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Las alteraciones del metabolismo mineral, y en concreto la hiperfosforemia, son uno de los factores directamente implicados a través de la calcificación vascular<span class="elsevierStyleSup">2-5</span>. Por ello, el control de la hiperfosforemia y del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) es uno de los pilares básicos del tratamiento de los pacientes en hemodiálisis. La restricción de fósforo en la dieta y una adecuada diálisis son los primeros pasos, pero con frecuencia resultan insuficientes y suelen requerir la prescripción de quelantes del fósforo.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el quelante ideal aún no se ha encontrado, actualmente se dispone de varios fármacos efectivos en su objetivo principal. No obstante, existen diferencias en sus efectos pleiotrópicos y adversos, así como en su coste, por lo que la elección del quelante debe ser razonada e individualizada para cada paciente<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El hidróxido de aluminio [Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span>] ha sido desde siempre uno de los captores con mayor poder quelante. Su uso se ha visto clásicamente restringido por potenciales efectos tóxicos, aunque sin clara evidencia científica<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. En nuestra unidad, se ha empleado regularmente sin observar niveles séricos de aluminio superiores a los recomendados ni eventos adversos relacionados. Sin embargo, su fabricación se ha visto recientemente interrumpida en nuestro país por razones comerciales.</p><p class="elsevierStylePara">Una de las últimas opciones terapéuticas surgidas en el mercado es la combinación de acetato cálcico y carbonato de magnesio (MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>). Entre sus ventajas, presenta un aporte más reducido de calcio frente a otros quelantes cálcicos en monoterapia y un coste menor que los nuevos quelantes no-cálcicos para una misma eficacia, así como los potenciales beneficios de un aporte añadido de magnesio<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este estudio es evaluar la tolerancia y eficacia en el control de la hiperfosforemia al sustituir Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span> (Pepsamar<span class="elsevierStyleSup">®</span>) por MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> (Osvaren<span class="elsevierStyleSup">®</span>) en una cohorte de pacientes en hemodiálisis.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y MÉTODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Entre octubre y diciembre de 2012, se seleccionaron aquellos pacientes de nuestra unidad de hemodiálisis que presentaban un adecuado control de la fosforemia (fosforo sérico < 5 mg/dl) con tratamiento quelante en monoterapia con Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span> y que precisaran continuar con dicho tratamiento. Se realizaron de forma rutinaria y sin variaciones las indicaciones sobre restricción dietética en alimentos ricos en fósforo, según el protocolo habitual de la unidad. Veintiún pacientes (66,7 % varones, edad 56,7 ± 16,4 años) cumplían los criterios de inclusión. Todos ellos se dializaban  tres sesiones semanales de cuatro horas, 6 de ellos en hemodiálisis de alto flujo y 15 con hemodiafiltración <span class="elsevierStyleItalic">online</span>. Tanto las pautas como los baños de diálisis se mantuvieron sin cambios a lo largo del estudio, con una concentración de magnesio constante de 0,5 mmol/l. La concentración de calcio en el baño tampoco varió, siendo de 1,25 mmol/l en ocho pacientes y de 1,5 mmol/l en los 13 restantes. Las características basales de los pacientes se recogen en la tabla 1. La conversión a MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> se realizó sin variar el número de comprimidos ni el momento de la toma, que se indicaba en mitad de las comidas o inmediatamente después. La dosis de mantenimiento se ajustó a criterio clínico en función de los niveles mensuales de fósforo sérico.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se registraron las características demográficas y clínicas de los pacientes. Antes de la conversión y durante los cuatro meses posteriores, se recogieron mensualmente datos relativos al tratamiento para el HPTS, así como parámetros analíticos relativos al metabolismo fosfocálcico: calcio total y libre, fósforo, 25-OH-vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>, hormona paratiroidea (PTH) y magnesio séricos. El aluminio sérico se midió de forma basal y a los cuatro meses. Se interrogó periódicamente a los pacientes sobre su adherencia al tratamiento con los captores de fósforo.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS versión 17.0 (SPSS Inc, Chicago, IL). Las variables se reflejan mediante porcentaje, o como media ± desviación estándar. La comparación de las variables cualitativas se realizó mediante el test de McNemar y los datos cuantitativos se analizaron mediante el test de Wilcoxon para variables relacionadas no paramétricas. Se consideran significativas aquellas relaciones con una p < 0,05.