencia a uno o a ambos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">3-13</span>&#46; En segundo lugar&#44; la evidencia disponible indica que&#44; tras el inicio de la terapia&#44; la probabilidad de respuesta aumenta de forma progresiva con el tiempo&#44; incluso m&#225;s all&#225; del per&#237;odo de exposici&#243;n al f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">5-13</span>&#44; y en la actualidad no hay ninguna variable que permita predecir si el enfermo responder&#225; o no al tratamiento ni el momento en el que se va a producir la respuesta&#46; Recientemente&#44; se ha identificado al receptor tipo M de la fosfolipasa A2 como uno de los ant&#237;genos diana de la respuesta autoinmune en enfermos con NMI<span class="elsevierStyleSup">14-16</span> y se ha descrito que los anticuerpos circulantes frente a este &#40;anti-PLA2R&#41;&#44; presentes en aproximadamente el 70-75&#160;&#37; de los enfermos&#44; tienen correlaci&#243;n significativa con la actividad cl&#237;nica de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Por ello&#44; la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento podr&#237;a ser &#250;til para predecir la respuesta&#46; Algunas evidencias indican que tras el tratamiento con rituximab la reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos precede a la remisi&#243;n de la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos como predictor de respuesta cl&#237;nica no ha sido formalmente analizada y no se dispone de datos sobre la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en enfermos tratados con tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio&#44; se realizaron determinaciones repetidas del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R antes y durante los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento en enfermos afectos de NMI que recibieron tacrolimus&#44; con el objetivo de analizar el valor predictivo de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTES Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron un total de 36 enfermos que cumplieron los siguientes criterios&#58; 1&#46; Edad &#62;&#160;18 a&#241;os&#46; 2&#46; S&#237;ndrome nefr&#243;tico causado por NMI confirmada por biopsia renal&#46; 3&#46; Exclusi&#243;n de etiolog&#237;as secundarias&#46; 4&#46; T&#237;tulos de anticuerpos anti-PLA2R &#62;&#160;20&#160;RU&#47;ml en el momento del diagn&#243;stico&#46; 5&#46; Criterios de tratamiento inmunosupresor por persistencia del s&#237;ndrome nefr&#243;tico tras 6 meses de tratamiento sintom&#225;tico con bloqueantes de angiotensina II&#44; estatinas&#44; diur&#233;ticos y dieta hipos&#243;dica&#44; de acuerdo con las gu&#237;as de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; 6&#46; Funci&#243;n renal normal&#44; definida por un valor de CKD-EPI &#40;Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration&#41; &#62;&#160;60&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73&#160;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las biopsias renales fueron te&#241;idas con hematoxilina-eosina&#44; PAS&#44; metenamina de plata y tricr&#243;mico de Masson para an&#225;lisis morfol&#243;gico&#44; y se realizaron estudios de inmunofluorescencia con anticuerpos frente a IgA&#44; IgG&#44; IgM&#44; C3&#44; fibrin&#243;geno y cadenas ligeras&#46; El diagn&#243;stico de NMI se realiz&#243; ante la presencia de un patr&#243;n morfol&#243;gico compatible&#44; asociado a la evidencia de dep&#243;sitos subepiteliales de IgG y C3 en la inmunofluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al momento del diagn&#243;stico&#44; los pacientes recibieron tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II&#44; dieta hipos&#243;dica y tratamiento de la dislipemia con estatinas&#46; Tras un per&#237;odo de observaci&#243;n de 6 meses y despu&#233;s de constatarse ausencia de remisi&#243;n espont&#225;nea&#44; todos los enfermos recibieron tratamiento con tacrolimus en monoterapia en una dosis inicial de 0&#44;06&#160;mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; que se ajust&#243; posteriormente para mantener niveles diana a las 12 horas de 7-9&#160;ng&#47;ml&#46; Ning&#250;n paciente hab&#237;a recibido previamente terapia inmunosupresora&#46; El tratamiento con tacrolimus se mantuvo durante tres meses tras la evidencia de remisi&#243;n o un m&#225;ximo de 12 meses en los casos en los que al final de este per&#237;odo no entraron en remisi&#243;n&#46; Tras evidencia de remisi&#243;n total o parcial&#44; la dosis de tacrolimus se redujo a raz&#243;n de un 30&#160;&#37; cada mes hasta la supresi&#243;n total o la presencia de recidiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por protocolo&#44; todos los enfermos fueron controlados con frecuencia mensual hasta la evidencia de remisi&#243;n y&#44; en caso de remisi&#243;n&#44; cada 2-3 meses hasta la supresi&#243;n del tratamiento&#44; evidencia de recidiva o ausencia de respuesta a los 12 meses&#46; En todos los enfermos incluidos se dispone de muestras de suero extra&#237;das antes y tras el inicio del tratamiento&#44; con frecuencia trimestral hasta finalizar el primer a&#241;o de evoluci&#243;n&#46; Dichas muestras fueron utilizadas para la determinaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R mediante ELISA &#40;Euroimmun&#44; L&#252;beck&#44; Alemania&#59; linealidad&#58; 6-1500&#160;RU&#47;ml&#59; l&#237;mite inferior de detecci&#243;n 0&#44;6&#160;RU&#47;ml&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como variables de resultado&#44; se consider&#243; la probabilidad de obtener remisi&#243;n total o parcial en el transcurso de los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento&#44; el tiempo entre el inicio de este y la evidencia de remisi&#243;n&#44; la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos a lo largo del per&#237;odo de observaci&#243;n y el porcentaje de enfermos que presentaron negativizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos al final del per&#237;odo de observaci&#243;n de 12 meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Definiciones&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Remisi&#243;n completa&#58; proteinuria &#60;&#160;0&#44;3&#160;g&#47;d&#237;a&#44; alb&#250;mina &#62;&#160;3&#44;5&#160;g&#47;dl y filtrado glomerular &#62;&#160;60&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73&#160;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Remisi&#243;n parcial&#58; reducci&#243;n &#62;&#160;50&#160;&#37; de la proteinuria basal&#44; siendo la &#250;ltima &#60;&#160;3&#44;5&#160;g&#47;d&#237;a y con filtrado glomerular &#62;&#160;60&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73&#160;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; No respuesta&#58; ausencia de remisi&#243;n completa