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por lo que aqu&#237; trasladamos son &#250;nicamente los puntos que fueron discutidos en esa reuni&#243;n y el consenso alcanzado por todos los firmantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los factores patog&#233;nicos responsables del desarrollo del HPTS durante la ERC&#44; la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo conocido&#46; La toxicidad de dosis farmacol&#243;gicas de metabolitos activos de la vitamina D&#44; en particular el calcitriol&#44; debida principalmente a la elevaci&#243;n de los niveles de calcio y f&#243;sforo&#44; motiv&#243; el desarrollo de an&#225;logos de la vitamina D con menor efecto en el balance positivo de calcio y f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">2-6</span>&#46; Con mecanismo diferente&#44; la aportaci&#243;n de los calcimim&#233;ticos&#44; ocasionalmente asociados por su complementariedad a vitamina D&#44; han contribuido asimismo a un mejor control del HPTS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de esta reuni&#243;n fue discutir la evidencia cient&#237;fica de los diferentes tratamientos involucrados en el manejo del HPTS&#44; con el fin de optimizar el tratamiento del paciente en di&#225;lisis relacionando su eficacia&#44; seguridad y coste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTECEDENTES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El HPTS es una consecuencia frecuente y grave de la ERC &#40;figura 1&#41;&#46; Se trata de un trastorno de patog&#233;nesis compleja caracterizado&#44; como factores importantes&#44; por una disminuci&#243;n de la 1&#44;25-dihidroxivitamina D o calcitriol &#40;el consiguiente d&#233;ficit en la activaci&#243;n de su receptor&#41; y por una disminuci&#243;n de la fosfaturia &#40;a pesar de una disminuci&#243;n en la reabsorci&#243;n tubular de f&#243;sforo y debido a una disminuci&#243;n de la carga filtrada&#41;&#44; anomal&#237;as en las concentraciones s&#233;ricas de calcio y f&#243;sforo&#44; hiperplasia de las gl&#225;ndulas paratiroides&#44; aumento de la secreci&#243;n de hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; y anomal&#237;as minerales y &#243;seas sist&#233;micas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un control inadecuado del HPTS y del trastorno mineral del hueso puede fomentar la calcificaci&#243;n vascular y contribuir a aumentar la mortalidad cardiovascular&#44; que es la causa m&#225;s frecuente de muerte en los pacientes dializados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las gl&#225;ndulas paratiroides existen dos receptores cl&#225;sicos conocidos&#44; el RVD y el receptor sensor de calcio &#40;RsCa&#41;&#44; a trav&#233;s de los cuales se modula su funci&#243;n&#46; La activaci&#243;n de estos receptores produce la disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de PTH y una inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad disponemos de tres clases de f&#225;rmacos como opciones de tratamiento para el HPTS&#58;</p><li>ARVD no selectivos&#58; calcitriol y alfacalcidiol&#46;</li><li>AsRVD&#58; paricalcitol y maxacalcitol&#44; entre otros&#46;</li><li>Cinacalcet&#46;</li><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado en diversas publicaciones que las tres opciones son eficaces para la supresi&#243;n de la PTH&#44; pero estudios cl&#237;nicos indican que los ARVD no selectivos pueden propiciar hiperfosfatemia e hipercalcemia limitantes de la dosis&#46; Los AsRVD tienen unos menores efectos sobre la absorci&#243;n de calcio en el intestino y sobre la movilizaci&#243;n del calcio y f&#243;sforo en el hueso&#44; provocando menos episodios de hipercalcemias e hiperfosfatemias<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Los calcimim&#233;ticos&#44; tambi&#233;n muy eficaces&#44; por el contrario se asocian&#44; con frecuencia&#44; a hipocalcemia<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los problemas actuales en la definici&#243;n del HPTS es la diversidad de los procedimientos de determinaci&#243;n de la PTH&#46; Por ello&#44; las distintas gu&#237;as refieren diferentes rangos de normalidad de la PTH en pacientes en di&#225;lisis&#46; Sin embargo&#44; y as&#237; lo reconocen las gu&#237;as KDIGO&#44; el juicio del control del HPTS debe plantearse no solamente por el valor absoluto de PTH en los rangos adecuados&#44; sino por la tendencia progresiva al ascenso de sus niveles&#46; La base histol&#243;gica racional para considerar esta tendencia es la progresiva transformaci&#243;n de las gl&#225;ndulas paratiroides desarrollando hiperplasia nodular con disminuci&#243;n de los RVD y del calcio&#44; y por tanto con resistencia progresiva al control del HPTS ante las diferentes opciones de tratamiento &#40;ARVD y calcimim&#233;ticos&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES DE VITAMINA D SELECTIVOS &#40;ii&#41; Y NO SELECTIVOS &#40;i&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El RVD de las gl&#225;ndulas paratiroides es un receptor citos&#243;lico que act&#250;a como factor de transcripci&#243;n en la expresi&#243;n de la PTH&#46; Una vez activado el complejo RVD-activador&#44; act&#250;a sobre el elemento de respuesta de la vitamina D del gen en la c&#233;lula paratiroidea&#44; lo que causa una disminuci&#243;n de la producci&#243;n de ARN de la PTH&#46; La uni&#243;n al elemento de respuesta est&#225; condicionada por la acci&#243;n de elementos coactivadores y&#47;o correpresores&#46; Por esto&#44; en la ERC la disminuci&#243;n progresiva de los niveles s&#233;ricos de 1&#44;25-dihidroxivitamina D causa un aumento de la s&#237;ntesis de la PTH en las gl&#225;ndulas paratiroideas&#46; La ausencia en la llegada de este est&#237;mulo inhibitorio a trav&#233;s del RVD hace que disminuya la poblaci&#243;n de receptores y se produzca una hiperplasia de las gl&#225;ndulas paratiroideas&#46; Esta hiperplasia se produce con la finalidad de satisfacer las demandas de secreci&#243;n de PTH&#46; Esta gl&#225;ndula&#44; pobre en receptores&#44; acaba convirti&#233;ndose en una gl&#225;ndula aut&#243;noma incapaz de responder a los tratamientos y en ocasiones se precisa cirug&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La distribuci&#243;n del RVD es pr&#225;cticamente universal&#44; as&#237; como los m&#250;ltiples genes y prote&#237;nas reguladas por la activaci&#243;n de este&#44; teniendo un papel esencial en la salud cardiovascular&#46; En el paciente con ERC&#44; la activaci&#243;n del RVD podr&#237;a tener efectos beneficiosos&#44; no solo sobre las alteraciones del metabolismo mineral&#44; sino tambi&#233;n sobre la propia enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; No solo inhibe marcadores inflamatorios&#44; sino que adem&#225;s modula la respuesta inmune e induce la regulaci&#243;n a la baja de la renina&#46; El RVD es tambi&#233;n importante en la estimulaci&#243;n del remodelado de los cardiomiocitos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro del grupo terap&#233;utico de las &#171;vitaminas D y an&#225;logos&#187;&#44; existe un gran n&#250;mero de mol&#233;culas&#46; En &#233;l se encuentra el calcitriol &#40;la forma m&#225;s activa de la vitamina D&#41; y sus precursores&#44; como la 25OH vitamina D&#44; pro-hormonas del calcitriol que tras administraci&#243;n en el organismo acaban transform&#225;ndose por una u otra v&#237;a en 1&#44;25-dihidroxivitamina D o calcitriol&#46; Por tanto&#44; este grupo de f&#225;rmacos constituye el grupo de ARVD no selectivos&#44; ya que act&#250;an en el organismo de la misma manera que lo hace la propia vitamina D end&#243;gena&#46; Uno de los grandes problemas asociados a los ARVD no selectivos es el aumento de los niveles de calcio y f&#243;sforo en sangre y el complejo manejo de su administraci&#243;n&#44; lo que provoca una limitaci&#243;n de su dosis&#46; Los nuevos activadores selectivos muestran en estudios experimentales una similar o superior dosis-equivalencia para suprimir la PTH con una menor actividad calc&#233;mica e hiperfosfat&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En comparaci&#243;n con los pacientes tratados con paricalcitol&#44; mostraron una reducci&#243;n m&#225;s r&#225;pida de la PTH con unos menores episodios de hipercalcemia y&#47;o elevaciones del producto calcio x f&#243;sforo &#40;18&#160;&#37; frente a 38&#160;&#37;&#44; p &#61; 0&#44;008&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Este aumento de calcio y f&#243;sforo est&#225; asociado a calcificaci&#243;n vascular&#44; lo que supondr&#237;a un aumento de la morbimortalidad de los pacientes en di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muchos pacientes con ERC no pueden recibir un tratamiento adecuado para el HPTS con vitamina D activa por sus riesgos de hipercalcemia&#44; hipercalciuria&#44; hiperfosfatemia y elevaci&#243;n del producto calcio x f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">5&#44;15&#44;16</span>&#46; Asimismo&#44; tampoco es aconsejable otra de las opciones para el control del HPTS en pacientes con ERC no en di&#225;lisis&#44; como es el uso de calcimim&#233;ticos&#44; ya que producen hipercalciuria&#44; hipocalcemia y elevaci&#243;n del f&#243;sforo s&#233;rico<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En virtud de sus estructuras qu&#237;micas&#44; los activadores no selectivos y selectivos del RVD poseen unos efectos gen&#243;micos heterog&#233;neos que originan diferentes respuestas en la gl&#225;ndula paratiroidea&#44; en el intestino y en el hueso&#46; Los AsRVD tienen menores efectos sobre la absorci&#243;n de calcio intestinal y movilizaci&#243;n del calcio y el f&#243;sforo &#243;seos&#44; en comparaci&#243;n con los ARVD no selectivos&#46; Con el uso de activadores espec&#237;ficos de RVD se ayudar&#237;a a combatir los efectos indeseables de hipercalcemia e hiperfosfatemia&#46; Veremos que hay datos cl&#237;nicos que sugieren una asociaci&#243;n entre los ARVD y un aumento de la supervivencia en pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">19-25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efecto sobre la supervivencia</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Efectivamente hay estudios que sugieren que los ARVD se asocian a una mayor supervivencia de los pacientes con ERC en hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; siendo este beneficio m&#225;s favorable con los ARVD selectivos que con los no selectivos<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de cohortes hist&#243;ricos&#44; Teng et al&#46; compararon la tasa de supervivencia a los 36 meses con paricalcitol y calcitriol en casi 68&#160;000 pacientes dializados<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Los resultados mostraron una mejora de supervivencia significativa en los pacientes que recib&#237;an paricalcitol que ya se apreciaba a los 12 meses y que aumentaba con el tiempo&#44; resultando de igual manera cuando se analiz&#243; la supervivencia de los pacientes que cambiaban de un tratamiento a otro&#46; La tasa de mortalidad fue un 16&#160;&#37; inferior en los pacientes tratados con paricalcitol&#46; Kalantar et al&#46; &#40;2006&#41;&#44; en un nuevo estudio de cohortes hist&#243;ricos&#44; valoraron la supervivencia de 58&#160;000 pacientes&#44; demostrando que cualquier dosis de paricalcitol administrada se asociaba a un beneficio en la supervivencia &#40;reducci&#243;n de la mortalidad por cualquier causa o por causa cardiovascular&#41;&#44; frente a los pacientes que no recibieron paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Lee et al&#46; &#40;2007&#41;&#44; en una extensi&#243;n del estudio de Kalantar et al&#46;&#44; en el que se incluyeron nuevos datos de un an&#225;lisis de subgrupos seg&#250;n la raza&#44; coexistencia o no de diabetes&#44; sexo&#44; edad&#44; tiempo en di&#225;lisis&#44; niveles de alb&#250;mina s&#233;rica&#44; consumo de prote&#237;nas&#44; niveles de calcio&#44; f&#243;sforo&#44; producto calcio x f&#243;sforo&#44; fosfatasa alcalina y PTH&#44; observaron un aumento de la supervivencia para todos los subgrupos tratados con paricalcitol frente a los no tratados en cada uno de los estratos estudiados<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Recientemente se han publicado los resultados del estudio FARO del grupo italiano de hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Dichos resultados corroboran las conclusiones de los estudios de Kalantar et al&#46; y de Teng et al&#46;&#44; demostrando que la activaci&#243;n del RVD aumenta la supervivencia en el grupo de pacientes tratados con paricalcitol frente a los pacientes tratados con calcitriol&#44; siendo esta diferencia estad&#237;sticamente significativa&#46; Tentori et al&#46; obtuvieron resultados similares en otro estudio en el que compararon las muertes por cualquier causa y las muertes cardiovasculares en pacientes en hemodi&#225;lisis tratados con ARVD &#40;calcitriol&#44; doxercalciferol y paricalcitol&#41;&#44; demostrando que la mortalidad fue similar en los grupos de paricalcitol y doxercalciferol&#44; y que fue superior en el grupo de calcitriol &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Vervloet et al&#46; analizaron los diferentes estudios observacionales que relacionaban la asociaci&#243;n entre el uso de ARVD y la mortalidad&#46; Sostuvieron que&#44; aunque todos los datos que consideran los efectos en la mortalidad de la terapia con ARVD en pacientes en hemodi&#225;lisis provienen de cohortes hist&#243;ricas&#44; el an&#225;lisis se debe considerar v&#225;lido para la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; puesto que en los cinco estudios observacionales existentes los m&#233;todos utilizados eran s&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; el uso de ARVD se asocia a un beneficio en la supervivencia de los pacientes con ERC&#44; independientemente de los efectos sobre la PTH&#44; el calcio y el f&#243;sforo&#44; pareciendo ser mejor la activaci&#243;n selectiva del RVD con paricalcitol&#44; frente a la no activaci&#243;n o a la activaci&#243;n con otras mol&#233;culas como calcitriol&#46; Los mecanismos que asocian los beneficios