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se observa una disminución estadísticamente significativa de los niveles de fósforo sérico cuatro meses tras la conversión a MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> (4,52 ± 0,99 frente a 4,02 ± 1,07 mg/dl, p = 0,027), así como del producto calcio-fósforo (40,20 ± 10,44 frente a 35,16 ± 11,06 mg<span class="elsevierStyleSup">2</span>/dl<span class="elsevierStyleSup">2</span>, p = 0,037). A pesar del aporte añadido de calcio oral, la variación del calcio sérico no es significativa (8,85 ± 0,65 frente a 8,66 ± 0,81 mg/dl). No se observan variaciones significativas en los niveles de PTH o vitamina D. Las variaciones analíticas a lo largo del seguimiento se resumen en la tabla 2.</p><p class="elsevierStylePara">La mejoría del control de la fosforemia se consigue con una disminución del número de comprimidos de MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> (de 3,33 ± 2,29 a 2,15 ± 2,21 comprimidos diarios, p = 0,020). El resto de los fármacos empleados en el tratamiento del HPTS no sufrieron variaciones estadísticamente significativas (tabla 3).</p><p class="elsevierStylePara">Se suspendió el tratamiento con MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> en seis pacientes (30 %), en cinco por hipofosforemia y en uno por intolerancia digestiva. Se observa un aumento significativo de la magnesemia a partir del primer mes (2,21 ± 0,24 frente a 2,43 ± 0,39 mg/dl, p = 0,001), que se mantiene estable durante los cuatro meses. Se registró un único caso de hipermagnesemia (> 3 mg/dl), que se resolvió adecuadamente con reducción de la dosis.</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo, encontramos una disminución en los niveles de aluminio sérico de 14,91 ± 8,55 a 8,47 ± 3,98 µg/l (p = 0,004), con niveles en el rango recomendado (< 40 µg/l) en todos los pacientes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La conversión de Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span> por MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> permite mantener un adecuado control del fósforo en esta cohorte de pacientes en hemodiálisis. Aunque no se ha conseguido demostrar de forma clara que una disminución del fósforo sérico conlleve una reducción en la mortalidad, el evidente papel fisiopatológico que juega ha llevado a unas indicaciones claras en las guías nacionales e internacionales<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el momento actual, disponemos de una amplia diversidad de quelantes, todos ellos eficaces en la reducción de la hiperfosforemia, pero con diferencias en otros aspectos que obligan al clínico a tomar una decisión de prescripción<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>. Hasta hace poco, las sales de aluminio se consideraban el fármaco con mayor poder quelante, con una ratio coste/beneficio muy baja<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Sin embargo, la potencial toxicidad del aluminio había restringido su uso en la literatura a entornos con menores recursos económicos<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>. Incluso ha existido cierta preocupación sobre los aportes de aluminio que suponen otros medicamentos, tanto en aportes ocultos como con otras indicaciones, especialmente antiácidos<span class="elsevierStyleSup">19</span>. La mejora en los tratamientos del agua para diálisis, con la consiguiente menor concentración de aluminio, y su bajo coste en esta época de ajustes, ha puesto en duda estas limitaciones. Varios estudios recientes en los que no se observó toxicidad a largo plazo han reabierto el debate sobre la posible utilidad de las sales de aluminio<span class="elsevierStyleSup">9,10,20,21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio, constatamos que la supresión de los quelantes basados en sales de aluminio disminuye efectivamente los niveles séricos de este elemento, si bien ningún paciente presentó niveles superiores a 40 µg/l en ningún momento. Por ahora, y hasta que exista más evidencia sobre el uso de sales de aluminio con los actuales controles de agua, las guías siguen desaconsejándolas. Además, recientemente la fabricación y distribución del quelante alumínico disponible en nuestro entorno se ha interrumpido, obligando a buscar otras opciones terapéuticas.