o parcial 12 meses tras el inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Negativizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos&#58; t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R &#60;&#160;20&#160;RU&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo sigui&#243; los par&#225;metros de la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46; Todos los pacientes otorgaron consentimiento informado por escrito y el comit&#233; de bio&#233;tica del centro aprob&#243; el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se expresan como media y desviaci&#243;n t&#237;pica para las variables de distribuci&#243;n normal o como mediana y cuartiles para las de distribuci&#243;n no normal&#46; Las diferencias en proporciones se analizaron mediante la prueba de &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> o el test exacto de Fisher&#46; El an&#225;lisis de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos a lo largo del tiempo se realiz&#243; mediante an&#225;lisis de la varianza para medidas repetidas&#46; Para examinar el valor predictivo de la reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos sobre la respuesta&#44; se calcul&#243; la reducci&#243;n absoluta y relativa del t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 y 6 meses&#44; en relaci&#243;n con el valor basal&#44; as&#237; como la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos durante el per&#237;odo de seguimiento&#44; expres&#225;ndola en RU&#47;ml&#47;mes&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis univariado para identificar las variables asociadas a la probabilidad de remisi&#243;n a lo largo del per&#237;odo de observaci&#243;n de 12 meses mediante el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; utilizando la prueba de <span class="elsevierStyleItalic">log-rank</span> para comparar entre grupos&#46; La relaci&#243;n entre la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta evidencia de remisi&#243;n se llev&#243; a cabo mediante regresi&#243;n lineal simple&#46; Mediante curvas ROC&#44; se analiz&#243; el valor de reducci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 y 6 meses con mayor sensibilidad y especificidad para identificar a los pacientes en remisi&#243;n a los 3&#44; 6&#44; 9 y 12 meses&#46; Se consideraron estad&#237;sticamente significativos todos los valores de p&#160;&#60;&#160;0&#44;05&#46; Se utiliz&#243; el programa estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 20&#46;0&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1&#44; se resumen las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas basales del total de los enfermos incluidos en el estudio y en funci&#243;n de la respuesta al tratamiento a los 12 meses&#46; No se apreciaron diferencias significativas en ninguna de las variables analizadas entre aquellos que respondieron y los que no&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el transcurso de los 12 meses de seguimiento &#40;figura 1&#41;&#44; la probabilidad de remisi&#243;n aument&#243; de forma progresiva a lo largo del tiempo&#44; con una probabilidad de remisi&#243;n del 40&#160;&#37; a los 6 meses&#44; del 60&#160;&#37; a los 9 meses y del 69&#44;4&#160;&#37; &#40;25&#47;36 enfermos&#41; a los 12 meses&#46; Del total de los enfermos en remisi&#243;n&#44; 9 &#40;25&#160;&#37;&#41; presentaron remisi&#243;n total y 16 &#40;75&#160;&#37;&#41; remisi&#243;n parcial&#46; La mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la evidencia de remisi&#243;n fue de 8&#44;5 meses &#40;rango intercuartil&#58; 5&#44;5-9&#44;6 meses&#41;&#46; El porcentaje de enfermos que se hallaban en remisi&#243;n total o parcial sin tratamiento con tacrolimus a los 12 meses fue del 28&#160;&#37; &#40;7&#47;25&#41;&#46; La dosis media de tacrolimus fue de 0&#44;05&#160;&#177;&#160;0&#44;017&#160;mg&#47;kg&#47;d&#237;a y los niveles medios 7&#44;9&#160;&#177;&#160;1&#44;9 ng&#47;ml&#44; sin diferencias significativas entre los que respondieron y los que no&#46; Durante el per&#237;odo de observaci&#243;n&#44; ning&#250;n enfermo present&#243; recidiva al suspender la terapia con tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2&#44; se representa la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos en funci&#243;n de la respuesta al tratamiento en el conjunto de los 36 enfermos estudiados&#46; En relaci&#243;n con el valor basal&#44; en el conjunto de los enfermos&#44; la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos al final del per&#237;odo de observaci&#243;n de 12 meses fue del 61&#44;3&#160;&#177;&#160;37&#160;&#37; &#40;p&#58;&#160;0&#44;004&#41;&#46; No hubo diferencias en los niveles basales de anticuerpos entre los enfermos que entraron en remisi&#243;n y los que no&#46; Tras el tratamiento&#44; el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3&#44; 6&#44; 9 y 12 meses fue significativamente inferior en aquellos que presentaron remisi&#243;n total o parcial &#40;F&#58;&#160;25&#44;9&#44; p&#58;&#160;0&#44;000&#41; frente a los que no respondieron&#46; El t&#237;tulo medio de anticuerpos anti-PLA2R en el momento de la remisi&#243;n fue de 17&#44;4&#160;&#177;&#160;8&#44;3&#160;RU&#47;ml&#46; Veinte de los 25 &#40;80&#160;&#37;&#41; enfermos que entraron en remisi&#243;n presentaban un t&#237;tulo de anti-PLA2R &#60;&#160;20&#160;RU&#47;ml en el momento de la remisi&#243;n&#46; En la figura 3 se representa la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y de la proteinuria en los enfermos que no respondieron al tratamiento&#46; En ella puede apreciarse una reducci&#243;n estad&#237;sticamente significativa en el t&#237;tulo de anticuerpos entre el nivel basal y el tercer mes &#40;18&#44;5&#160;&#177;&#160;4&#44;8&#160;&#37;&#44; p&#58;&#160;0&#44;037&#41; y una reducci&#243;n acumulada en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 12 meses del 21&#44;4&#160;&#177;&#160;13&#44;6&#160;&#37;&#46; La pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos durante los 12 meses de seguimiento en los enfermos que no respondieron fue de -7&#44;53&#160;&#177;&#160;5&#44;50&#160;RU&#47;ml&#47;mes&#46; A lo largo del per&#237;odo de seguimiento&#44; no se apreciaron cambios significativos en la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 4&#44; se representa la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y de la proteinuria en los enfermos que presentaron remisi&#243;n&#46; La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos precedi&#243; a la disminuci&#243;n en la proteinuria y fue estad&#237;sticamente significativa a partir del tercer mes&#46; La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 meses fue del 35&#160;&#177;&#160;18&#44;4&#160;&#37; al tercer mes&#44; del 60&#160;&#177;&#160;16&#44;4&#160;&#37; en el sexto&#44; del 