de supervivencia y cardiovasculares a la activaci&#243;n del RVD est&#225;n todav&#237;a bajo investigaci&#243;n&#44; pero diferentes factores pueden tener un papel importante&#44; ya que se han identificado RVD en m&#225;s de 30 tejidos diferentes en el cuerpo humano<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Control del hiperparatiroidismo secundario y par&#225;metros del metabolismo &#243;seo mineral</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Como veremos detalladamente m&#225;s adelante&#44; entre los ARVD los activadores selectivos ejercen un menor efecto hipercalcemiante e hiperfosforemiante que calcitriol&#46; Varios estudios han confirmado su capacidad para alcanzar una reducci&#243;n de los niveles de PTH de forma m&#225;s r&#225;pida y sostenida que la que producen los ARVD no selectivos&#44; como se puede observar en la tabla 1&#46; Llach et al&#46;&#44; en 2001&#44; demostraron en un estudio prospectivo en 37 pacientes resistentes al tratamiento con calcitriol &#40;PTH &#62; 600&#41; que tras 16 meses de tratamiento con paricalcitol en ratio de conversi&#243;n 1&#58;3 o 1&#58;4 hubo una bajada significativa de PTH sin cambios estad&#237;sticamente significativos en el calcio y el f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Posteriormente&#44; en 2003&#44; en un estudio en el que participaron 263 pacientes en di&#225;lisis&#44; Sprage et al&#46; mostraron que el tiempo en alcanzar los rangos de normalidad de las gu&#237;as KDOQI fue en la semana 18 en el grupo de paricalcitol y en ning&#250;n momento en el grupo de calcitriol&#44; tras un tratamiento con los f&#225;rmacos de 32 semanas&#44; mostrando adem&#225;s menores episodios de hipercalcemia o elevaciones del producto calcio x f&#243;sforo con respecto a los pacientes tratados con calcitriol &#40;p &#61; 0&#44;008&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2009 Abdul Gafor et al&#46;&#44; en un estudio unic&#233;ntrico de 25 pacientes&#44; mostraron un descenso significativo de la PTH en el grupo de paricalcitol&#44; increment&#225;ndose los niveles de calcio exclusivamente en el grupo de calcitriol<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2010 Mittman et al&#46;&#44; en 59 pacientes tratados con calcitriol durante al menos 12 meses&#44; que completaron posteriormente otros 12 meses con paricalcitol&#44; vieron que la conversi&#243;n de calcitriol a paricalcitol mostraba una disminuci&#243;n del calcio&#44; f&#243;sforo&#44; producto calcio x f&#243;sforo y PTH&#44; adem&#225;s de una reducci&#243;n de la fosfatasa alcalina&#46; Asimismo&#44; se mostr&#243; una diferencia altamente significativa en el n&#250;mero de p&#233;rdidas de dosis durante los tratamientos a favor de paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; Tonbul et al&#46; publicaron ese mismo a&#241;o un estudio &#40;de dise&#241;o similar al de Llach et al&#46;&#41; en 43 pacientes refractarios al tratamiento con calcitriol&#46; Los resultados mostraron&#44; al final del estudio&#44; una bajada de la PTH&#44; el mantenimiento del f&#243;sforo s&#233;rico y un aumento&#44; aunque no estad&#237;sticamente significativo&#44; del calcio s&#233;rico<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Absorci&#243;n de calcio a nivel intestinal</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya se ha comentado anteriormente&#44; uno de los grandes problemas de los ARVD es el aumento de los niveles de calcio y f&#243;sforo&#44; debido principalmente a su absorci&#243;n intestinal y a su movilizaci&#243;n desde el hueso&#46; A diferencia del tratamiento con paricalcitol&#44; el tratamiento con calcitriol se ha asociado a un aumento del n&#250;mero de RVD intestinales&#46; Adem&#225;s es necesaria una dosis diez veces superior a calcitriol para producir aumentos similares de las concentraciones s&#233;ricas de calcio y f&#243;sforo&#44; siendo al mismo tiempo necesaria una dosis tres veces superior para tener el mismo efecto sobre la PTH&#44; lo que proporciona una ventana terap&#233;utica de seguridad superior con paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Takahashi et al&#46; &#40;1997&#41; demostraron que en ratas ur&#233;micas tratadas con paricalcitol se expresaba menos RVD en la membrana de las c&#233;lulas intestinales que en las ratas ur&#233;micas tratadas con calcitriol despu&#233;s de 8 semanas de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Posteriormente&#44; en 2002&#44; Brown et al&#46; demostraron que paricalcitol disminu&#237;a la expresi&#243;n de las principales prote&#237;nas transportadoras de calcio en la c&#233;lula intestinal &#40;calbindina D&#44; canal de calcio CaT1 y bomba de calcio PMCA1&#41; en un modelo experimental frente a calcitriol&#44; proporcionando un menor aumento de la absorci&#243;n de calcio intestinal<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; A&#241;os m&#225;s tarde Nakane et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span> corroboraron que paricalcitol se asociaba a una absorci&#243;n de calcio inferior a calcitriol en ratas ur&#233;micas alimentadas con una dieta rica en f&#243;sforo durante 12 d&#237;as&#44; siendo menor la expresi&#243;n de prote&#237;nas transportadoras en el grupo de paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Lund et al&#46;&#44; en un estudio cl&#237;nico y cruzado en 29 pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; mostraron que la absorci&#243;n fraccionada de calcio intestinal fue significativamente inferior despu&#233;s del tratamiento con paricalcitol &#40;0&#44;135 &#43;&#47;- 0&#44;006&#41; frente al tratamiento con calcitriol &#40;0&#44;158 &#43;&#47;- 0&#44;006&#44; p &#61; 0&#44;022&#41;&#44; siendo 0&#44;023 la diferencia absoluta de absorci&#243;n fraccionada de calcio&#46; No hubo diferencias significativas en la PTH&#44; el calcio&#44; el f&#243;sforo o el producto calcio x f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Muy recientemente&#44; Mart&#237;nez et al&#46; mostraron por primera vez la menor excreci&#243;n urinaria de calcio en pacientes tratados con paricalcitol frente a los tratados con calcitriol&#44; siendo la diferencia estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;047&#41;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Acci&#243;n en el hueso</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Diferentes estudios han demostrado que paricalcitol produce una menor resorci&#243;n &#243;sea y que mejora la formaci&#243;n &#243;sea &#40;s&#237;ntesis de col&#225;geno&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1999&#44; Finch et al&#46; publicaron el primer estudio en medir los efectos de paricalcitol sobre el hueso<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En un modelo de ratas paratiroidectomizadas sometidas a una dieta pobre en calcio y f&#243;sforo&#44; demostraron que los niveles plasm&#225;ticos de calcio de las ratas indicaban que paricalcitol era diez veces menos potente que calcitriol movilizando calcio del hueso &#40;resorci&#243;n &#243;sea&#41;&#46; Resultados muy similares se observan en cuanto al f&#243;sforo&#46; Se midi&#243; adem&#225;s la excreci&#243;n urinaria de calcio&#44; observ&#225;ndose una excreci&#243;n superior en las ratas tratadas con calcitriol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un a&#241;o m&#225;s tarde Balint et al&#46; demostraron en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que&#44; aunque calcitriol y paricalcitol ten&#237;an efectos similares sobre el flujo del calcio desde el hueso&#44; en concentraciones terap&#233;uticas&#44; paricalcitol no parec&#237;a inhibir la actividad osteobl&#225;stica<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Slatopolsky et al&#46;&#44; en 2003&#44; hicieron por primera vez estudios en ratas ur&#233;micas y concluyeron que paricalcitol mejoraba la mineralizaci&#243;n y preven&#237;a la formaci&#243;n anormal de hueso&#44; previniendo el HPTS sin aumentos de calcio s&#233;rico y mejorando los cambios histomorfom&#233;tricos inducidos por la uremia y la dieta rica en f&#243;sforo &#40;menor porosidad intracortical y menor erosi&#243;n trabecular a nivel de hueso esponjoso&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nakane et al&#46;&#44; en un modelo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; sugirieron que los an&#225;logos de vitamina D tienen efectos directos sobre la resorci&#243;n y formaci&#243;n &#243;sea&#44; pudiendo ser paricalcitol m&#225;s eficaz que la 1 alpha&#44;25-dihydroxyvitamin D&#40;3&#41; y 1 alpha-hydroxyvitamin D&#40;2&#41; en la estimulaci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea anab&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Finch et al&#46; publicaron el &#250;ltimo de los estudios a nivel de hueso&#44; utilizando el mismo modelo de Slatopolsky del a&#241;o 2003&#44; ratas nefrectomizadas 5&#47;6 que fueron tratadas con placebo&#44; paricalcitol o cinacalcet durante 6 semanas&#46; Cinacalcet&#44; pero no paricalcitol&#44; mostr&#243; una reducci&#243;n del volumen del hueso&#46; Cinacalcet present&#243; una formaci&#243;n de hueso similar y superficie osteoide reducida&#44; pero mayor resorci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Actualmente se encuentra en marcha el estudio BONAFIDE en pacientes con ERC&#44; de un a&#241;o de seguimiento&#44; con biopsia pr- y poscinacalcet&#44; cuyos resultados&#44; se espera&#44; puedan contribuir a clarificar estos efectos<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros efectos pleiotr&#243;picos</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del RVD es esencial para el funcionamiento normal del organismo&#44; puesto que estos receptores est&#225;n presentes en muchos &#243;rganos y afectan a numerosos procesos&#44; sugiriendo un papel m&#225;s all&#225; de su funci&#243;n en el metabolismo &#243;seo &#40;figura 2&#41;&#46; Dadas estas propiedades&#44; es probable que la terapia basada en los AsRVD tenga efectos beneficiosos cardiovasculares&#44; incluida una reducci&#243;n de la incidencia de fallo card&#237;aco&#44; de la ateroesclerosis y de la hipertrofia mioc&#225;rdica&#44; disminuyendo as&#237; la morbimortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya se ha comentado anteriormente&#44; se han encontrado diferencias en el control del HPTS y de los par&#225;metros bioqu&#237;micos entre una terapia basada en ARVD selectivos o no selectivos&#46; A continuaci&#243;n se muestra la acci&#243;n diferencial en los distintos tejidos entre dichas terapias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Calcificaci&#243;n</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El aumento de la calcificaci&#243;n vascular se ha asociado con una menor supervivencia en pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#46; La pared vascular est&#225; compuesta por c&#233;lulas endoteliales y c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular &#40;CMLV&#41;&#44; que expresan RVD&#46; La presencia de RVD es necesaria para la salubridad de las CMLV&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2007 Mizobuchi et al&#46;&#44; en un modelo experimental de ERC severa &#40;nefrectom&#237;a 5&#47;6&#41; con dieta rica en f&#243;sforo&#44; observaron una mayor calcificaci&#243;n en la aorta tratada con calcitriol y doxercalciferol en relaci&#243;n con las tratadas con paricalcitol&#44; as&#237; como una menor expresi&#243;n por estas c&#233;lulas de factores procalcificantes como el Cbf&#945;-1 y la osteocalcina tras tratamiento durante 1 mes&#46; Los datos bioqu&#237;micos sobre los par&#225;metros del metabolismo &#243;seo-mineral mostraron que los tres f&#225;rmacos bajaron la PTH&#44; pero las tratadas con calcitriol mostraron niveles de calcio y f&#243;sforo s&#233;ricos mayores que las tratadas con paricalcitol&#46; Sin embargo&#44; a pesar de hacer incrementar los niveles de f&#243;sforo y calcio en el grupo de paricalcitol&#44; el efecto ventajoso del paricalcitol sobre los dem&#225;s ARVD persist&#237;a<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; En ese mismo a&#241;o Card&#250;s et al&#46;&#44; utilizando el mismo modelo experimental&#44; demostraron que el cociente media&#47;luz fue significativamente mayor para las arterias de ratas tratadas con calcitriol&#44; pero similar al de las tratadas con paricalcitol en relaci&#243;n con las ratas control<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Posteriormente&#44; Noonan et al&#46;&#44; en 2008&#44; con el mismo modelo experimental&#44; observaron una menor calcificaci&#243;n no solo a&#243;rtica&#44; sino tambi&#233;n card&#237;aca en las ratas tratadas con paricalcitol &#40;tras 41 d&#237;as de tratamiento&#41; frente a las tratadas con doxercalciferol &#40;1&#945;-hidroxivitamina D2&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la velocidad de onda de pulso no se increment&#243; tras la cirug&#237;a en las ratas tratadas con paricalcitol &#40;valores similares a los de las ratas controles e inferiores a los de las ratas tratadas con doxercalciferol&#41;<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Tambi&#233;n en ese mismo a&#241;o&#44; L&#243;pez et al&#46; constataron que&#44; en ratas ur&#233;micas con HPTS&#44; la administraci&#243;n concomitante de paricalcitol y un calcimim&#233;tico ejerc&#237;a un excelente control del HPTS sin inducir calcificaciones extra&#243;seas&#44; previniendo la mortalidad asociada con el uso de derivados de la vitamina D<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Becker et al&#46;&#44; en un estudio de reciente publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">48</span> en el que se utiliz&#243; un modelo experimental de dislipemia y estr&#233;s oxidativo &#40;ratones KO para la apolipoprote&#237;na E&#41;&#44; tras 10 semanas de tratamiento con paricalcitol o calcitriol&#44; vieron que produjo im&#225;genes muy similares para los dos f&#225;rmacos de calcificaci&#243;n a&#243;rtica a las publicadas en el a&#241;o 2007 por Mizobuchi et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hace unos meses&#44; Guerrero et al&#46; publicaron los resultados de un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con