</p><p class="elsevierStylePara">La finalidad de nuestro estudio era evaluar la sustitución de Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span> por MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>. Los primeros estudios en esta línea se realizaron en los años ochenta, en condiciones diferentes a las actuales<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Desde entonces, han sido muchos los estudios que han utilizado las sales de magnesio como captores de fósforo<span class="elsevierStyleSup">23</span>. De los múltiples fármacos disponibles, el MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> presenta ventajas en cuanto a seguridad y tolerancia, con una eficacia comparable a la de otros captores más modernos<span class="elsevierStyleSup">24</span>. En nuestro estudio, encontramos una reducción significativa del número de comprimidos, lo que permite mejorar la adherencia y con ello el control de la hiperfosforemia<span class="elsevierStyleSup">25</span>. También tiene un coste menor que el de otros quelantes no cálcicos, detalle nada desdeñable en las circunstancias actuales<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otra de las ventajas del uso de MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> es el derivado del aporte de magnesio, elemento que cada vez está cobrando una mayor importancia<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Hay evidencia creciente de la relación entre niveles disminuidos de magnesio en la población general y la aparición o peor control de patologías como la diabetes, la hipertensión arterial o la enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">27-31</span>. En pacientes con enfermedad renal crónica, se han asociado niveles reducidos de magnesio con mayor mortalidad, empeoramiento de la enfermedad mineral ósea y aumento en las calcificaciones vasculares<span class="elsevierStyleSup">32-35</span>. Un estudio de intervención demostró un retraso en la calcificación arterial con reducción del grosor íntima-media en relación con la suplementación de magnesio<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Por el momento, los estudios sobre los efectos de diferentes concentraciones en el baño de diálisis son escasos<span class="elsevierStyleSup">37,38</span>. Parece que podrían existir ciertas ventajas al utilizar baños con mayor contenido en magnesio, como mejor tolerancia hemodinámica<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Tampoco quedan claros los niveles adecuados de magnesio sérico, si bien cada vez parece haber mayor consenso en que niveles algo más elevados podrían ser beneficiosos para los pacientes en diálisis. Son necesarios ensayos de intervención que evalúen los efectos a medio y largo plazo de aumentar los niveles de magnesio, ya sea mediante aportes orales o con concentraciones más altas en el baño.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio, vemos un aumento leve en los niveles de magnesio, que, al igual que en el estudio CALMAG, se produce al inicio del tratamiento y posteriormente se mantiene estable<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Solo se registró un caso de hipermagnesemia asintomática, que revirtió a niveles inferiores a 3 mg/dl tras la reducción de la dosis. Asimismo, solo encontramos un caso de intolerancia digestiva por diarrea que obligó a suspender el tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio presenta varias limitaciones: se trata de un estudio observacional no controlado, con un pequeño tamaño muestral, y sin un estricto control de la adherencia a la dieta baja en fósforo y los captores. Es posible que debido al «efecto estudio» los pacientes mejoraran su nivel de cumplimiento. Sin embargo, las variaciones observadas en los niveles séricos de aluminio y magnesio sugieren un cumplimiento terapéutico, al menos parcial.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Tras la conversión de Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span> a MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>, se mantiene un adecuado control del fósforo sérico, requiriendo un menor número de comprimidos. Se observa un aumento leve de la magnesemia dentro de los límites normales, cuyo significado clínico a largo plazo aún se desconoce. Son necesarios estudios prospectivos con un mayor período de seguimiento para una correcta valoración de los efectos a largo plazo de niveles elevados de magnesio sérico en los pacientes en diálisis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12145_19904_48859_es_12145_t3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12145_19904_48859_es_12145_t3.jpg" alt="Otros tratamientos empleados para las alteraciones del metabolismo fosfocálcico."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3. Otros tratamientos empleados para las alteraciones del metabolismo fosfocálcico.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12145_19904_48860_es_12145_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12145_19904_48860_es_12145_t1.jpg" alt="Características basales de los pacientes."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Características basales de los pacientes.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/12145_19904_48861_es_12145_t2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12145_19904_48861_es_12145_t2.jpg" alt="Evolución de parámetros analíticos tras sustitución de hidróxido de aluminio por acetato cálcico/carbonato magnésico."