70&#160;&#177;&#160;12&#160;&#37; en el noveno mes y del 78&#44;9&#160;&#177;&#160;14&#44;2&#160;&#37; a los 12 meses&#46; La pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos a lo largo del per&#237;odo de observaci&#243;n en los enfermos que respondieron fue de -21&#44;5&#160;&#177;&#160;3&#44;78 RU&#47;ml&#47;mes&#46; Mediante an&#225;lisis de regresi&#243;n simple&#44; se apreci&#243; una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre el ritmo de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta remisi&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#46; En la tabla 3 A&#44; se resume el valor de la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los tres meses sobre la predicci&#243;n de respuesta al tratamiento a los 6&#44; 9 y 12 meses&#46; En la tabla 3 B&#44; se resume el valor de la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses sobre la predicci&#243;n de respuesta al tratamiento a los 9 y 12 meses&#46; Puede apreciarse que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 6 y 9 meses&#44; pero no a los 12 meses&#44; mientras que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 9 y 12 meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio&#44; se realizaron determinaciones repetidas del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R antes y durante los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento en enfermos afectos de NMI que recibieron tacrolimus como primera l&#237;nea terap&#233;utica&#44; con el objetivo de analizar el valor predictivo de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta cl&#237;nica&#46; El grupo de enfermos incluido estuvo integrado por una muestra no seleccionada de enfermos con NMI asociada a anticuerpos anti-PLA2R que fueron tratados siguiendo un mismo protocolo&#44; tras un intervalo de tiempo prolongado de tratamiento sintom&#225;tico desde el diagn&#243;stico acorde al recomendado en diferentes gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; El per&#237;odo de observaci&#243;n se limit&#243; a 12 meses&#44; debido a que este es el per&#237;odo m&#225;ximo en el que se mantuvo la monoterapia con tacrolimus en caso de no apreciarse respuesta&#46; Tanto la probabilidad de remisi&#243;n observada a lo largo del tiempo como el porcentaje de enfermos en remisi&#243;n a los 12 meses observados en nuestros enfermos fueron muy similares a los descritos en estudios previos con anticalcineur&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46; Por estas razones&#44; los resultados observados en nuestros enfermos podr&#237;an ser extrapolables a otros grupos de enfermos con NMI que reciban tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de nuestro estudio aportan los siguientes datos de inter&#233;s cl&#237;nico&#46; En primer lugar&#44; de forma similar a los datos descritos tras tratamiento con rituximab<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#44; indican que en enfermos tratados con tacrolimus la reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento precede a la remisi&#243;n de la proteinuria y se relaciona con la respuesta cl&#237;nica&#46; La evidencia de una reducci&#243;n progresiva en el t&#237;tulo de anticuerpos tuvo un alto valor predictivo de remisi&#243;n&#44; mientras que la persistencia de t&#237;tulos elevados se asoci&#243; a persistencia de s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; con diferencias estad&#237;sticamente significativas en el t&#237;tulo de anticuerpos entre enfermos con y sin respuesta que fueron evidentes a partir del tercer mes y se mantuvieron a lo largo de todo el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; en los enfermos que respondieron&#44; el ritmo de descenso en el nivel de anticuerpos se asoci&#243; con la rapidez de la respuesta cl&#237;nica&#46; Ambos datos indican que la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento posee utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica y puede tener dos implicaciones pr&#225;cticas&#46; La primera es que el ritmo de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos tras el inicio del tratamiento puede ser utilizado como estimador del tiempo de respuesta&#46; La segunda es que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 y 6 meses puede servir de gu&#237;a para predecir la probabilidad de respuesta&#46; Dado que la evidencia disponible indica que la respuesta al tratamiento con tacrolimus aumenta progresivamente con el tiempo de exposici&#243;n al f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">13</span> y que ninguna de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas o bioqu&#237;micas basales permiten predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento&#44; en los enfermos que presentan respuestas tard&#237;as un valor en la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos igual o superior al 50&#160;&#37; a los 6 meses puede ser un criterio &#250;til para tomar la decisi&#243;n de mantener la terapia inmunosupresora&#44; mientras que la persistencia de reducciones menores a esta cifra a los 6 y 9 meses debe sugerir una alta probabilidad de resistencia al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La NMI es una glomerulopat&#237;a mediada por anticuerpos&#46; En el 70&#160;&#37; de los casos aproximadamente&#44; dichos anticuerpos se hallan dirigidos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2&#46; En un 30&#160;&#37;&#44; dichos anticuerpos no son identificados bien sea en forma circulante o depositados en la membrana basal glomerular&#46; La identidad de los anticuerpos que constituyen los dep&#243;sitos inmunes responsables del da&#241;o y disfunci&#243;n glomerular en estos casos es por el momento incierta&#46; Los anticalcineur&#237;nicos &#40;ciclosporina y tacrolimus&#41; inducen regulaci&#243;n hacia bajo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">downregulation</span>&#41; de una serie de citocinas sintetizadas por los linfocitos T cooperadores &#40;T-h1 y T-h2&#41; y las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#59; particularmente&#44; la interleucina-2&#44; la cual entre otras funciones se halla involucrada en la activaci&#243;n de los linfocitos B y la producci&#243;n subsecuente de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Este ser&#237;a el mecanismo fundamental a trav&#233;s del cual la terapia con anticalcineur&#237;nicos induce el descenso observado en los t&#237;tulos de anti-PLA2R y su correlaci&#243;n con la remisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; nuestros datos indican que en enfermos con NMI la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R se asocia significativamente con el tiempo hasta la evidencia de remisi&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 6 y 9 meses&#44; pero