anillo a&#243;rtico e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en ratas sometidas a una dieta rica en f&#243;sforo y tratadas con lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; y con LPS asociado a calcitriol o paricalcitol&#46; En &#233;l se mostraron diferencias entre ambos tratamientos con tan solo 15 d&#237;as de exposici&#243;n en la rata&#46; El tratamiento con paricalcitol mostr&#243; un mayor efecto antiinflamatorio que el tratamiento con calcitriol y&#44; a diferencia de este&#44; paricalcitol previno la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente&#44; el mismo grupo mostr&#243; un efecto diferencial entre paricalcitol y calcitriol en la calcificaci&#243;n vascular&#44; pareciendo estar mediada por la distinta regulaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein</span> y las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de la Wnt&#47;beta-catenina<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Inflamaci&#243;n</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es conocido que los pacientes en hemodi&#225;lisis presentan un estado de inflamaci&#243;n cr&#243;nica que se ha relacionado con diversas complicaciones&#44; como la anemia o la malnutrici&#243;n&#46; Una disminuci&#243;n de la activaci&#243;n del RVD se relaciona con niveles en plasma elevados de marcadores de inflamaci&#243;n&#58; prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">matrix metalloproteinase</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios experimentales y cl&#237;nicos&#44; los AsRVD han demostrado una capacidad potencial para modular el fen&#243;meno inflamatorio&#46; En un estudio piloto Alborzi et al&#46; &#40;2008&#41; observaron en un ensayo doble ciego&#44; aleatorizado y controlado con placebo en 24 pacientes una reducci&#243;n de la PCR y la albuminuria en los pacientes tratados con paricalcitol en un mecanismo independiente a su efecto sobre la PTH<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Recientemente&#44; Navarro et al&#46; encontraron en un estudio con 25 pacientes tratados con calcitriol que&#44; al cambiarlos a paricalcitol&#44; mostraron una mejor&#237;a de la modulaci&#243;n del estadio inflamatorio con paricalcitol reduciendo PCR y factor de necrosis tumoral &#945; y una mejora de los ratios de citocinas inflamatorias&#47;antiinflamatorias en pacientes tratados previamente con calcitriol<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Este efecto&#44; al igual que en el estudio de Alborzi&#44; fue independiente de los niveles de PTH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Hipertrofia ventricular izquierda</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">En la ERC&#44; la hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41; es frecuente y se asocia a un aumento de la mortalidad cardiovascular en hemodi&#225;lisis&#46; Estudios precl&#237;nicos han asociado una menor activaci&#243;n de los RVD con HVI<span class="elsevierStyleSup">53-55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bodyak et al&#46;&#44; en 2007&#44; estudiaron la funci&#243;n card&#237;aca y la HVI en un modelo de ratas Dahl &#40;sensibles a la sal&#41; en tratamiento con una dieta rica en sodio y paricalcitol&#46; Observaron que los ecocardiogramas de las ratas tratadas con paricalcitol se asemejaban a los de las ratas controles&#44; ocurriendo lo mismo con la presi&#243;n telediast&#243;lica del ventr&#237;culo izquierdo y la expresi&#243;n de renina card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Posteriormente estos mismos autores examinaron de forma retrospectiva los ecocardiogramas basales y a los 12 meses de tratamiento de pacientes en hemodi&#225;lisis tratados y no tratados con paricalcitol para corroborar los datos&#160;observados en las ratas Dahl&#46; Los pacientes que hab&#237;an recibido paricalcitol ten&#237;an una funci&#243;n diast&#243;lica mejorada &#40;cociente E&#47;A&#41; y una disminuci&#243;n significativa del grosor de pared septal y posterior&#46; En 2007 Becker et al&#46; comunicaron en la American Society of Nephrology los resultados de un trabajo realizado en ratones ApoE -&#47;- uninefrectomizados en tejido card&#237;aco&#46; La activaci&#243;n del RVD por paricalcitol evit&#243; el descenso de la densidad de longitud de los capilares mioc&#225;rdicos que presentaban los ratones controles o no tratados y adem&#225;s paricalcitol evit&#243; la expresi&#243;n de col&#225;geno en tejido card&#237;aco que s&#237; se observ&#243; en los ratones controles y en los tratados con calcitriol<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Husain et al&#46;&#44; en 2009&#44; en un modelo experimental de ERC severa&#44; mostraron que la combinaci&#243;n enalapril m&#225;s paricalcitol redujo el estr&#233;s oxidativo frente a las ratas Nx control<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Yakupoglu et al&#46; presentaron en el congreso de la European Renal Association&#47;European Dialysis and Transplant Association de 2009 un trabajo prospectivo de 76 pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; de los cuales 36 se trataron con paricalcitol y 40 con calcitriol&#46; Los pacientes tratados con paricalcitol mostraron un descenso estad&#237;sticamente significativo de la presi&#243;n arterial media y de la HVI al final del estudio &#40;12 meses&#41;<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde Mizobuchi et al&#46;&#44; en un modelo de ratas ur&#233;micas&#44; demostraron que&#44; tras un per&#237;odo de tratamiento de cuatro semanas&#44; paricalcitol revert&#237;a la HVI y la fibrosis generada por la uremia&#44; devolviendo adem&#225;s los niveles de RVD de los cardiomiocitos a los niveles de las ratas control &#40;no nefrectomizadas&#41;<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Ese mismo a&#241;o&#44; Kong et al&#46; compararon losart&#225;n y ARVD &#40;paricalcitol y doxercalciferol&#41; en monoterapia y en combinaci&#243;n en un modelo de rata espont&#225;neamente hipertensa&#46; Tras dos meses de tratamiento&#44; la combinaci&#243;n disminuy&#243; el di&#225;metro de los cardiomiocitos&#44; as&#237; como la expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">brain natriuretic peptide</span> &#40;BNP&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">atrial natriuretic peptide</span><span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; Bae et al&#46;&#44; utilizando el mismo modelo experimental que Bodyak et al&#46;&#44; realizaron un estudio comparativo entre enalapril y paricalcitol en monoterapia y en combinaci&#243;n&#44; corroborando los resultados en cuanto a la reversi&#243;n de la HVI&#44; la mejor&#237;a de la funci&#243;n card&#237;aca &#40;medida en este caso como variaci&#243;n de la fracci&#243;n de acortamiento&#41;&#44; la disminuci&#243;n de los niveles sangu&#237;neos de BNP y la fibrosis card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Recientemente Thadhani et al&#46; han publicado en 2012 los resultados de un ensayo cl&#237;nico controlado con placebo en el que 227 pacientes con ERC&#44; HVI de leve a moderada y fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo conservada y presi&#243;n arterial conservada fueron aleatorizados a recibir paricalcitol en dosis de inicio de 2 &#181;g&#47;d&#237;a o placebo durante 48 semanas&#46; No se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos de tratamiento en lo que a disminuci&#243;n de la HVI se refer&#237;a&#44; establecido como par&#225;metro principal de evaluaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se observ&#243; una disminuci&#243;n estad&#237;sticamente significativa del &#237;ndice del volumen auricular izquierdo mediante ecocardiograf&#237;a&#44; una atenuaci&#243;n de la elevaci&#243;n de los niveles de BNP y una disminuci&#243;n del n&#250;mero de hospitalizaciones frente a la rama placebo<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Funci&#243;n endotelial</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Karavalakis et al&#46;&#44; en 2008&#44; observaron en ratas Nx 5&#47;6 y sometidas a una dieta especial que induce severa hiperfosfatemia una reducci&#243;n de la vasoconstricci&#243;n en los animales tratados con paricalcitol&#44; aunque los cortes histol&#243;gicos de aorta abdominal no mostraron resultados positivos a nivel de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Dos a&#241;os m&#225;s tarde&#44; Wu-Wong et al&#46; en un modelo de ERC severa mediante Nx de 5&#47;6&#44; demuestran tras 12 d&#237;as de tratamiento con paricalcitol una mejor&#237;a de la relajaci&#243;n muscular mediada por acetil colina<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Protecci&#243;n renal y reducci&#243;n de proteinuria</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">La supresi&#243;n farmacol&#243;gica del sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; ha demostrado reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares y nefropat&#237;as&#46; Actualmente&#44; el tratamiento m&#225;s com&#250;n para la proteinuria es la administraci&#243;n de f&#225;rmacos que inhiben el SRAA &#40;inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II&#41;&#46; Sin embargo&#44; recientemente se ha generado mucha expectaci&#243;n en torno a la disminuci&#243;n de la proteinuria en la ERC secundaria a la activaci&#243;n del RVD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agarwal et al&#46;&#44; en 2005&#44; bas&#225;ndose en los datos de tres estudios doble ciego&#44; aleatorizados frente a placebo&#44; encontraron en un an&#225;lisis retrospectivo una reducci&#243;n de la proteinuria &#40;medida semicuantitativamente mediante tira reactiva&#41; en el 51&#160;&#37; de los pacientes tratados con paricalcitol frente al 25&#160;&#37; de los pacientes tratados con placebo&#44; independientemente de la coexistencia de un tratamiento concomitante con inhibidores del SRAA<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Tres a&#241;os m&#225;s tarde&#44; Zhang et al&#46; mostraron que el tratamiento con losart&#225;n y paricalcitol redujo la albuminuria&#44; restaur&#243; la estructura de la barrera de filtraci&#243;n glomerular y disminuy&#243; marcadamente la glomeruloesclerosis previniendo el da&#241;o renal en un modelo de nefropat&#237;a diab&#233;tica en ratones<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; En 2009&#44; Fishbane et al&#46;&#44; en un estudio doble ciego aleatorizado en 61 pacientes&#44; demostraron que con una dosis de 1 &#956;g&#47;d&#237;a hab&#237;a una reducci&#243;n de excreci&#243;n de prote&#237;nas de un 17&#44;6&#160;&#37; frente a un aumento de un 2&#44;9&#160;&#37; en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; De Zeeuw et al&#46;&#44; en un estudio doble ciego&#44; aleatorizado y controlado con placebo&#44; multic&#233;ntrico en 281 pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria&#44; demostraron que con la dosificaci&#243;n de inicio de 2 &#956;g&#47;d&#237;a de paricalcitol se produc&#237;a una disminuci&#243;n temprana y sostenida de la albuminuria medida por el cociente alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;reducci&#243;n aproximada del 20&#160;&#37;&#41;&#46; Este efecto se revert&#237;a tras la interrupci&#243;n del tratamiento con paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CALCIMIM&#201;TICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los calcimim&#233;ticos son moduladores alost&#233;ricos positivos del receptor sensible al calcio&#46; Estos f&#225;rmacos aumentan la sensibilidad del RsCa al calcio extracelular&#44; por lo que reducen las concentraciones de calcio que son necesarias para facilitar el proceso de se&#241;alizaci&#243;n de este receptor que causa la supresi&#243;n de la secreci&#243;n de PTH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Control del </span><span class="elsevierStyleBold">hiperparatiroidismo secundario y par&#225;metros del metabolismo &#243;seo mineral</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Cinacalcet es un calcimim&#233;tico de tipo II que fue el primer f&#225;rmaco de esta clase terap&#233;utica indicado para el tratamiento del HPTS en di&#225;lisis&#46; Ensayos cl&#237;nicos en fase III llevados a cabo en pacientes en hemodi&#225;lisis presentaron una disminuci&#243;n de los valores s&#233;ricos de PTH&#44; una disminuci&#243;n de las concentraciones s&#233;ricas de calcio y f&#243;sforo&#44; y un descenso del producto calcio x f&#243;sforo en los pacientes tratados con cinacalcet&#46; Los niveles de calcio por debajo de 7&#44;5 mg&#47;dl en al menos dos medidas consecutivas fueron de un 5&#160;&#37; frente a placebo &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Estos episodios fueron transitorios y raramente asociados con s&#237;ntomas y se controlaron modificando la dosis de quelantes c&#225;lcicos&#44; an&#225;logos de la vitamina D o ambos<span class="elsevierStyleSup">9&#44;69-71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2008&#44; Fishbane et al&#46; publicaron los resultados del estudio ACHIEVE&#46; Se trataba de un estudio prospectivo&#44; aleatorizado y abierto&#44; en el que 173 pacientes se asignaron aleatoriamente a un tratamiento con cinacalcet y dosis bajas de vitamina D o solo an&#225;logos de vitamina D &#40;paricalcitol o doxercalciferol&#41;&#46; El estudio tuvo un per&#237;odo de 6 semanas de cribaje&#44; incluido el per&#237;odo de lavado&#44; 16 semanas de titulaci&#243;n de dosis y un per&#237;odo de evaluaci&#243;n de 11 semanas&#46; El porcentaje de pacientes que presentaron una reducci&#243;n de la PTH &#62; 30&#160;&#37; fue mayor en el grupo de pacientes que tomaron cinacalcet que en los asignados al grupo de dosis flexibles de an&#225;logos de vitamina D &#40;68&#160;&#37; frente a 36&#160;&#37; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Tambi&#233;n fue superior el porcentaje de pacientes que present&#243; una PTH &#60; 300 pg&#47;ml al final del tratamiento en el grupo de cinacalcet que en el grupo de an&#225;logos de vitamina D &#40;44&#160;&#37; frente a 26&#160;&#37; p &#61; 0&#44;006&#41;&#46; El porcentaje de sujetos que