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Evolución de parámetros analíticos tras sustitución de hidróxido de aluminio por acetato cálcico/carbonato magnésico.</p>" "pdfFichero" => "P1-E567-S4547-A12145.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:5 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432715" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hidróxido de aluminio" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432717" "palabras" => array:1 [ 0 => "Carbonato de magnesio" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432719" "palabras" => array:1 [ 0 => "Quelantes de fósforo" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432721" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hiperfosfatemia" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432723" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hemodiálisis" ] ] ] "en" => array:5 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432716" "palabras" => array:1 [ 0 => "Aluminum hydroxide" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432718" "palabras" => array:1 [ 0 => "Magnesium carbonate" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432720" "palabras" => array:1 [ 0 => "Phosphate binders" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432722" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hyperphosphatemia" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432724" "palabras" => array:1 [ 0 => "Haemodialysis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducción: </span>El acetato cálcico/carbonato magnésico (MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>) es un quelante de fósforo con ventajas en cuanto a coste, seguridad y tolerancia, con similar eficacia a la de otros fármacos. El objetivo del estudio es evaluar los efectos sobre el metabolismo fosfocálcico al sustituir hidróxido de aluminio [Al(OH<span class="elsevierStyleInf">3</span>)] por MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> en una cohorte de pacientes en hemodiálisis. <span class="elsevierStyleBold">Material y métodos: </span>Se incluyen 21 pacientes con fósforo < 5 mg/dl, con Al(OH<span class="elsevierStyleInf">3</span>) como único quelante. La conversión a MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> se realizó sin variar el número de comprimidos. Se registraron características clínico-demográficas, tratamiento para hiperparatiroidismo secundario y parámetros analíticos antes de la conversión, y mensualmente durante cuatro meses. <span class="elsevierStyleBold">Resultados: </span>La fosforemia disminuyó de 4,52 ± 0,99 a 4,02 ± 1,07 mg/dl (p = 0,027), con una reducción del producto calcio-fósforo de 40,20 ± 10,44 a 35,16 ± 11,06 mg<span class="elsevierStyleSup">2</span>/dl<span class="elsevierStyleSup">2</span> (p = 0,037). No encontramos variaciones significativas en los niveles de calcio, hormona paratiroidea o 25-OH-vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>. El número prescrito de comprimidos diarios se redujo de 3,33 ± 2,29 a 2,15 ± 2,21 (p = 0,020). Los tratamientos concomitantes no variaron. Observamos un aumento significativo inicial de la magnesemia de 2,21 ± 0,24 a 2,43 ± 0,39 mg/dl (p = 0,001), que posteriormente se mantuvo estable. Encontramos una disminución del aluminio sérico de 14,91 ± 8,55 a 8,47 ± 3,98 µg/l (p = 0,004), con niveles en rango recomendado en todos los pacientes. <span class="elsevierStyleBold">Conclusiones: </span>El MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> permite un buen control del fósforo sérico en pacientes en hemodiálisis previamente bien controlados con Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span>, con menos comprimidos diarios. Se produce un ligero aumento en el magnesio sérico, sin significado clínico a corto plazo. Desconocemos los efectos de este aumento a más largo plazo.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introduction: </span>Calcium acetate/magnesium carbonate (MgCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>) is a phosphorus binder with advantages in terms of cost, safety and tolerance and it has a similar efficacy to other drugs. The objective of the study is to assess the effects of replacing aluminium hydroxide [Al(OH<span class="elsevierStyleInf">3</span>)] with MgCO<span class="elsevierStyleInf">3 </span>on<span class="elsevierStyleInf"> </span>phosphorus and calcium metabolism in a cohort of haemodialysis patients. <span class="elsevierStyleBold">Materials and methods:</span> We included 21 patients with phosphorus <5mg/dl, with Al(OH<span class="elsevierStyleInf">3</span>) as the only binder. The conversion to MgCO<span class="elsevierStyleInf">3 </span>was carried out without changing the number of pills. We recorded clinical-demographic characteristics, treatment for secondary hyperparathyroidism and laboratory parameters before conversion and every month for four months. <span