no a los 12 meses&#44; mientras que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 9 y 12 meses&#46; Estos datos pueden ser de utilidad en el seguimiento cl&#237;nico de los enfermos tras el inicio de la terapia y tener especial relevancia en los casos en los cuales&#44; como se ha propuesto recientemente<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#44; se plantee planificar las decisiones en cuanto al tratamiento en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;56909&#95;es&#95;12536&#95;t2&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_56909_es_12536_t2_copy1.jpg" alt="Relaci&#243;n entre la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta remisi&#243;n en enfermos con respuesta al tratamiento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Relaci&#243;n entre la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta remisi&#243;n en enfermos con respuesta al tratamiento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;56910&#95;es&#95;12536&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_56910_es_12536_t3.jpg" alt="Valor de la reducci&#243;n relativa en el nivel de anticuerpos anti-PLA2R en relaci&#243;n con el t&#237;tulo basal y en la predicci&#243;n de remisi&#243;n a los 6&#44; 9 y 12 meses "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Valor de la reducci&#243;n relativa en el nivel de anticuerpos anti-PLA2R en relaci&#243;n con el t&#237;tulo basal y en la predicci&#243;n de remisi&#243;n a los 6&#44; 9 y 12 meses </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58621&#95;es&#95;12536&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58621_es_12536_t1.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas basales y respuesta terap&#233;utica"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas basales y respuesta terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58626&#95;es&#95;12536&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58626_es_12536_f1.jpg" alt="Probabilidad de remisi&#243;n y tiempo en la muestra estudiada&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Probabilidad de remisi&#243;n y tiempo en la muestra estudiada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58629&#95;es&#95;12536&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58629_es_12536_f2.jpg" alt="T&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y remisi&#243;n en la muestra estudiada&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; T&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y remisi&#243;n en la muestra estudiada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58636&#95;es&#95;12536&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58636_es_12536_f3.jpg" alt="Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes sin remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes sin remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58641&#95;es&#95;12536&#95;f4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58641_es_12536_f4.jpg" alt="Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes con remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes con remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;</p>"
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        "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n y objetivos&#58; </span>Se ha descrito que el nivel de anticuerpos circulantes contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 tiene correlaci&#243;n significativa con la actividad cl&#237;nica de la enfermedad en la nefropat&#237;a membranosa idiop&#225;tica &#40;NMI&#41;&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos como predictor de respuesta cl&#237;nica tras el inicio del tratamiento no ha sido formalmente analizada&#46; En el siguiente estudio se analiza el valor predictivo de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta cl&#237;nica en enfermos con NMI tratados con tacrolimus&#46; <span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos&#58;</span> 36 enfermos con s&#237;ndrome nefr&#243;tico secundario a NMI&#44; con criterios de indicaci&#243;n de tratamiento inmunosupresor&#44; fueron tratados con tacrolimus en monoterapia&#46; Se determin&#243; el nivel de anticuerpos anti-PLA2R antes del tratamiento y a los 3&#44; 6&#44; 9 y 12 meses tras su inicio&#46; Se analiz&#243; el valor predictivo de la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y de la reducci&#243;n absoluta y relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 y 6 meses sobre el tiempo hasta la remisi&#243;n y sobre la probabilidad de remisi&#243;n a los 6&#44; 9 y 12 meses&#46; <span class="elsevierStyleBold">Resultados&#58;</span> La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R fue significativamente mayor en los enfermos que presentaron remisi&#243;n y precedi&#243; a la respuesta cl&#237;nica&#46; No se apreci&#243; asociaci&#243;n entre el t&#237;tulo de anticuerpos previo al tratamiento con el tiempo medio de respuesta o la respuesta a los 12 meses&#46; La pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos se asoci&#243; significativamente con el tiempo hasta la evidencia de remisi&#243;n&#46; La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses tuvo una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 6 y 9 meses&#44; pero no a los 12 meses&#44; mientras que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses tuvo una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 12 meses&#46; <span class="elsevierStyleBold">Conclusi&#243;n&#58;</span> En enfermos con NMI asociada a anticuerpos anti-PLA2R&#44; la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos tras el inicio del tratamiento es &#250;til para estimar el per&#237;odo de tiempo hasta la remisi&#243;n y para predecir la probabilidad de remisi&#243;n a los 12 meses&#46;</p>"
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Evolución del título de anticuerpos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 y respuesta clínica en pacientes con nefropatía membranosa idiopática tratados con tacrolimus
Evolution of antibody titre against the M-type phospholipase A2 receptor and clinical response in idiopathic membranous nephropathy patients treated with tacrolimus
Alfons Segarra-Medranoa, Elias Jatem-Escalanteb, Clara Carnicer-Cáceresc, Irene Agraz-Pamplonaa, M. Teresa Salcedod, Naiara Valtierraa, Elena Ostos-Roldána, Karla V. Arredondoa, Juliana Jaramilloa
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona,
b Escuela de Doctorado, Universidad Autónoma de Barcelona,
c Servicio de Bioquímica, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona,
d Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona,