consiguieron rangos de normalidad de PTH &#40;150-300 pg&#47;ml&#41; y un producto calcio x f&#243;sforo inferior a 55 mg<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">2</span> simult&#225;neamente&#44; fue del 21&#160;&#37; en el grupo de cinacalcet frente al 14&#160;&#37; en el grupo de an&#225;logos de vitamina D&#44; no resultando esta diferencia estad&#237;sticamente significativa&#46; Esto fue atribuido a que el 19&#160;&#37; de los pacientes del brazo de cinacalcet presentaban PTH por debajo del rango de normalidad de las gu&#237;as KDOQI<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2012 se han publicado los resultados del estudio IMPACT&#46; Se trata de un estudio prospectivo&#44; aleatorizado&#44; abierto&#44; con 272 pacientes sometidos a hemodi&#225;lisis&#44; que compara la eficacia de paricalcitol en monoterapia &#40;intravenoso u oral&#41; frente a cinacalcet m&#225;s dosis bajas de doxercalciferol&#47;alfacalcidol &#40;intravenoso&#47;oral&#41;&#46; Se trata del primer estudio que compara presentaciones de administraci&#243;n intravenosa y oral de ARVD&#46; En el estrato intravenoso&#44; el porcentaje de pacientes con niveles de PTH entre 150-300 pg&#47;ml durante la semana 21-28 fue del 57&#44;7&#160;&#37; en el grupo de paricalcitol frente al 32&#44;7&#160;&#37; del grupo de cinacalcet &#40;p &#61; 0&#44;016&#41;&#46; En el estrato oral&#44; la proporci&#243;n fue del 54&#44;4&#160;&#37; en el grupo de paricalcitol frente al 43&#44;4&#160;&#37; del grupo de cinacalcet &#40;diferencia no estad&#237;sticamente significativa&#41;&#46; Cuatro pacientes del grupo de paricalcitol intravenoso &#40;7&#44;7&#160;&#37;&#41; desarrollaron hipercalcemia y ninguno en el brazo oral &#40;diferencias no significativas&#41;&#46; El 46&#44;9&#160;&#37; de los pacientes que recibieron cinacalcet intravenoso y el 54&#44;7&#160;&#37; de los que recibieron este f&#225;rmaco por v&#237;a oral desarrollaron hipocalcemia&#44; siendo estad&#237;sticamente significativa la diferencia frente al grupo de pacientes que recibieron paricalcitol&#46; Al mismo tiempo&#44; se observ&#243; un descenso significativo de los valores de fosfatasa alcalina y de la fosfatasa alcalina espec&#237;fica de hueso en el grupo de paricalcitol y un aumento en el grupo de cinacalcet&#44; siendo tambi&#233;n esta diferencia estad&#237;sticamente significativa<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Calcificaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En 2005&#44; Henley et al&#46; constataron que tanto cinacalcet como calcitriol fueron eficaces en la reducci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de PTH&#44; pero&#44; a diferencia de calcitriol&#44; cinacalcet no produjo hipercalcemia&#44; aumento del producto calcio x f&#243;sforo o calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Posteriormente&#44; L&#243;pez et al&#46; observaron&#44; en ratas ur&#233;micas&#44; que cinacalcet disminu&#237;a los niveles elevados de PTH sin inducir calcificaci&#243;n vascular y previniendo la calcificaci&#243;n vascular inducida por calcitriol<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Ese mismo grupo&#44; en 2009&#44; en un ensayo experimental vio que las calcificaciones extra&#243;seas se resolvieron parcialmente mediante una reducci&#243;n de la ingesta de f&#243;sforo&#46; El uso de un calcimim&#233;tico podr&#237;a acelerar este proceso a trav&#233;s de una estimulaci&#243;n directa en las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas minerales&#44; adem&#225;s de aumento de la excreci&#243;n del calcio urinario<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Recientemente&#44; se han publicado los resultados del estudio ADVANCE&#46; En &#233;l&#44; se compar&#243; el efecto de la administraci&#243;n de cinacalcet m&#225;s dosis bajas de ARVD &#40;selectivos o no selectivos&#41; frente a la administraci&#243;n de dosis flexibles de vitamina D sobre la calcificaci&#243;n vascular y de las v&#225;lvulas card&#237;acas&#46; No se alcanzaron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre grupos en el objetivo primario &#40;cambio porcentual en la puntuaci&#243;n en la escala Agatston de la calcificaci&#243;n de las arterias coronarias&#41;&#44; pero s&#237; se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en los <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> de volumen de la calcificaci&#243;n de las arterias coronarias y de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n de la v&#225;lvula a&#243;rtica<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Supervivencia</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Block et al&#46; publicaron en 2010 los resultados de un estudio observacional en el que las tasas de mortalidad cardiovascular o de cualquier causa en una cohorte de pacientes en hemodi&#225;lisis tratados con cinacalcet fueron menores que las observadas en una cohorte de pacientes que no recib&#237;an calcimim&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; Recientemente se han publicado los resultados del estudio EVOLVE&#44; en el que 3883 pacientes con moderado severo HPTS en hemodi&#225;lisis recibieron cinacalcet o placebo&#44; adem&#225;s de tratamiento convencional&#46; Despu&#233;s de 64 meses en an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; no ajustado&#44; no hubo diferencias en el objetivo primario de muerte o aparici&#243;n de eventos cardiovasculares&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se observ&#243; una disminuci&#243;n de paratiroidectom&#237;as<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; Desafortunadamente&#44; el grupo de pacientes que se aleatoriz&#243; a cinacalcet fue de mayor edad &#40;1 a&#241;o mayor&#41; que los que no recib&#237;an cinacalcet y una gran proporci&#243;n de enfermos que no ten&#237;an que tomar cinacalcet acab&#243; us&#225;ndolo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ASPECTOS F&#193;RMACO-ECON&#211;MICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios f&#225;rmaco-econ&#243;micos son contradictorios&#46; En 2004&#44; Dobrez et al&#46; publicaron un estudio retrospectivo de 11&#160;443 pacientes dializados que comparaba paricalcitol frente a calcitriol en t&#233;rminos indirectos de coste&#46; Se investig&#243; la influencia del tratamiento con ARVD &#40;paricalcitol o calcitriol&#41; sobre el n&#250;mero total de ingresos hospitalarios&#44; d&#237;as de hospitalizaci&#243;n y tiempo transcurrido hasta la primera hospitalizaci&#243;n&#46; Los resultados demostraron un menor n&#250;mero de hospitalizaciones &#40;-14&#160;&#37;&#44; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; menos ingresos por a&#241;o &#40;-0&#44;642&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; y menos d&#237;as de hospitalizaci&#243;n &#40;-6&#44;84&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; en el grupo tratado con paracalcitol&#46; El an&#225;lisis de coste-efectividad publicado por Rosery et al&#46; en 2006 mostr&#243; que en el tratamiento con paricalcitol hubo un ahorro total de costes de 5394 euros&#47;a&#241;o&#44; adem&#225;s de una ratio del 0&#44;84 de supervivencia al a&#241;o para los pacientes en tratamiento con paricalcitol y del 0&#44;80 para los pacientes en tratamiento con calcitriol&#46; En cuanto al an&#225;lisis de coste-utilidad&#44; se observ&#243; un incremento de los &#237;ndices de calidad de vida para el tratamiento con paricalcitol&#46; Los autores concluyen que paricalcitol era m&#225;s eficiente que calcitriol y que alfacalcidol<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2010&#44; Shireman et al&#46; realizaron un an&#225;lisis de coste-efectividad con los datos del ensayo cl&#237;nico ACHIEVE&#44; anteriormente mencionado&#46; Las dosis utilizadas en el brazo de cinacalcet m&#225;s dosis bajas de AsRVD&#47;ARVD fueron de 49&#44;3 mg&#47;d&#237;a y 5&#44;5 &#181;g&#47;semana&#44; respectivamente&#44; mientras que en el brazo de dosis flexibles de AsRVD&#47;ARVD &#40;paricalcitol&#47;doxercalciferol&#41; la dosis media fue de 10&#44;5 &#181;g&#47;semana&#46; El coste medio por paciente fue de 5852 y 4332 d&#243;lares&#44; respectivamente&#46; Tras los resultados de este an&#225;lisis&#44; los autores concluyeron que cinacalcet combinado con un ARVD no es m&#225;s eficiente que los ARVD en monoterapia en alcanzar el objetivo primario del estudio &#40;porcentaje de pacientes dentro de rango gu&#237;as K&#47;DOQI&#41;&#44; resultando el brazo de cinacalcet m&#225;s dosis bajas de un ARVD m&#225;s costoso<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2012 se ha publicado el an&#225;lisis f&#225;rmaco-econ&#243;mico del estudio FARO&#46; Dichos autores concluyen que paricalcitol intravenoso y la combinaci&#243;n de paricalcitol m&#225;s cinacalcet muestran similares efectos en la supresi&#243;n de la PTH &#40;no existiendo basalmente diferencias significativas en la gravedad de la enfermedad&#41;&#59; los costes de tratamiento fueron menores en el grupo de paricalcitol intravenoso&#44; incluidos los quelantes de f&#243;sforo&#46; El grupo de calcitriol intravenoso no logr&#243; una mejora en la reducci&#243;n de los niveles de PTH&#44; mientras que calcitriol oral fue eficaz en pacientes con HPTS muy leve &#40;PTH basal de 248&#44;36 pg&#47;ml&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; solo en el grupo de paricalcitol intravenoso se observ&#243; una reducci&#243;n de la dosificaci&#243;n a lo largo del seguimiento<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis econ&#243;mico del estudio IMPACT&#44; mencionado anteriormente&#44; se constat&#243; que el gasto farmac&#233;utico en el grupo de pacientes tratados con paricalcitol era un 41&#160;&#37; menor que en el grupo de pacientes tratados con cinacalcet&#44; incluido el gasto de los quelantes de f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien en las comparaciones anteriores el tratamiento con cinacalcet no result&#243; m&#225;s coste-efectivo que las pautas terap&#233;uticas con las que se comparaba&#44; existen algunos estudios en los que cinacalcet m&#225;s el tratamiento est&#225;ndar s&#237; ha mostrado ser coste-eficaz en relaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar solo&#44; si se exclu&#237;an los costes de la di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de resultados contradictorios en los diferentes an&#225;lisis f&#225;rmaco-econ&#243;micos realizados se podr&#237;a explicar por la diferencia en la selecci&#243;n de los datos usados en los modelos y por las diferencias entre las regiones&#44; en lo que a uso de recursos y costes de sus respectivos sistemas sanitarios se refiere<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Para abordar un HPTS hemos de considerar lo que podr&#237;amos denominar como &#171;fenotipo&#187; del paciente&#46; Existen dos tipos&#58; fenotipo activaci&#243;n del RVD&#44; con calcio y f&#243;sforo s&#233;ricos normales o bajos que permiten un tratamiento con ARVD&#44; y el fenotipo calcimim&#233;tico&#44; en el que los valores de calcio y f&#243;sforo son normales o elevados&#44; el cual ha contribuido a un mejor control del HPTS en este fenotipo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen circunstancias intermedias en las que la decisi&#243;n puede inclinarse hacia uno u otro lado&#46; Respecto a los compuestos de vitamina D&#44; la utilizaci&#243;n de AsRVD como paricalcitol parece implicar menor n&#250;mero de episodios de hipercalcemias&#44; hiperfosforemia y elevaciones del producto calcio x f&#243;sforo frente a los activadores no selectivos de la vitamina D &#40;calcitriol&#44; alfacalcidol&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el perfil de fenotipo activaci&#243;n del RVD&#44; con un HPTS en el que los niveles de calcio y f&#243;sforo lo permiten&#44; la utilizaci&#243;n de paricalcitol en monoterapia supone una estrategia coste-eficiente frente a la combinaci&#243;n de este f&#225;rmaco con cinacalcet&#44; siendo este f&#225;rmaco id&#243;neo para los pacientes con el fenotipo calcimim&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del RVD podr&#237;a tener efectos beneficiosos&#44; no solo sobre las alteraciones del metabolismo mineral&#44; sino tambi&#233;n sobre la propia enfermedad renal&#44; siendo diferencial el efecto entre los AsRVD y los ARVD&#46; Estudios cl&#237;nicos y precl&#237;nicos apuntan a que los AsRVD y paricalcitol en concreto ofrecen un beneficio m&#225;s all&#225; del control del HPTS&#44; mostrando protecci&#243;n renal en el paciente con ERC y cardiovascular en hemodi&#225;lisis frente a vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La activaci&#243;n tanto del RVD como del RsCa de la gl&#225;ndula paratiroidea produce la disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de PTH y una inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Varios estudios han confirmado que los ARVD selectivos reducen los niveles de PTH de forma m&#225;s r&#225;pida y sostenida que los no selectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Los ARVD selectivos respecto a los no selectivos tienen menores efectos sobre la absorci&#243;n de calcio en el intestino y sobre la movilizaci&#243;n del calcio y del f&#243;sforo en el hueso&#44; provocando menos episodios de hipercalcemias e hiperfosfatemias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Hay estudios que sugieren que los ARVD se asocian a una mayor supervivencia de los pacientes con ERC en hemodi&#225;lisis&#44; siendo este beneficio m&#225;s favorable con los ARVD selectivos que con los no selectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Estudios experimentales han demostrado que los AsRVD producen una menor resorci&#243;n &#243;sea y que mejoran la formaci&#243;n &#243;sea &#40;s&#237;ntesis de col&#225;geno&#41; respecto a los no selectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; El aumento de la calcificaci&#243;n vascular se ha asociado con una menor supervivencia en los pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#46; Estudios experimentales han demostrado que paricalcitol produce menor calcificaci&#243;n vascular que