class="elsevierStyleBold">Results: </span>Phosphataemia decreased from 4.52±0.99 to 4.02±1.07mg/dl (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=.027), and there was a decrease in the calcium-phosphorus product from 40.20±10.44 to 35.16±11.06mg<span class="elsevierStyleSup">2</span>/dl<span class="elsevierStyleSup">2</span> (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=.037). We did not observe significant changes in levels of calcium, parathyroid hormone or 25-OH-vitamin D<span class="elsevierStyleInf">3</span>. The daily number of pills prescribed was reduced from 3.33±2.29 to 2.15±2.21 (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=.020). Concomitant treatments were not altered. We observed an initial significant increase in magnesaemia from 2.21±0.24 to 2.43±0.39mg/dl (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=.001), which subsequently remained stable. We found a decrease in serum aluminium from 14.91±8.55 to 8.47±3.98µg/l (<span class="elsevierStyleItalic">p</span>=.004), with levels within the recommended range in all patients. <span class="elsevierStyleBold">Conclusions:</span> MgCO<span class="elsevierStyleInf">3 </span>allowed good control of serum phosphorus in haemodialysis patients who were previously well controlled with Al(OH)<span class="elsevierStyleInf">3</span>, using fewer daily pills. There was a slight increase in serum magnesium, without short-term clinical significance. 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Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2008;52(3):519-30. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18514987" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Lezaic V, Tirmenstajn-Jankovic B, Bukvic D, Vujisic B, Perovic M, Novakovic N, et al. Efficacy of hyperphosphatemia control in the progression of chronic renal failure and the prevalence of cardiovascular calcification. 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2024 Noviembre | 25 | 9 | 34 |
2024 Octubre | 316 | 40 | 356 |
2024 Septiembre | 346 | 21 | 367 |
2024 Agosto | 294 | 68 | 362 |
2024 Julio | 337 | 24 | 361 |
2024 Junio | 321 | 54 | 375 |
2024 Mayo | 313 | 48 | 361 |
2024 Abril | 301 | 52 | 353 |
2024 Marzo | 309 | 27 | 336 |
2024 Febrero | 300 | 49 | 349 |
2024 Enero | 276 | 51 | 327 |
2023 Diciembre | 259 | 34 | 293 |
2023 Noviembre | 297 | 58 | 355 |
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2023 Enero | 206 | 31 | 237 |
2022 Diciembre | 167 | 36 | 203 |
2022 Noviembre | 256 | 41 | 297 |
2022 Octubre | 239 | 73 | 312 |
2022 Septiembre | 236 | 52 | 288 |
2022 Agosto | 177 | 50 | 227 |
2022 Julio | 155 | 66 | 221 |
2022 Junio | 174 | 52 | 226 |
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2022 Febrero | 177 | 55 | 232 |
2022 Enero | 186 | 42 | 228 |
2021 Diciembre | 228 | 64 | 292 |
2021 Noviembre | 219 | 50 | 269 |
2021 Octubre | 249 | 49 | 298 |
2021 Septiembre | 182 | 43 | 225 |
2021 Agosto | 194 | 67 | 261 |
2021 Julio | 182 | 49 | 231 |
2021 Junio | 195 | 33 | 228 |
2021 Mayo | 211 | 54 | 265 |
2021 Abril | 442 | 106 | 548 |
2021 Marzo | 285 | 53 | 338 |
2021 Febrero | 199 | 37 | 236 |
2021 Enero | 193 | 33 | 226 |
2020 Diciembre | 213 | 21 | 234 |
2020 Noviembre | 195 | 23 | 218 |
2020 Octubre | 165 | 26 | 191 |
2020 Septiembre | 182 | 29 | 211 |
2020 Agosto | 164 | 22 | 186 |
2020 Julio | 183 | 30 | 213 |
2020 Junio | 201 | 25 | 226 |
2020 Mayo | 200 | 26 | 226 |
2020 Abril | 269 | 29 | 298 |
2020 Marzo | 199 | 17 | 216 |
2020 Febrero | 221 | 30 | 251 |
2020 Enero | 196 | 28 | 224 |
2019 Diciembre | 181 | 24 | 205 |
2019 Noviembre | 211 | 29 | 240 |
2019 Octubre | 183 | 18 | 201 |
2019 Septiembre | 199 | 30 | 229 |
2019 Agosto | 157 | 20 | 177 |
2019 Julio | 173 | 25 | 198 |
2019 Junio | 163 | 22 | 185 |
2019 Mayo | 156 | 16 | 172 |
2019 Abril | 207 | 30 | 237 |
2019 Marzo | 133 | 32 | 165 |
2019 Febrero | 115 | 30 | 145 |
2019 Enero | 89 | 24 | 113 |
2018 Diciembre | 228 | 48 | 276 |
2018 Noviembre | 255 | 17 | 272 |
2018 Octubre | 228 | 21 | 249 |
2018 Septiembre | 317 | 12 | 329 |
2018 Agosto | 228 | 16 | 244 |
2018 Julio | 189 | 11 | 200 |
2018 Junio | 182 | 24 | 206 |
2018 Mayo | 191 | 15 | 206 |
2018 Abril | 165 | 17 | 182 |
2018 Marzo | 148 | 15 | 163 |
2018 Febrero | 105 | 9 | 114 |
2018 Enero | 102 | 8 | 110 |
2017 Diciembre | 105 | 13 | 118 |
2017 Noviembre | 144 | 14 | 158 |
2017 Octubre | 101 | 10 | 111 |
2017 Septiembre | 140 | 21 | 161 |
2017 Agosto | 139 | 14 | 153 |
2017 Julio | 116 | 6 | 122 |
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2017 Marzo | 126 | 9 | 135 |
2017 Febrero | 130 | 7 | 137 |
2017 Enero | 80 | 9 | 89 |
2016 Diciembre | 143 | 17 | 160 |
2016 Noviembre | 225 | 17 | 242 |
2016 Octubre | 248 | 27 | 275 |
2016 Septiembre | 376 | 8 | 384 |
2016 Agosto | 500 | 9 | 509 |
2016 Julio | 276 | 4 | 280 |
2016 Junio | 216 | 0 | 216 |
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2015 Abril | 54 | 0 | 54 |
2015 Febrero | 1519 | 0 | 1519 |