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pero tienen algunas limitaciones&#46; En primer lugar&#44; aproximadamente un 20&#160;&#37; de los enfermos pueden presentar resistencia a uno o a ambos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">3-13</span>&#46; En segundo lugar&#44; la evidencia disponible indica que&#44; tras el inicio de la terapia&#44; la probabilidad de respuesta aumenta de forma progresiva con el tiempo&#44; incluso m&#225;s all&#225; del per&#237;odo de exposici&#243;n al f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">5-13</span>&#44; y en la actualidad no hay ninguna variable que permita predecir si el enfermo responder&#225; o no al tratamiento ni el momento en el que se va a producir la respuesta&#46; Recientemente&#44; se ha identificado al receptor tipo M de la fosfolipasa A2 como uno de los ant&#237;genos diana de la respuesta autoinmune en enfermos con NMI<span class="elsevierStyleSup">14-16</span> y se ha descrito que los anticuerpos circulantes frente a este &#40;anti-PLA2R&#41;&#44; presentes en aproximadamente el 70-75&#160;&#37; de los enfermos&#44; tienen correlaci&#243;n significativa con la actividad cl&#237;nica de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Por ello&#44; la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento podr&#237;a ser &#250;til para predecir la respuesta&#46; Algunas evidencias indican que tras el tratamiento con rituximab la reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos precede a la remisi&#243;n de la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos como predictor de respuesta cl&#237;nica no ha sido formalmente analizada y no se dispone de datos sobre la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en enfermos tratados con tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio&#44; se realizaron determinaciones repetidas del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R antes y durante los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento en enfermos afectos de NMI que recibieron tacrolimus&#44; con el objetivo de analizar el valor predictivo de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PACIENTES Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron un total de 36 enfermos que cumplieron los siguientes criterios&#58; 1&#46; Edad &#62;&#160;18 a&#241;os&#46; 2&#46; S&#237;ndrome nefr&#243;tico causado por NMI confirmada por biopsia renal&#46; 3&#46; Exclusi&#243;n de etiolog&#237;as secundarias&#46; 4&#46; T&#237;tulos de anticuerpos anti-PLA2R &#62;&#160;20&#160;RU&#47;ml en el momento del diagn&#243;stico&#46; 5&#46; Criterios de tratamiento inmunosupresor por persistencia del s&#237;ndrome nefr&#243;tico tras 6 meses de tratamiento sintom&#225;tico con bloqueantes de angiotensina II&#44; estatinas&#44; diur&#233;ticos y dieta hipos&#243;dica&#44; de acuerdo con las gu&#237;as de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; 6&#46; Funci&#243;n renal normal&#44; definida por un valor de CKD-EPI &#40;Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration&#41; &#62;&#160;60&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73&#160;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las biopsias renales fueron te&#241;idas con hematoxilina-eosina&#44; PAS&#44; metenamina de plata y tricr&#243;mico de Masson para an&#225;lisis morfol&#243;gico&#44; y se realizaron estudios de inmunofluorescencia con anticuerpos frente a IgA&#44; IgG&#44; IgM&#44; C3&#44; fibrin&#243;geno y cadenas ligeras&#46; El diagn&#243;stico de NMI se realiz&#243; ante la presencia de un patr&#243;n morfol&#243;gico compatible&#44; asociado a la evidencia de dep&#243;sitos subepiteliales de IgG y C3 en la inmunofluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al momento del diagn&#243;stico&#44; los pacientes recibieron tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II&#44; dieta hipos&#243;dica y tratamiento de la dislipemia con estatinas&#46; Tras un per&#237;odo de observaci&#243;n de 6 meses y despu&#233;s de constatarse ausencia de remisi&#243;n espont&#225;nea&#44; todos los enfermos recibieron tratamiento con tacrolimus en monoterapia en una dosis inicial de 0&#44;06&#160;mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; que se ajust&#243; posteriormente para mantener niveles diana a las 12 horas de 7-9&#160;ng&#47;ml&#46; Ning&#250;n paciente hab&#237;a recibido previamente terapia inmunosupresora&#46; El tratamiento con tacrolimus se mantuvo durante tres meses tras la evidencia de remisi&#243;n o un m&#225;ximo de 12 meses en los casos en los que al final de este per&#237;odo no entraron en remisi&#243;n&#46; Tras evidencia de remisi&#243;n total o parcial&#44; la dosis de tacrolimus se redujo a raz&#243;n de un 30&#160;&#37; cada mes hasta la supresi&#243;n total o la presencia de recidiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por protocolo&#44; todos los enfermos fueron controlados con frecuencia mensual hasta la evidencia de remisi&#243;n y&#44; en caso de remisi&#243;n&#44; cada 2-3 meses hasta la supresi&#243;n del tratamiento&#44; evidencia de recidiva o ausencia de respuesta a los 12 meses&#46; En todos los enfermos incluidos se dispone de muestras de suero extra&#237;das antes y tras el inicio del tratamiento&#44; con frecuencia trimestral hasta finalizar el primer a&#241;o de evoluci&#243;n&#46; Dichas muestras fueron utilizadas para la determinaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R mediante ELISA &#40;Euroimmun&#44; L&#252;beck&#44; Alemania&#59; linealidad&#58; 6-1500&#160;RU&#47;ml&#59; l&#237;mite inferior de detecci&#243;n 0&#44;6&#160;RU&#47;ml&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como variables de resultado&#44; se consider&#243; la probabilidad de obtener remisi&#243;n total o parcial en el transcurso de los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento&#44; el tiempo entre el inicio de este y la evidencia de remisi&#243;n&#44; la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos a lo largo del per&#237;odo de observaci&#243;n y el porcentaje de enfermos que presentaron negativizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos al final del per&#237;odo de observaci&#243;n de 12 meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Definiciones&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Remisi&#243;n completa&#58; proteinuria &#60;&#160;0&#44;3&#160;g&#47;d&#237;a&#44; alb&#250;mina &#62;&#160;3&#44;5&#160;g&#47;dl y filtrado glomerular &#62;&#160;60&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73&#160;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Remisi&#243;n parcial&#58; reducci&#243;n &#62;&#160;50&#160;&#37; de la proteinuria basal&#44; siendo la &#250;ltima &#60;&#160;3&#44;5&#160;g&#47;d&#237;a y con filtrado glomerular &#62;&#160;60&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73&#160;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; No