calcitriol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; La disminuci&#243;n de la activaci&#243;n del RVD se relaciona con un incremento de marcadores plasm&#225;ticos de inflamaci&#243;n&#46; Estudios experimentales y cl&#237;nicos han demostrado que los AsRVD tienen capacidad potencial para modular el fen&#243;meno inflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Estudios precl&#237;nicos han asociado una menor activaci&#243;n de los RVD con HVI&#46; Estudios experimentales en ratas ur&#233;micas han mostrado que los AsRVD reducen la HVI&#44; mientras que los resultados a nivel cl&#237;nico no son concluyentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Varios estudios han puesto de manifiesto que el tratamiento con paricalcitol se asocia a una reducci&#243;n de la proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores asistieron a una reuni&#243;n promovida por Abbott&#44; cuyo objetivo fue el debate cient&#237;fico&#44; no la elaboraci&#243;n de ning&#250;n documento para publicaci&#243;n&#46; Posteriormente los autores decidieron constituir un Grupo de Trabajo para la redacci&#243;n de este art&#237;culo de revisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11901&#95;19904&#95;40828&#95;es&#95;11901&#95;t1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11901_19904_40828_es_11901_t1_copy1.jpg" alt="Estudios comparativos de paricalcitol sobre el metabolismo &#243;seo-mineral"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Estudios comparativos de paricalcitol sobre el metabolismo &#243;seo-mineral</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11901&#95;19904&#95;40832&#95;es&#95;11901&#95;f1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11901_19904_40832_es_11901_f1_copy1.jpg" alt="Desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11901&#95;19904&#95;40833&#95;es&#95;11901&#95;f2&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11901_19904_40833_es_11901_f2_copy1.jpg" alt="Efectos de la activaci&#243;n selectiva de los receptores de vitamina D en la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Efectos de la activaci&#243;n selectiva de los receptores de vitamina D en la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;</p>"
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Activación de los receptores de vitamina D en la optimización del hiperparatiroidismo secundario en diálisis
Activation of vitamin D receptors in the optimization of secondary hyperparathyroidism on dialysis
José A. Herreroa, JM. López-Gómezb, Francisco Maduellc, Ángel L. Martín-de Franciscod, Alejandro Martín-Maloe, Alberto Martínez-Castelaof, Juan F. Navarro-Gonzálezg, Miguel Pérez-Fontánh, Jesús Pérezi, Rafael Selgasj, C. Solozabalk
a Servicio de Nefrología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid,
b Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid,
c Servicio de Nefrología, Hospital Clinic, Barcelona,
d Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria,
e Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba,
f Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Bellvitge. IDIBELL, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona,
g Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife,
h Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Juan Canalejo, A Coruña,
i Servicio de Nefrología, Hospital Clínico Universitario Miguel Servet, Zaragoza,
j Servicio de Nefrología, Hospital Universitario La Paz, Madrid,
k Servicio de Nefrología, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona,
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por lo que aqu&#237; trasladamos son &#250;nicamente los puntos que fueron discutidos en esa reuni&#243;n y el consenso alcanzado por todos los firmantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los factores patog&#233;nicos responsables del desarrollo del HPTS durante la ERC&#44; la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo conocido&#46; La toxicidad de dosis farmacol&#243;gicas de metabolitos activos de la vitamina D&#44; en particular el calcitriol&#44; debida principalmente a la elevaci&#243;n de los niveles de calcio y f&#243;sforo&#44; motiv&#243; el desarrollo de an&#225;logos de la vitamina D con menor efecto en el balance positivo de calcio y f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">2-6</span>&#46; Con mecanismo diferente&#44; la aportaci&#243;n de los calcimim&#233;ticos&#44; ocasionalmente asociados por su complementariedad a vitamina D&#44; han contribuido asimismo a un mejor control del HPTS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de esta reuni&#243;n fue discutir la evidencia cient&#237;fica de los diferentes tratamientos involucrados en el manejo del HPTS&#44; con el fin de optimizar el tratamiento del paciente en di&#225;lisis relacionando su eficacia&#44; seguridad y coste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTECEDENTES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El HPTS es una consecuencia frecuente y grave de la ERC &#40;figura 1&#41;&#46; Se trata de un trastorno de patog&#233;nesis compleja caracterizado&#44; como factores importantes&#44; por una disminuci&#243;n de la 1&#44;25-dihidroxivitamina D o calcitriol &#40;el consiguiente d&#233;ficit en la activaci&#243;n de su receptor&#41; y por una disminuci&#243;n de la fosfaturia &#40;a pesar de una disminuci&#243;n en la reabsorci&#243;n tubular de f&#243;sforo y debido a una disminuci&#243;n de la carga filtrada&#41;&#44; anomal&#237;as en las concentraciones s&#233;ricas de calcio y f&#243;sforo&#44; hiperplasia de las gl&#225;ndulas paratiroides&#44; aumento de la secreci&#243;n de hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; y anomal&#237;as minerales y &#243;seas sist&#233;micas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un control inadecuado del HPTS y del trastorno mineral del hueso puede fomentar la calcificaci&#243;n vascular y contribuir a aumentar la mortalidad cardiovascular&#44; que es la causa m&#225;s frecuente de muerte en los pacientes dializados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las gl&#225;ndulas paratiroides existen dos receptores cl&#225;sicos conocidos&#44; el RVD y el receptor sensor de calcio &#40;RsCa&#41;&#44; a trav&#233;s de los cuales se modula su funci&#243;n&#46; La activaci&#243;n de estos receptores produce la disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de PTH y una inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad disponemos de tres clases de f&#225;rmacos como opciones de tratamiento para el HPTS&#58;</p><li>ARVD no selectivos&#58; calcitriol y alfacalcidiol&#46;</li><li>AsRVD&#58; paricalcitol y maxacalcitol&#44; entre otros&#46;</li><li>Cinacalcet&#46;</li><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado en diversas publicaciones que las tres opciones son eficaces para la supresi&#243;n de la PTH&#44; pero estudios cl&#237;nicos indican que los ARVD no selectivos pueden propiciar hiperfosfatemia e hipercalcemia limitantes de la dosis&#46; Los AsRVD tienen unos menores efectos sobre la absorci&#243;n de calcio en el intestino y sobre la movilizaci&#243;n del calcio y f&#243;sforo en el hueso&#44; provocando menos episodios de hipercalcemias e hiperfosfatemias<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Los calcimim&#233;ticos&#44; tambi&#233;n muy eficaces&#44; por el contrario se asocian&#44; con frecuencia&#44; a hipocalcemia<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los problemas actuales en la definici&#243;n del HPTS es la diversidad de los procedimientos de determinaci&#243;n de la PTH&#46; Por ello&#44; las distintas gu&#237;as refieren diferentes rangos de normalidad de la PTH en pacientes en di&#225;lisis&#46; Sin embargo&#44; y as&#237; lo reconocen las gu&#237;as KDIGO&#44; el juicio del control del HPTS debe plantearse no solamente por el valor absoluto de PTH en los rangos adecuados&#44; sino por la tendencia progresiva al ascenso de sus niveles&#46; La base histol&#243;gica racional para considerar esta tendencia es la progresiva transformaci&#243;n de las gl&#225;ndulas paratiroides desarrollando hiperplasia nodular con disminuci&#243;n de los RVD y del calcio&#44; y por tanto con resistencia progresiva al control del HPTS ante las diferentes opciones de tratamiento &#40;ARVD y calcimim&#233;ticos&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES DE VITAMINA D SELECTIVOS &#40;ii&#41; Y NO SELECTIVOS &#40;i&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El RVD de las gl&#225;ndulas paratiroides es un receptor citos&#243;lico que act&#250;a como factor de transcripci&#243;n en la expresi&#243;n de la PTH&#46; Una vez activado el complejo RVD-activador&#44; act&#250;a sobre el elemento de respuesta de la vitamina D del gen en la c&#233;lula paratiroidea&#44; lo que causa una disminuci&#243;n de la producci&#243;n de ARN de la PTH&#46; La uni&#243;n al elemento de respuesta est&#225; condicionada por la acci&#243;n de elementos coactivadores y&#47;o correpresores&#46; Por esto&#44; en la ERC la disminuci&#243;n progresiva de los niveles s&#233;ricos de 1&#44;25-dihidroxivitamina D causa un aumento de la s&#237;ntesis de la PTH en las gl&#225;ndulas paratiroideas&#46; La ausencia en la llegada de este est&#237;mulo inhibitorio a trav&#233;s del RVD hace que disminuya la poblaci&#243;n de receptores y se produzca una hiperplasia de las gl&#225;ndulas paratiroideas&#46; Esta hiperplasia se produce con la finalidad de satisfacer las demandas de secreci&#243;n de PTH&#46; Esta gl&#225;ndula&#44; pobre en receptores&#44; acaba convirti&#233;ndose en una gl&#225;ndula aut&#243;noma incapaz de responder a los tratamientos y en ocasiones se precisa cirug&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La distribuci&#243;n del RVD es pr&#225;cticamente universal&#44; as&#237; como los m&#250;ltiples genes y prote&#237;nas reguladas por la activaci&#243;n de este&#44; teniendo un papel esencial en la salud cardiovascular&#46; En el paciente con ERC&#44; la activaci&#243;n del RVD podr&#237;a tener efectos beneficiosos&#44; no solo sobre las alteraciones del metabolismo mineral&#44; sino tambi&#233;n sobre la propia enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; No solo inhibe marcadores inflamatorios&#44; sino que adem&#225;s modula la respuesta inmune e induce la regulaci&#243;n a la baja de la renina&#46; El RVD es tambi&#233;n importante en la estimulaci&#243;n del remodelado de los cardiomiocitos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro del grupo terap&#233;utico de las &#171;vitaminas D y an&#225;logos&#187;&#44; existe un gran n&#250;mero de mol&#233;culas&#46; En &#233;l se encuentra el calcitriol &#40;la forma m&#225;s activa de la vitamina D&#41; y sus precursores&#44; como la 25OH vitamina D&#44; pro-hormonas del calcitriol que tras administraci&#243;n en el organismo acaban transform&#225;ndose por una u otra v&#237;a en 1&#44;25-dihidroxivitamina D o calcitriol&#46; Por tanto&#44; este grupo de f&#225;rmacos constituye el grupo de ARVD no selectivos&#44; ya que act&#250;an en el organismo de la misma manera que lo hace la propia vitamina D end&#243;gena&#46; Uno de los grandes problemas asociados a los ARVD no selectivos es el aumento de los niveles de calcio y f&#243;sforo en sangre y el complejo manejo de su administraci&#243;n&#44; lo que provoca una limitaci&#243;n de su dosis&#46; Los nuevos activadores selectivos muestran en estudios experimentales una similar o superior dosis-equivalencia para suprimir la PTH con una menor actividad calc&#233;mica e hiperfosfat&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En comparaci&#243;n con los pacientes tratados con paricalcitol&#44; mostraron una reducci&#243;n m&#225;s r&#225;pida de la PTH con unos menores episodios de hipercalcemia y&#47;o elevaciones del producto calcio x f&#243;sforo &#40;18&#160;&#37; frente a 38&#160;&#37;&#44; p &#61; 0&#44;008&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Este aumento de calcio y f&#243;sforo est&#225; asociado a calcificaci&#243;n vascular&#44; lo que supondr&#237;a un aumento de la morbimortalidad de los pacientes en di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muchos pacientes con ERC no pueden recibir un tratamiento adecuado para el HPTS con vitamina D activa por sus riesgos de hipercalcemia&#44; hipercalciuria&#44; hiperfosfatemia y elevaci&#243;n del producto calcio x f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">5&#44;15&#44;16</span>&#46; Asimismo&#44; tampoco es aconsejable otra de las opciones para el control del HPTS en pacientes con ERC no en di&#225;lisis&#44; como es el uso de calcimim&#233;ticos&#44; ya que producen hipercalciuria&#44; hipocalcemia y elevaci&#243;n del f&#243;sforo s&#233;rico<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En virtud de sus estructuras qu&#237;micas&#44; los activadores no selectivos y selectivos del RVD poseen unos efectos gen&#243;micos heterog&#233;neos que originan diferentes respuestas en la gl&#225;ndula paratiroidea&#44; en el intestino y en el hueso&#46; Los AsRVD tienen menores efectos sobre la absorci&#243;n de calcio intestinal y movilizaci&#243;n del calcio y el f&#243;sforo &#243;seos&#44; en comparaci&#243;n con los ARVD no selectivos&#46; Con el uso de activadores espec&#237;ficos de RVD se ayudar&#237;a a combatir los efectos indeseables de hipercalcemia e hiperfosfatemia&#46; Veremos que hay datos cl&#237;nicos que sugieren una asociaci&#243;n entre los ARVD y un aumento de la supervivencia en pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">19-25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efecto sobre la supervivencia</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Efectivamente hay estudios que sugieren que los ARVD se asocian a una mayor supervivencia de los pacientes con ERC en hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; siendo este beneficio m&#225;s favorable con los ARVD selectivos que con los no selectivos<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de cohortes hist&#243;ricos&#44; Teng et al&#46; compararon la tasa de supervivencia a los 36 meses con paricalcitol y calcitriol en casi 68&#160;000 pacientes