respuesta&#58; ausencia de remisi&#243;n completa o parcial 12 meses tras el inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Negativizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos&#58; t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R &#60;&#160;20&#160;RU&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo sigui&#243; los par&#225;metros de la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46; Todos los pacientes otorgaron consentimiento informado por escrito y el comit&#233; de bio&#233;tica del centro aprob&#243; el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se expresan como media y desviaci&#243;n t&#237;pica para las variables de distribuci&#243;n normal o como mediana y cuartiles para las de distribuci&#243;n no normal&#46; Las diferencias en proporciones se analizaron mediante la prueba de &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> o el test exacto de Fisher&#46; El an&#225;lisis de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos a lo largo del tiempo se realiz&#243; mediante an&#225;lisis de la varianza para medidas repetidas&#46; Para examinar el valor predictivo de la reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos sobre la respuesta&#44; se calcul&#243; la reducci&#243;n absoluta y relativa del t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 y 6 meses&#44; en relaci&#243;n con el valor basal&#44; as&#237; como la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos durante el per&#237;odo de seguimiento&#44; expres&#225;ndola en RU&#47;ml&#47;mes&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis univariado para identificar las variables asociadas a la probabilidad de remisi&#243;n a lo largo del per&#237;odo de observaci&#243;n de 12 meses mediante el m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; utilizando la prueba de <span class="elsevierStyleItalic">log-rank</span> para comparar entre grupos&#46; La relaci&#243;n entre la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta evidencia de remisi&#243;n se llev&#243; a cabo mediante regresi&#243;n lineal simple&#46; Mediante curvas ROC&#44; se analiz&#243; el valor de reducci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 y 6 meses con mayor sensibilidad y especificidad para identificar a los pacientes en remisi&#243;n a los 3&#44; 6&#44; 9 y 12 meses&#46; Se consideraron estad&#237;sticamente significativos todos los valores de p&#160;&#60;&#160;0&#44;05&#46; Se utiliz&#243; el programa estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 20&#46;0&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1&#44; se resumen las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas basales del total de los enfermos incluidos en el estudio y en funci&#243;n de la respuesta al tratamiento a los 12 meses&#46; No se apreciaron diferencias significativas en ninguna de las variables analizadas entre aquellos que respondieron y los que no&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el transcurso de los 12 meses de seguimiento &#40;figura 1&#41;&#44; la probabilidad de remisi&#243;n aument&#243; de forma progresiva a lo largo del tiempo&#44; con una probabilidad de remisi&#243;n del 40&#160;&#37; a los 6 meses&#44; del 60&#160;&#37; a los 9 meses y del 69&#44;4&#160;&#37; &#40;25&#47;36 enfermos&#41; a los 12 meses&#46; Del total de los enfermos en remisi&#243;n&#44; 9 &#40;25&#160;&#37;&#41; presentaron remisi&#243;n total y 16 &#40;75&#160;&#37;&#41; remisi&#243;n parcial&#46; La mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la evidencia de remisi&#243;n fue de 8&#44;5 meses &#40;rango intercuartil&#58; 5&#44;5-9&#44;6 meses&#41;&#46; El porcentaje de enfermos que se hallaban en remisi&#243;n total o parcial sin tratamiento con tacrolimus a los 12 meses fue del 28&#160;&#37; &#40;7&#47;25&#41;&#46; La dosis media de tacrolimus fue de 0&#44;05&#160;&#177;&#160;0&#44;017&#160;mg&#47;kg&#47;d&#237;a y los niveles medios 7&#44;9&#160;&#177;&#160;1&#44;9 ng&#47;ml&#44; sin diferencias significativas entre los que respondieron y los que no&#46; Durante el per&#237;odo de observaci&#243;n&#44; ning&#250;n enfermo present&#243; recidiva al suspender la terapia con tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2&#44; se representa la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos en funci&#243;n de la respuesta al tratamiento en el conjunto de los 36 enfermos estudiados&#46; En relaci&#243;n con el valor basal&#44; en el conjunto de los enfermos&#44; la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos al final del per&#237;odo de observaci&#243;n de 12 meses fue del 61&#44;3&#160;&#177;&#160;37&#160;&#37; &#40;p&#58;&#160;0&#44;004&#41;&#46; No hubo diferencias en los niveles basales de anticuerpos entre los enfermos que entraron en remisi&#243;n y los que no&#46; Tras el tratamiento&#44; el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3&#44; 6&#44; 9 y 12 meses fue significativamente inferior en aquellos que presentaron remisi&#243;n total o parcial &#40;F&#58;&#160;25&#44;9&#44; p&#58;&#160;0&#44;000&#41; frente a los que no respondieron&#46; El t&#237;tulo medio de anticuerpos anti-PLA2R en el momento de la remisi&#243;n fue de 17&#44;4&#160;&#177;&#160;8&#44;3&#160;RU&#47;ml&#46; Veinte de los 25 &#40;80&#160;&#37;&#41; enfermos que entraron en remisi&#243;n presentaban un t&#237;tulo de anti-PLA2R &#60;&#160;20&#160;RU&#47;ml en el momento de la remisi&#243;n&#46; En la figura 3 se representa la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y de la proteinuria en los enfermos que no respondieron al tratamiento&#46; En ella puede apreciarse una reducci&#243;n estad&#237;sticamente significativa en el t&#237;tulo de anticuerpos entre el nivel basal y el tercer mes &#40;18&#44;5&#160;&#177;&#160;4&#44;8&#160;&#37;&#44; p&#58;&#160;0&#44;037&#41; y una reducci&#243;n acumulada en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 12 meses del 21&#44;4&#160;&#177;&#160;13&#44;6&#160;&#37;&#46; La pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos durante los 12 meses de seguimiento en los enfermos que no respondieron fue de -7&#44;53&#160;&#177;&#160;5&#44;50&#160;RU&#47;ml&#47;mes&#46; A lo largo del per&#237;odo de seguimiento&#44; no se apreciaron cambios significativos en la excreci&#243;n urinaria de prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 4&#44; se representa la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y de la proteinuria en los enfermos que presentaron remisi&#243;n&#46; La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos precedi&#243; a la disminuci&#243;n en la proteinuria y fue estad&#237;sticamente significativa a partir del tercer mes&#46; La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 meses fue del 