dializados<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Los resultados mostraron una mejora de supervivencia significativa en los pacientes que recib&#237;an paricalcitol que ya se apreciaba a los 12 meses y que aumentaba con el tiempo&#44; resultando de igual manera cuando se analiz&#243; la supervivencia de los pacientes que cambiaban de un tratamiento a otro&#46; La tasa de mortalidad fue un 16&#160;&#37; inferior en los pacientes tratados con paricalcitol&#46; Kalantar et al&#46; &#40;2006&#41;&#44; en un nuevo estudio de cohortes hist&#243;ricos&#44; valoraron la supervivencia de 58&#160;000 pacientes&#44; demostrando que cualquier dosis de paricalcitol administrada se asociaba a un beneficio en la supervivencia &#40;reducci&#243;n de la mortalidad por cualquier causa o por causa cardiovascular&#41;&#44; frente a los pacientes que no recibieron paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Lee et al&#46; &#40;2007&#41;&#44; en una extensi&#243;n del estudio de Kalantar et al&#46;&#44; en el que se incluyeron nuevos datos de un an&#225;lisis de subgrupos seg&#250;n la raza&#44; coexistencia o no de diabetes&#44; sexo&#44; edad&#44; tiempo en di&#225;lisis&#44; niveles de alb&#250;mina s&#233;rica&#44; consumo de prote&#237;nas&#44; niveles de calcio&#44; f&#243;sforo&#44; producto calcio x f&#243;sforo&#44; fosfatasa alcalina y PTH&#44; observaron un aumento de la supervivencia para todos los subgrupos tratados con paricalcitol frente a los no tratados en cada uno de los estratos estudiados<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Recientemente se han publicado los resultados del estudio FARO del grupo italiano de hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Dichos resultados corroboran las conclusiones de los estudios de Kalantar et al&#46; y de Teng et al&#46;&#44; demostrando que la activaci&#243;n del RVD aumenta la supervivencia en el grupo de pacientes tratados con paricalcitol frente a los pacientes tratados con calcitriol&#44; siendo esta diferencia estad&#237;sticamente significativa&#46; Tentori et al&#46; obtuvieron resultados similares en otro estudio en el que compararon las muertes por cualquier causa y las muertes cardiovasculares en pacientes en hemodi&#225;lisis tratados con ARVD &#40;calcitriol&#44; doxercalciferol y paricalcitol&#41;&#44; demostrando que la mortalidad fue similar en los grupos de paricalcitol y doxercalciferol&#44; y que fue superior en el grupo de calcitriol &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Vervloet et al&#46; analizaron los diferentes estudios observacionales que relacionaban la asociaci&#243;n entre el uso de ARVD y la mortalidad&#46; Sostuvieron que&#44; aunque todos los datos que consideran los efectos en la mortalidad de la terapia con ARVD en pacientes en hemodi&#225;lisis provienen de cohortes hist&#243;ricas&#44; el an&#225;lisis se debe considerar v&#225;lido para la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; puesto que en los cinco estudios observacionales existentes los m&#233;todos utilizados eran s&#243;lidos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; el uso de ARVD se asocia a un beneficio en la supervivencia de los pacientes con ERC&#44; independientemente de los efectos sobre la PTH&#44; el calcio y el f&#243;sforo&#44; pareciendo ser mejor la activaci&#243;n selectiva del RVD con paricalcitol&#44; frente a la no activaci&#243;n o a la activaci&#243;n con otras mol&#233;culas como calcitriol&#46; Los mecanismos que asocian los beneficios de supervivencia y cardiovasculares a la activaci&#243;n del RVD est&#225;n todav&#237;a bajo investigaci&#243;n&#44; pero diferentes factores pueden tener un papel importante&#44; ya que se han identificado RVD en m&#225;s de 30 tejidos diferentes en el cuerpo humano<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Control del hiperparatiroidismo secundario y par&#225;metros del metabolismo &#243;seo mineral</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Como veremos detalladamente m&#225;s adelante&#44; entre los ARVD los activadores selectivos ejercen un menor efecto hipercalcemiante e hiperfosforemiante que calcitriol&#46; Varios estudios han confirmado su capacidad para alcanzar una reducci&#243;n de los niveles de PTH de forma m&#225;s r&#225;pida y sostenida que la que producen los ARVD no selectivos&#44; como se puede observar en la tabla 1&#46; Llach et al&#46;&#44; en 2001&#44; demostraron en un estudio prospectivo en 37 pacientes resistentes al tratamiento con calcitriol &#40;PTH &#62; 600&#41; que tras 16 meses de tratamiento con paricalcitol en ratio de conversi&#243;n 1&#58;3 o 1&#58;4 hubo una bajada significativa de PTH sin cambios estad&#237;sticamente significativos en el calcio y el f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Posteriormente&#44; en 2003&#44; en un estudio en el que participaron 263 pacientes en di&#225;lisis&#44; Sprage et al&#46; mostraron que el tiempo en alcanzar los rangos de normalidad de las gu&#237;as KDOQI fue en la semana 18 en el grupo de paricalcitol y en ning&#250;n momento en el grupo de calcitriol&#44; tras un tratamiento con los f&#225;rmacos de 32 semanas&#44; mostrando adem&#225;s menores episodios de hipercalcemia o elevaciones del producto calcio x f&#243;sforo con respecto a los pacientes tratados con calcitriol &#40;p &#61; 0&#44;008&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2009 Abdul Gafor et al&#46;&#44; en un estudio unic&#233;ntrico de 25 pacientes&#44; mostraron un descenso significativo de la PTH en el grupo de paricalcitol&#44; increment&#225;ndose los niveles de calcio exclusivamente en el grupo de calcitriol<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2010 Mittman et al&#46;&#44; en 59 pacientes tratados con calcitriol durante al menos 12 meses&#44; que completaron posteriormente otros 12 meses con paricalcitol&#44; vieron que la conversi&#243;n de calcitriol a paricalcitol mostraba una disminuci&#243;n del calcio&#44; f&#243;sforo&#44; producto calcio x f&#243;sforo y PTH&#44; adem&#225;s de una reducci&#243;n de la fosfatasa alcalina&#46; Asimismo&#44; se mostr&#243; una diferencia altamente significativa en el n&#250;mero de p&#233;rdidas de dosis durante los tratamientos a favor de paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; Tonbul et al&#46; publicaron ese mismo a&#241;o un estudio &#40;de dise&#241;o similar al de Llach et al&#46;&#41; en 43 pacientes refractarios al tratamiento con calcitriol&#46; Los resultados mostraron&#44; al final del estudio&#44; una bajada de la PTH&#44; el mantenimiento del f&#243;sforo s&#233;rico y un aumento&#44; aunque no estad&#237;sticamente significativo&#44; del calcio s&#233;rico<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Absorci&#243;n de calcio a nivel intestinal</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya se ha comentado anteriormente&#44; uno de los grandes problemas de los ARVD es el aumento de los niveles de calcio y f&#243;sforo&#44; debido principalmente a su absorci&#243;n intestinal y a su movilizaci&#243;n desde el hueso&#46; A diferencia del tratamiento con paricalcitol&#44; el tratamiento con calcitriol se ha asociado a un aumento del n&#250;mero de RVD intestinales&#46; Adem&#225;s es necesaria una dosis diez veces superior a calcitriol para producir aumentos similares de las concentraciones s&#233;ricas de calcio y f&#243;sforo&#44; siendo al mismo tiempo necesaria una dosis tres veces superior para tener el mismo efecto sobre la PTH&#44; lo que proporciona una ventana terap&#233;utica de seguridad superior con paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Takahashi et al&#46; &#40;1997&#41; demostraron que en ratas ur&#233;micas tratadas con paricalcitol se expresaba menos RVD en la membrana de las c&#233;lulas intestinales que en las ratas ur&#233;micas tratadas con calcitriol despu&#233;s de 8 semanas de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Posteriormente&#44; en 2002&#44; Brown et al&#46; demostraron que paricalcitol disminu&#237;a la expresi&#243;n de las principales prote&#237;nas transportadoras de calcio en la c&#233;lula intestinal &#40;calbindina D&#44; canal de calcio CaT1 y bomba de calcio PMCA1&#41; en un modelo experimental frente a calcitriol&#44; proporcionando un menor aumento de la absorci&#243;n de calcio intestinal<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; A&#241;os m&#225;s tarde Nakane et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span> corroboraron que paricalcitol se asociaba a una absorci&#243;n de calcio inferior a calcitriol en ratas ur&#233;micas alimentadas con una dieta rica en f&#243;sforo durante 12 d&#237;as&#44; siendo menor la expresi&#243;n de prote&#237;nas transportadoras en el grupo de paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Lund et al&#46;&#44; en un estudio cl&#237;nico y cruzado en 29 pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; mostraron que la absorci&#243;n fraccionada de calcio intestinal fue significativamente inferior despu&#233;s del tratamiento con paricalcitol &#40;0&#44;135 &#43;&#47;- 0&#44;006&#41; frente al tratamiento con calcitriol &#40;0&#44;158 &#43;&#47;- 0&#44;006&#44; p &#61; 0&#44;022&#41;&#44; siendo 0&#44;023 la diferencia absoluta de absorci&#243;n fraccionada de calcio&#46; No hubo diferencias significativas en la PTH&#44; el calcio&#44; el f&#243;sforo o el producto calcio x f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Muy recientemente&#44; Mart&#237;nez et al&#46; mostraron por primera vez la menor excreci&#243;n urinaria de calcio en pacientes tratados con paricalcitol frente a los tratados con calcitriol&#44; siendo la diferencia estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;047&#41;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Acci&#243;n en el hueso</span></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Diferentes estudios han demostrado que paricalcitol produce una menor resorci&#243;n &#243;sea y que mejora la formaci&#243;n &#243;sea &#40;s&#237;ntesis de col&#225;geno&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1999&#44; Finch et al&#46; publicaron el primer estudio en medir los efectos de paricalcitol sobre el hueso<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En un modelo de ratas paratiroidectomizadas sometidas a una dieta pobre en calcio y f&#243;sforo&#44; demostraron que los niveles plasm&#225;ticos de calcio de las ratas indicaban que paricalcitol era diez veces menos potente que calcitriol movilizando calcio del hueso &#40;resorci&#243;n &#243;sea&#41;&#46; Resultados muy similares se observan en cuanto al f&#243;sforo&#46; Se midi&#243; adem&#225;s la excreci&#243;n urinaria de calcio&#44; observ&#225;ndose una excreci&#243;n superior en las ratas tratadas con calcitriol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un a&#241;o m&#225;s tarde Balint et al&#46; demostraron en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que&#44; aunque calcitriol y paricalcitol ten&#237;an efectos similares sobre el flujo del calcio desde el hueso&#44; en concentraciones terap&#233;uticas&#44; paricalcitol no parec&#237;a inhibir la actividad osteobl&#225;stica<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Slatopolsky et al&#46;&#44; en 2003&#44; hicieron por primera vez estudios en ratas ur&#233;micas y concluyeron que paricalcitol mejoraba la mineralizaci&#243;n y preven&#237;a la formaci&#243;n anormal de hueso&#44; previniendo el HPTS sin aumentos de calcio s&#233;rico y mejorando los cambios histomorfom&#233;tricos inducidos por la uremia y la dieta rica en f&#243;sforo &#40;menor porosidad intracortical y menor erosi&#243;n trabecular a nivel de hueso esponjoso&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nakane et al&#46;&#44; en un modelo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; sugirieron que los an&#225;logos de vitamina D tienen efectos directos sobre la resorci&#243;n y formaci&#243;n &#243;sea&#44; pudiendo ser paricalcitol m&#225;s eficaz que la 1 alpha&#44;25-dihydroxyvitamin D&#40;3&#41; y 1 alpha-hydroxyvitamin D&#40;2&#41; en la estimulaci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea anab&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Finch et al&#46; publicaron el &#250;ltimo de los estudios a nivel de hueso&#44; utilizando el mismo modelo de Slatopolsky del a&#241;o 2003&#44; ratas nefrectomizadas 5&#47;6 que fueron tratadas con placebo&#44; paricalcitol o cinacalcet durante 6 semanas&#46; Cinacalcet&#44; pero no paricalcitol&#44; mostr&#243; una reducci&#243;n del volumen del hueso&#46; Cinacalcet present&#243; una formaci&#243;n de hueso similar y superficie osteoide reducida&#44; pero mayor resorci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Actualmente se encuentra en marcha el estudio BONAFIDE en pacientes con ERC&#44; de un a&#241;o de seguimiento&#44; con biopsia pr- y poscinacalcet&#44; cuyos resultados&#44; se espera&#44; puedan contribuir a clarificar estos efectos<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros efectos pleiotr&#243;picos</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del RVD es esencial para el funcionamiento normal del organismo&#44; puesto que estos receptores est&#225;n presentes en muchos &#243;rganos y afectan a numerosos procesos&#44; sugiriendo un papel m&#225;s all&#225; de su funci&#243;n en el metabolismo &#243;seo &#40;figura 2&#41;&#46; Dadas estas propiedades&#44; es probable que la terapia basada en los AsRVD tenga efectos beneficiosos cardiovasculares&#44; incluida una reducci&#243;n de la incidencia de fallo card&#237;aco&#44; de la ateroesclerosis y de la hipertrofia mioc&#225;rdica&#44; disminuyendo as&#237; la morbimortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ya se ha comentado anteriormente&#44; se han encontrado diferencias en el control del HPTS y de los par&#225;metros bioqu&#237;micos entre una terapia basada en ARVD selectivos o no selectivos&#46; A continuaci&#243;n se muestra la acci&#243;n diferencial en los distintos tejidos entre dichas terapias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Calcificaci&#243;n</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">El aumento de la calcificaci&#243;n vascular se ha asociado con una menor supervivencia en pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#46; La pared vascular est&#225; compuesta por c&#233;lulas endoteliales y c&#233;lulas del m&#250;sculo liso vascular &#40;CMLV&#41;&#44; que expresan RVD&#46; La presencia de RVD es necesaria para la salubridad de las CMLV&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2007 Mizobuchi et al&#46;&#44; en un modelo experimental de ERC severa &#40;nefrectom&#237;a 5&#47;6&#41; con dieta rica en f&#243;sforo&#44; observaron una mayor calcificaci&#243;n en la aorta tratada con calcitriol y doxercalciferol en relaci&#243;n con las tratadas con paricalcitol&#44; as&#237; como una menor expresi&#243;n por estas c&#233;lulas de factores procalcificantes como el Cbf&#945;-1 y la osteocalcina tras tratamiento durante 1 mes&#46; Los datos bioqu&#237;micos sobre los par&#225;metros del metabolismo &#243;seo-mineral mostraron que los tres f&#225;rmacos bajaron la PTH&#44; pero las tratadas con calcitriol mostraron niveles de calcio y f&#243;sforo s&#233;ricos mayores que las tratadas con paricalcitol&#46; Sin embargo&#44; a pesar de hacer incrementar los niveles de f&#243;sforo y calcio en el grupo de paricalcitol&#44; el efecto ventajoso del paricalcitol sobre los dem&#225;s ARVD persist&#237;a<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; En ese mismo a&#241;o Card&#250;s et al&#46;&#44; utilizando el mismo modelo experimental&#44; demostraron que el cociente media&#47;luz fue significativamente mayor para las arterias de ratas tratadas con calcitriol&#44; pero similar al de las tratadas con paricalcitol en relaci&#243;n con las ratas control<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Posteriormente&#44; Noonan et al&#46;&#44; en 2008&#44; con el mismo modelo experimental&#44; observaron una menor calcificaci&#243;n no solo a&#243;rtica&#44; sino tambi&#233;n card&#237;aca en las ratas tratadas con paricalcitol &#40;tras 41 d&#237;as de tratamiento&#41; frente a las tratadas con doxercalciferol &#40;1&#945;-hidroxivitamina D2&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la velocidad de onda de pulso no se increment&#243; tras la cirug&#237;a en las ratas tratadas con paricalcitol &#40;valores similares a los de las ratas controles e inferiores a los de las ratas tratadas con doxercalciferol&#41;<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Tambi&#233;n en ese mismo a&#241;o&#44; L&#243;pez et al&#46; constataron que&#44; en ratas ur&#233;micas con HPTS&#44; la administraci&#243;n concomitante de paricalcitol y un calcimim&#233;tico ejerc&#237;a un excelente control del HPTS sin inducir calcificaciones extra&#243;seas&#44; previniendo la mortalidad asociada con el uso de derivados de la vitamina D<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Becker et al&#46;&#44; en un estudio de reciente publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">48</span> en el que se utiliz&#243; un modelo experimental de dislipemia y estr&#233;s oxidativo &#40;ratones KO para la apolipoprote&#237;na E&#41;&#44; tras 10 semanas de tratamiento con paricalcitol o calcitriol&#44; vieron que produjo im&#225;genes muy similares para los dos f&#225;rmacos de calcificaci&#243;n a&#243;rtica a las publicadas en el a&#241;o 2007 por Mizobuchi et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hace unos meses&#44; Guerrero et al&#46; publicaron los resultados de un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con anillo a&#243;rtico e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en ratas sometidas a una dieta rica en f&#243;sforo y tratadas con lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; y con LPS asociado a calcitriol o paricalcitol&#46; En &#233;l se mostraron diferencias entre ambos tratamientos con tan solo 15 d&#237;as de exposici&#243;n en la rata&#46; El tratamiento con paricalcitol mostr&#243; un mayor efecto antiinflamatorio que el tratamiento con calcitriol y&#44; a diferencia de este&#44; paricalcitol previno la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente&#44; el mismo grupo mostr&#243; un efecto diferencial entre paricalcitol y calcitriol en la calcificaci&#243;n vascular&#44; pareciendo estar mediada por la distinta regulaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein</span> y las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de la Wnt&#47;beta-catenina<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Inflamaci&#243;n</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es conocido que los pacientes en hemodi&#225;lisis presentan un estado de inflamaci&#243;n cr&#243;nica que se ha relacionado con diversas complicaciones&#44; como la anemia o la malnutrici&#243;n&#46; Una disminuci&#243;n de la activaci&#243;n del RVD se relaciona con niveles en plasma elevados de marcadores de inflamaci&#243;n&#58; prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">matrix metalloproteinase</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estudios experimentales y cl&#237;nicos&#44; los AsRVD han demostrado una capacidad potencial para modular el fen&#243;meno inflamatorio&#46; En un estudio piloto Alborzi et al&#46; &#40;2008&#41; observaron en un ensayo doble ciego&#44; aleatorizado y controlado con placebo en 24 pacientes una reducci&#243;n de la PCR y la albuminuria en los pacientes tratados con paricalcitol en un mecanismo independiente a su efecto sobre la PTH<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Recientemente&#44; Navarro et al&#46; encontraron en un estudio con 25 pacientes tratados con calcitriol que&#44; al cambiarlos a paricalcitol&#44; mostraron una mejor&#237;a de la modulaci&#243;n del estadio inflamatorio con paricalcitol reduciendo PCR y factor de necrosis tumoral &#945; y una mejora de los ratios de citocinas inflamatorias&#47;antiinflamatorias en pacientes tratados previamente con calcitriol<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Este efecto&#44; al igual que en el estudio de Alborzi&#44; fue independiente de los niveles de PTH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Hipertrofia ventricular izquierda</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">En la ERC&#44; la hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41; es frecuente y se asocia a un aumento de la mortalidad cardiovascular en hemodi&#225;lisis&#46; Estudios precl&#237;nicos han asociado una menor activaci&#243;n de los RVD con HVI<span class="elsevierStyleSup">53-55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bodyak et al&#46;&#44; en 2007&#44; estudiaron la funci&#243;n card&#237;aca y la HVI en un modelo de ratas Dahl &#40;sensibles a la sal&#41; en tratamiento con una dieta rica en sodio y paricalcitol&#46; Observaron que los ecocardiogramas de las ratas tratadas con paricalcitol se asemejaban a los de las ratas controles&#44; ocurriendo lo mismo con la presi&#243;n telediast&#243;lica del ventr&#237;culo izquierdo y la expresi&#243;n de renina card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Posteriormente estos mismos autores examinaron de forma retrospectiva los ecocardiogramas basales y a los 12 meses de tratamiento de pacientes en hemodi&#225;lisis tratados y no tratados con paricalcitol para corroborar los datos&#160;observados en las ratas Dahl&#46; Los pacientes que hab&#237;an recibido paricalcitol ten&#237;an una funci&#243;n diast&#243;lica mejorada &#40;cociente E&#47;A&#41; y una disminuci&#243;n significativa del grosor de pared septal y posterior&#46; En 2007 Becker et al&#46; comunicaron en la American Society of Nephrology los resultados de un trabajo realizado en ratones ApoE -&#47;- uninefrectomizados en tejido card&#237;aco&#46; La activaci&#243;n del RVD por paricalcitol evit&#243; el descenso de la densidad de longitud de los capilares mioc&#225;rdicos que presentaban los ratones controles o no tratados y adem&#225;s paricalcitol evit&#243; la expresi&#243;n de col&#225;geno en tejido card&#237;aco que s&#237; se observ&#243; en los ratones controles y en los tratados con calcitriol<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Husain et al&#46;&#44; en 2009&#44; en un modelo experimental de ERC severa&#44; mostraron que la combinaci&#243;n enalapril m&#225;s paricalcitol redujo el estr&#233;s oxidativo frente a las ratas Nx control<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Yakupoglu et al&#46; presentaron en el congreso de la European Renal Association&#47;European Dialysis and Transplant Association de 2009 un trabajo prospectivo de 76 pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; de los cuales 36 se trataron con paricalcitol y 40 con calcitriol&#46; Los pacientes tratados con paricalcitol mostraron un descenso estad&#237;sticamente significativo de la presi&#243;n arterial media y de la HVI al final del estudio &#40;12 meses&#41;<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde Mizobuchi et al&#46;&#44; en un modelo de ratas ur&#233;micas&#44; demostraron que&#44; tras un per&#237;odo de tratamiento de cuatro semanas&#44; paricalcitol revert&#237;a la HVI y la fibrosis generada por la uremia&#44; devolviendo adem&#225;s los niveles de RVD de los cardiomiocitos a los niveles de las ratas control &#40;no nefrectomizadas&#41;<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Ese mismo a&#241;o&#44; Kong et al&#46; compararon losart&#225;n y ARVD &#40;paricalcitol y doxercalciferol&#41; en monoterapia y en combinaci&#243;n en un modelo de rata espont&#225;neamente hipertensa&#46; Tras dos meses de tratamiento&#44; la combinaci&#243;n disminuy&#243; el di&#225;metro de los cardiomiocitos&#44; as&#237; como la expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">brain natriuretic peptide</span> &#40;BNP&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">atrial natriuretic peptide</span><span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; Bae et al&#46;&#44; utilizando el mismo modelo experimental que Bodyak et al&#46;&#44; realizaron un estudio comparativo entre enalapril y paricalcitol en monoterapia y en combinaci&#243;n&#44; corroborando los resultados en cuanto a la reversi&#243;n de la HVI&#44; la mejor&#237;a de la funci&#243;n card&#237;aca &#40;medida en este caso como variaci&#243;n de la fracci&#243;n de acortamiento&#41;&#44; la disminuci&#243;n de los niveles sangu&#237;neos de BNP y la fibrosis card&#237;aca<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Recientemente Thadhani et al&#46; han publicado en 2012 los resultados de un ensayo cl&#237;nico controlado con placebo en el que 227 pacientes con ERC&#44; HVI de leve a moderada y fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo conservada y presi&#243;n arterial conservada fueron aleatorizados a recibir paricalcitol en dosis de inicio de 2 &#181;g&#47;d&#237;a o placebo durante 48 semanas&#46; No se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los grupos de tratamiento en lo que a disminuci&#243;n de la HVI se refer&#237;a&#44; establecido como par&#225;metro principal de evaluaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se observ&#243; una disminuci&#243;n estad&#237;sticamente significativa del &#237;ndice del volumen auricular izquierdo mediante ecocardiograf&#237;a&#44; una atenuaci&#243;n de la elevaci&#243;n de los niveles de BNP y una disminuci&#243;n del n&#250;mero de hospitalizaciones frente a la rama placebo<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Funci&#243;n endotelial</span></span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Karavalakis et al&#46;&#44; en 2008&#44; observaron en ratas Nx 5&#47;6 y sometidas a una dieta especial que induce severa hiperfosfatemia una reducci&#243;n de la vasoconstricci&#243;n en los animales tratados con paricalcitol&#44; aunque los cortes histol&#243;gicos de aorta abdominal no mostraron resultados positivos a nivel de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Dos a&#241;os m&#225;s tarde&#44; Wu-Wong et al&#46; en un modelo de ERC severa mediante Nx de 5&#47;6&#44; demuestran tras 12 d&#237;as de tratamiento con paricalcitol una mejor&#237;a de la relajaci&#243;n muscular mediada por acetil colina<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Protecci&#243;n renal y reducci&#243;n de proteinuria</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">La supresi&#243;n farmacol&#243;gica del sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; ha demostrado reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares y nefropat&#237;as&#46; Actualmente&#44; el tratamiento m&#225;s com&#250;n para la proteinuria es la administraci&#243;n de f&#225;rmacos que inhiben el SRAA &#40;inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II&#41;&#46; Sin embargo&#44; recientemente se ha generado mucha expectaci&#243;n en torno a la disminuci&#243;n de la proteinuria en la ERC secundaria a la activaci&#243;n del RVD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agarwal et al&#46;&#44; en 2005&#44; bas&#225;ndose en los datos de tres estudios doble ciego&#44; aleatorizados frente a placebo&#44; encontraron en un an&#225;lisis retrospectivo una reducci&#243;n de la proteinuria &#40;medida semicuantitativamente mediante tira reactiva&#41; en el 51&#160;&#37; de los pacientes tratados con paricalcitol frente al 25&#160;&#37; de los pacientes tratados con placebo&#44; independientemente de la coexistencia de un tratamiento concomitante con inhibidores del SRAA<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Tres a&#241;os m&#225;s tarde&#44; Zhang et al&#46; mostraron que el tratamiento con losart&#225;n y paricalcitol redujo la albuminuria&#44; restaur&#243; la estructura de la barrera de filtraci&#243;n glomerular y disminuy&#243; marcadamente la glomeruloesclerosis previniendo el da&#241;o renal en un modelo de nefropat&#237;a diab&#233;tica en ratones<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; En 2009&#44; Fishbane et al&#46;&#44; en un estudio doble ciego aleatorizado en 61 pacientes&#44; demostraron que con una dosis de 1 &#956;g&#47;d&#237;a hab&#237;a una reducci&#243;n de excreci&#243;n de prote&#237;nas de un 