35&#160;&#177;&#160;18&#44;4&#160;&#37; al tercer mes&#44; del 60&#160;&#177;&#160;16&#44;4&#160;&#37; en el sexto&#44; del 70&#160;&#177;&#160;12&#160;&#37; en el noveno mes y del 78&#44;9&#160;&#177;&#160;14&#44;2&#160;&#37; a los 12 meses&#46; La pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos a lo largo del per&#237;odo de observaci&#243;n en los enfermos que respondieron fue de -21&#44;5&#160;&#177;&#160;3&#44;78 RU&#47;ml&#47;mes&#46; Mediante an&#225;lisis de regresi&#243;n simple&#44; se apreci&#243; una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre el ritmo de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta remisi&#243;n &#40;tabla 2&#41;&#46; En la tabla 3 A&#44; se resume el valor de la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los tres meses sobre la predicci&#243;n de respuesta al tratamiento a los 6&#44; 9 y 12 meses&#46; En la tabla 3 B&#44; se resume el valor de la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses sobre la predicci&#243;n de respuesta al tratamiento a los 9 y 12 meses&#46; Puede apreciarse que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 6 y 9 meses&#44; pero no a los 12 meses&#44; mientras que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 9 y 12 meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio&#44; se realizaron determinaciones repetidas del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R antes y durante los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento en enfermos afectos de NMI que recibieron tacrolimus como primera l&#237;nea terap&#233;utica&#44; con el objetivo de analizar el valor predictivo de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta cl&#237;nica&#46; El grupo de enfermos incluido estuvo integrado por una muestra no seleccionada de enfermos con NMI asociada a anticuerpos anti-PLA2R que fueron tratados siguiendo un mismo protocolo&#44; tras un intervalo de tiempo prolongado de tratamiento sintom&#225;tico desde el diagn&#243;stico acorde al recomendado en diferentes gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; El per&#237;odo de observaci&#243;n se limit&#243; a 12 meses&#44; debido a que este es el per&#237;odo m&#225;ximo en el que se mantuvo la monoterapia con tacrolimus en caso de no apreciarse respuesta&#46; Tanto la probabilidad de remisi&#243;n observada a lo largo del tiempo como el porcentaje de enfermos en remisi&#243;n a los 12 meses observados en nuestros enfermos fueron muy similares a los descritos en estudios previos con anticalcineur&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#46; Por estas razones&#44; los resultados observados en nuestros enfermos podr&#237;an ser extrapolables a otros grupos de enfermos con NMI que reciban tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de nuestro estudio aportan los siguientes datos de inter&#233;s cl&#237;nico&#46; En primer lugar&#44; de forma similar a los datos descritos tras tratamiento con rituximab<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#44; indican que en enfermos tratados con tacrolimus la reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento precede a la remisi&#243;n de la proteinuria y se relaciona con la respuesta cl&#237;nica&#46; La evidencia de una reducci&#243;n progresiva en el t&#237;tulo de anticuerpos tuvo un alto valor predictivo de remisi&#243;n&#44; mientras que la persistencia de t&#237;tulos elevados se asoci&#243; a persistencia de s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; con diferencias estad&#237;sticamente significativas en el t&#237;tulo de anticuerpos entre enfermos con y sin respuesta que fueron evidentes a partir del tercer mes y se mantuvieron a lo largo de todo el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; en los enfermos que respondieron&#44; el ritmo de descenso en el nivel de anticuerpos se asoci&#243; con la rapidez de la respuesta cl&#237;nica&#46; Ambos datos indican que la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento posee utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica y puede tener dos implicaciones pr&#225;cticas&#46; La primera es que el ritmo de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos tras el inicio del tratamiento puede ser utilizado como estimador del tiempo de respuesta&#46; La segunda es que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 y 6 meses puede servir de gu&#237;a para predecir la probabilidad de respuesta&#46; Dado que la evidencia disponible indica que la respuesta al tratamiento con tacrolimus aumenta progresivamente con el tiempo de exposici&#243;n al f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">13</span> y que ninguna de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas o bioqu&#237;micas basales permiten predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento&#44; en los enfermos que presentan respuestas tard&#237;as un valor en la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos igual o superior al 50&#160;&#37; a los 6 meses puede ser un criterio &#250;til para tomar la decisi&#243;n de mantener la terapia inmunosupresora&#44; mientras que la persistencia de reducciones menores a esta cifra a los 6 y 9 meses debe sugerir una alta probabilidad de resistencia al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La NMI es una glomerulopat&#237;a mediada por anticuerpos&#46; En el 70&#160;&#37; de los casos aproximadamente&#44; dichos anticuerpos se hallan dirigidos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2&#46; En un 30&#160;&#37;&#44; dichos anticuerpos no son identificados bien sea en forma circulante o depositados en la membrana basal glomerular&#46; La identidad de los anticuerpos que constituyen los dep&#243;sitos inmunes responsables del da&#241;o y disfunci&#243;n glomerular en estos casos es por el momento incierta&#46; Los anticalcineur&#237;nicos &#40;ciclosporina y tacrolimus&#41; inducen regulaci&#243;n hacia bajo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">downregulation</span>&#41; de una serie de citocinas sintetizadas por los linfocitos T cooperadores &#40;T-h1 y T-h2&#41; y las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#59; particularmente&#44; la interleucina-2&#44; la cual entre otras funciones se halla involucrada en la activaci&#243;n de los linfocitos B y la producci&#243;n subsecuente de anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Este ser&#237;a el mecanismo fundamental a trav&#233;s del cual la terapia con anticalcineur&#237;nicos induce el descenso observado en los t&#237;tulos de anti-PLA2R y su correlaci&#243;n con la remisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; nuestros datos indican que en enfermos con NMI la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R se asocia significativamente con el tiempo hasta la evidencia de remisi&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 6 y 9 meses&#44; pero no a los 12 meses&#44; mientras que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 9 y 12 meses&#46; Estos datos pueden ser de utilidad en el seguimiento cl&#237;nico de los enfermos tras el inicio de la terapia y tener especial relevancia en los casos en los cuales&#44; como se ha propuesto recientemente<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span>&#44; se plantee planificar las decisiones en cuanto al tratamiento en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;56909&#95;es&#95;12536&#95;t2&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_56909_es_12536_t2_copy1.jpg" alt="Relaci&#243;n entre la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta remisi&#243;n en enfermos con respuesta al tratamiento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Relaci&#243;n entre la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y el tiempo hasta remisi&#243;n en enfermos con respuesta al tratamiento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;56910&#95;es&#95;12536&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_56910_es_12536_t3.jpg" alt="Valor de la reducci&#243;n relativa en el nivel de anticuerpos anti-PLA2R en relaci&#243;n con el t&#237;tulo basal y en la predicci&#243;n de remisi&#243;n a los 6&#44; 9 y 12 meses "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Valor de la reducci&#243;n relativa en el nivel de anticuerpos anti-PLA2R en relaci&#243;n con el t&#237;tulo basal y en la predicci&#243;n de remisi&#243;n a los 6&#44; 9 y 12 meses </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58621&#95;es&#95;12536&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58621_es_12536_t1.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas basales y respuesta terap&#233;utica"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y bioqu&#237;micas basales y respuesta terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58626&#95;es&#95;12536&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58626_es_12536_f1.jpg" alt="Probabilidad de remisi&#243;n y tiempo en la muestra estudiada&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Probabilidad de remisi&#243;n y tiempo en la muestra estudiada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58629&#95;es&#95;12536&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58629_es_12536_f2.jpg" alt="T&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y remisi&#243;n en la muestra estudiada&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; T&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R y remisi&#243;n en la muestra estudiada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58636&#95;es&#95;12536&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58636_es_12536_f3.jpg" alt="Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes sin remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes sin remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12536&#95;19904&#95;58641&#95;es&#95;12536&#95;f4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12536_19904_58641_es_12536_f4.jpg" alt="Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes con remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Evoluci&#243;n de la proteinuria y t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes con remisi&#243;n en el per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;</p>"
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        "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n y objetivos&#58; </span>Se ha descrito que el nivel de anticuerpos circulantes contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 tiene correlaci&#243;n significativa con la actividad cl&#237;nica de la enfermedad en la nefropat&#237;a membranosa idiop&#225;tica &#40;NMI&#41;&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos como predictor de respuesta cl&#237;nica tras el inicio del tratamiento no ha sido formalmente analizada&#46; En el siguiente estudio se analiza el valor predictivo de la evoluci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta cl&#237;nica en enfermos con NMI tratados con tacrolimus&#46; <span class="elsevierStyleBold">Pacientes y m&#233;todos&#58;</span> 36 enfermos con s&#237;ndrome nefr&#243;tico secundario a NMI&#44; con criterios de indicaci&#243;n de tratamiento inmunosupresor&#44; fueron tratados con tacrolimus en monoterapia&#46; Se determin&#243; el nivel de anticuerpos anti-PLA2R antes del tratamiento y a los 3&#44; 6&#44; 9 y 12 meses tras su inicio&#46; Se analiz&#243; el valor predictivo de la pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos y de la reducci&#243;n absoluta y relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 3 y 6 meses sobre el tiempo hasta la remisi&#243;n y sobre la probabilidad de remisi&#243;n a los 6&#44; 9 y 12 meses&#46; <span class="elsevierStyleBold">Resultados&#58;</span> La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R fue significativamente mayor en los enfermos que presentaron remisi&#243;n y precedi&#243; a la respuesta cl&#237;nica&#46; No se apreci&#243; asociaci&#243;n entre el t&#237;tulo de anticuerpos previo al tratamiento con el tiempo medio de respuesta o la respuesta a los 12 meses&#46; La pendiente de reducci&#243;n en el t&#237;tulo de anticuerpos se asoci&#243; significativamente con el tiempo hasta la evidencia de remisi&#243;n&#46; La reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses tuvo una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 6 y 9 meses&#44; pero no a los 12 meses&#44; mientras que la reducci&#243;n relativa en el t&#237;tulo de anticuerpos a los 6 meses tuvo una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 12 meses&#46; <span class="elsevierStyleBold">Conclusi&#243;n&#58;</span> En enfermos con NMI asociada a anticuerpos anti-PLA2R&#44; la monitorizaci&#243;n del t&#237;tulo de anticuerpos tras el inicio del tratamiento es &#250;til para estimar el per&#237;odo de tiempo hasta la remisi&#243;n y para predecir la probabilidad de remisi&#243;n a los 12 meses&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2017 Septiembre 88 11 99
2017 Agosto 97 21 118
2017 Julio 120 8 128
2017 Junio 127 10 137
2017 Mayo 125 16 141
2017 Abril 112 17 129
2017 Marzo 97 23 120
2017 Febrero 136 31 167
2017 Enero 60 11 71
2016 Diciembre 151 24 175
2016 Noviembre 155 13 168
2016 Octubre 210 44 254
2016 Septiembre 295 9 304
2016 Agosto 349 7 356
2016 Julio 341 10 351
2016 Junio 213 0 213
2016 Mayo 255 0 255
2016 Abril 183 0 183
2016 Marzo 164 0 164
2016 Febrero 216 0 216
2016 Enero 195 0 195
2015 Diciembre 220 0 220
2015 Noviembre 192 0 192
2015 Octubre 195 0 195
2015 Septiembre 163 0 163
2015 Agosto 160 0 160
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