17&#44;6&#160;&#37; frente a un aumento de un 2&#44;9&#160;&#37; en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; De Zeeuw et al&#46;&#44; en un estudio doble ciego&#44; aleatorizado y controlado con placebo&#44; multic&#233;ntrico en 281 pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria&#44; demostraron que con la dosificaci&#243;n de inicio de 2 &#956;g&#47;d&#237;a de paricalcitol se produc&#237;a una disminuci&#243;n temprana y sostenida de la albuminuria medida por el cociente alb&#250;mina&#47;creatinina &#40;reducci&#243;n aproximada del 20&#160;&#37;&#41;&#46; Este efecto se revert&#237;a tras la interrupci&#243;n del tratamiento con paricalcitol<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CALCIMIM&#201;TICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los calcimim&#233;ticos son moduladores alost&#233;ricos positivos del receptor sensible al calcio&#46; Estos f&#225;rmacos aumentan la sensibilidad del RsCa al calcio extracelular&#44; por lo que reducen las concentraciones de calcio que son necesarias para facilitar el proceso de se&#241;alizaci&#243;n de este receptor que causa la supresi&#243;n de la secreci&#243;n de PTH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Control del </span><span class="elsevierStyleBold">hiperparatiroidismo secundario y par&#225;metros del metabolismo &#243;seo mineral</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Cinacalcet es un calcimim&#233;tico de tipo II que fue el primer f&#225;rmaco de esta clase terap&#233;utica indicado para el tratamiento del HPTS en di&#225;lisis&#46; Ensayos cl&#237;nicos en fase III llevados a cabo en pacientes en hemodi&#225;lisis presentaron una disminuci&#243;n de los valores s&#233;ricos de PTH&#44; una disminuci&#243;n de las concentraciones s&#233;ricas de calcio y f&#243;sforo&#44; y un descenso del producto calcio x f&#243;sforo en los pacientes tratados con cinacalcet&#46; Los niveles de calcio por debajo de 7&#44;5 mg&#47;dl en al menos dos medidas consecutivas fueron de un 5&#160;&#37; frente a placebo &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Estos episodios fueron transitorios y raramente asociados con s&#237;ntomas y se controlaron modificando la dosis de quelantes c&#225;lcicos&#44; an&#225;logos de la vitamina D o ambos<span class="elsevierStyleSup">9&#44;69-71</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2008&#44; Fishbane et al&#46; publicaron los resultados del estudio ACHIEVE&#46; Se trataba de un estudio prospectivo&#44; aleatorizado y abierto&#44; en el que 173 pacientes se asignaron aleatoriamente a un tratamiento con cinacalcet y dosis bajas de vitamina D o solo an&#225;logos de vitamina D &#40;paricalcitol o doxercalciferol&#41;&#46; El estudio tuvo un per&#237;odo de 6 semanas de cribaje&#44; incluido el per&#237;odo de lavado&#44; 16 semanas de titulaci&#243;n de dosis y un per&#237;odo de evaluaci&#243;n de 11 semanas&#46; El porcentaje de pacientes que presentaron una reducci&#243;n de la PTH &#62; 30&#160;&#37; fue mayor en el grupo de pacientes que tomaron cinacalcet que en los asignados al grupo de dosis flexibles de an&#225;logos de vitamina D &#40;68&#160;&#37; frente a 36&#160;&#37; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Tambi&#233;n fue superior el porcentaje de pacientes que present&#243; una PTH &#60; 300 pg&#47;ml al final del tratamiento en el grupo de cinacalcet que en el grupo de an&#225;logos de vitamina D &#40;44&#160;&#37; frente a 26&#160;&#37; p &#61; 0&#44;006&#41;&#46; El porcentaje de sujetos que consiguieron rangos de normalidad de PTH &#40;150-300 pg&#47;ml&#41; y un producto calcio x f&#243;sforo inferior a 55 mg<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">2</span> simult&#225;neamente&#44; fue del 21&#160;&#37; en el grupo de cinacalcet frente al 14&#160;&#37; en el grupo de an&#225;logos de vitamina D&#44; no resultando esta diferencia estad&#237;sticamente significativa&#46; Esto fue atribuido a que el 19&#160;&#37; de los pacientes del brazo de cinacalcet presentaban PTH por debajo del rango de normalidad de las gu&#237;as KDOQI<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2012 se han publicado los resultados del estudio IMPACT&#46; Se trata de un estudio prospectivo&#44; aleatorizado&#44; abierto&#44; con 272 pacientes sometidos a hemodi&#225;lisis&#44; que compara la eficacia de paricalcitol en monoterapia &#40;intravenoso u oral&#41; frente a cinacalcet m&#225;s dosis bajas de doxercalciferol&#47;alfacalcidol &#40;intravenoso&#47;oral&#41;&#46; Se trata del primer estudio que compara presentaciones de administraci&#243;n intravenosa y oral de ARVD&#46; En el estrato intravenoso&#44; el porcentaje de pacientes con niveles de PTH entre 150-300 pg&#47;ml durante la semana 21-28 fue del 57&#44;7&#160;&#37; en el grupo de paricalcitol frente al 32&#44;7&#160;&#37; del grupo de cinacalcet &#40;p &#61; 0&#44;016&#41;&#46; En el estrato oral&#44; la proporci&#243;n fue del 54&#44;4&#160;&#37; en el grupo de paricalcitol frente al 43&#44;4&#160;&#37; del grupo de cinacalcet &#40;diferencia no estad&#237;sticamente significativa&#41;&#46; Cuatro pacientes del grupo de paricalcitol intravenoso &#40;7&#44;7&#160;&#37;&#41; desarrollaron hipercalcemia y ninguno en el brazo oral &#40;diferencias no significativas&#41;&#46; El 46&#44;9&#160;&#37; de los pacientes que recibieron cinacalcet intravenoso y el 54&#44;7&#160;&#37; de los que recibieron este f&#225;rmaco por v&#237;a oral desarrollaron hipocalcemia&#44; siendo estad&#237;sticamente significativa la diferencia frente al grupo de pacientes que recibieron paricalcitol&#46; Al mismo tiempo&#44; se observ&#243; un descenso significativo de los valores de fosfatasa alcalina y de la fosfatasa alcalina espec&#237;fica de hueso en el grupo de paricalcitol y un aumento en el grupo de cinacalcet&#44; siendo tambi&#233;n esta diferencia estad&#237;sticamente significativa<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Calcificaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En 2005&#44; Henley et al&#46; constataron que tanto cinacalcet como calcitriol fueron eficaces en la reducci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de PTH&#44; pero&#44; a diferencia de calcitriol&#44; cinacalcet no produjo hipercalcemia&#44; aumento del producto calcio x f&#243;sforo o calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46; Posteriormente&#44; L&#243;pez et al&#46; observaron&#44; en ratas ur&#233;micas&#44; que cinacalcet disminu&#237;a los niveles elevados de PTH sin inducir calcificaci&#243;n vascular y previniendo la calcificaci&#243;n vascular inducida por calcitriol<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Ese mismo grupo&#44; en 2009&#44; en un ensayo experimental vio que las calcificaciones extra&#243;seas se resolvieron parcialmente mediante una reducci&#243;n de la ingesta de f&#243;sforo&#46; El uso de un calcimim&#233;tico podr&#237;a acelerar este proceso a trav&#233;s de una estimulaci&#243;n directa en las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas minerales&#44; adem&#225;s de aumento de la excreci&#243;n del calcio urinario<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Recientemente&#44; se han publicado los resultados del estudio ADVANCE&#46; En &#233;l&#44; se compar&#243; el efecto de la administraci&#243;n de cinacalcet m&#225;s dosis bajas de ARVD &#40;selectivos o no selectivos&#41; frente a la administraci&#243;n de dosis flexibles de vitamina D sobre la calcificaci&#243;n vascular y de las v&#225;lvulas card&#237;acas&#46; No se alcanzaron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre grupos en el objetivo primario &#40;cambio porcentual en la puntuaci&#243;n en la escala Agatston de la calcificaci&#243;n de las arterias coronarias&#41;&#44; pero s&#237; se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en los <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> de volumen de la calcificaci&#243;n de las arterias coronarias y de la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n de la v&#225;lvula a&#243;rtica<span class="elsevierStyleSup">77</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Supervivencia</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Block et al&#46; publicaron en 2010 los resultados de un estudio observacional en el que las tasas de mortalidad cardiovascular o de cualquier causa en una cohorte de pacientes en hemodi&#225;lisis tratados con cinacalcet fueron menores que las observadas en una cohorte de pacientes que no recib&#237;an calcimim&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; Recientemente se han publicado los resultados del estudio EVOLVE&#44; en el que 3883 pacientes con moderado severo HPTS en hemodi&#225;lisis recibieron cinacalcet o placebo&#44; adem&#225;s de tratamiento convencional&#46; Despu&#233;s de 64 meses en an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar&#44; no ajustado&#44; no hubo diferencias en el objetivo primario de muerte o aparici&#243;n de eventos cardiovasculares&#46; Sin embargo&#44; s&#237; se observ&#243; una disminuci&#243;n de paratiroidectom&#237;as<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; Desafortunadamente&#44; el grupo de pacientes que se aleatoriz&#243; a cinacalcet fue de mayor edad &#40;1 a&#241;o mayor&#41; que los que no recib&#237;an cinacalcet y una gran proporci&#243;n de enfermos que no ten&#237;an que tomar cinacalcet acab&#243; us&#225;ndolo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ASPECTOS F&#193;RMACO-ECON&#211;MICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios f&#225;rmaco-econ&#243;micos son contradictorios&#46; En 2004&#44; Dobrez et al&#46; publicaron un estudio retrospectivo de 11&#160;443 pacientes dializados que comparaba paricalcitol frente a calcitriol en t&#233;rminos indirectos de coste&#46; Se investig&#243; la influencia del tratamiento con ARVD &#40;paricalcitol o calcitriol&#41; sobre el n&#250;mero total de ingresos hospitalarios&#44; d&#237;as de hospitalizaci&#243;n y tiempo transcurrido hasta la primera hospitalizaci&#243;n&#46; Los resultados demostraron un menor n&#250;mero de hospitalizaciones &#40;-14&#160;&#37;&#44; p &#60; 0&#44;0001&#41;&#44; menos ingresos por a&#241;o &#40;-0&#44;642&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; y menos d&#237;as de hospitalizaci&#243;n &#40;-6&#44;84&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; en el grupo tratado con paracalcitol&#46; El an&#225;lisis de coste-efectividad publicado por Rosery et al&#46; en 2006 mostr&#243; que en el tratamiento con paricalcitol hubo un ahorro total de costes de 5394 euros&#47;a&#241;o&#44; adem&#225;s de una ratio del 0&#44;84 de supervivencia al a&#241;o para los pacientes en tratamiento con paricalcitol y del 0&#44;80 para los pacientes en tratamiento con calcitriol&#46; En cuanto al an&#225;lisis de coste-utilidad&#44; se observ&#243; un incremento de los &#237;ndices de calidad de vida para el tratamiento con paricalcitol&#46; Los autores concluyen que paricalcitol era m&#225;s eficiente que calcitriol y que alfacalcidol<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2010&#44; Shireman et al&#46; realizaron un an&#225;lisis de coste-efectividad con los datos del ensayo cl&#237;nico ACHIEVE&#44; anteriormente mencionado&#46; Las dosis utilizadas en el brazo de cinacalcet m&#225;s dosis bajas de AsRVD&#47;ARVD fueron de 49&#44;3 mg&#47;d&#237;a y 5&#44;5 &#181;g&#47;semana&#44; respectivamente&#44; mientras que en el brazo de dosis flexibles de AsRVD&#47;ARVD &#40;paricalcitol&#47;doxercalciferol&#41; la dosis media fue de 10&#44;5 &#181;g&#47;semana&#46; El coste medio por paciente fue de 5852 y 4332 d&#243;lares&#44; respectivamente&#46; Tras los resultados de este an&#225;lisis&#44; los autores concluyeron que cinacalcet combinado con un ARVD no es m&#225;s eficiente que los ARVD en monoterapia en alcanzar el objetivo primario del estudio &#40;porcentaje de pacientes dentro de rango gu&#237;as K&#47;DOQI&#41;&#44; resultando el brazo de cinacalcet m&#225;s dosis bajas de un ARVD m&#225;s costoso<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2012 se ha publicado el an&#225;lisis f&#225;rmaco-econ&#243;mico del estudio FARO&#46; Dichos autores concluyen que paricalcitol intravenoso y la combinaci&#243;n de paricalcitol m&#225;s cinacalcet muestran similares efectos en la supresi&#243;n de la PTH &#40;no existiendo basalmente diferencias significativas en la gravedad de la enfermedad&#41;&#59; los costes de tratamiento fueron menores en el grupo de paricalcitol intravenoso&#44; incluidos los quelantes de f&#243;sforo&#46; El grupo de calcitriol intravenoso no logr&#243; una mejora en la reducci&#243;n de los niveles de PTH&#44; mientras que calcitriol oral fue eficaz en pacientes con HPTS muy leve &#40;PTH basal de 248&#44;36 pg&#47;ml&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; solo en el grupo de paricalcitol intravenoso se observ&#243; una reducci&#243;n de la dosificaci&#243;n a lo largo del seguimiento<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis econ&#243;mico del estudio IMPACT&#44; mencionado anteriormente&#44; se constat&#243; que el gasto farmac&#233;utico en el grupo de pacientes tratados con paricalcitol era un 41&#160;&#37; menor que en el grupo de pacientes tratados con cinacalcet&#44; incluido el gasto de los quelantes de f&#243;sforo<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien en las comparaciones anteriores el tratamiento con cinacalcet no result&#243; m&#225;s coste-efectivo que las pautas terap&#233;uticas con las que se comparaba&#44; existen algunos estudios en los que cinacalcet m&#225;s el tratamiento est&#225;ndar s&#237; ha mostrado ser coste-eficaz en relaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar solo&#44; si se exclu&#237;an los costes de la di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de resultados contradictorios en los diferentes an&#225;lisis f&#225;rmaco-econ&#243;micos realizados se podr&#237;a explicar por la diferencia en la selecci&#243;n de los datos usados en los modelos y por las diferencias entre las regiones&#44; en lo que a uso de recursos y costes de sus respectivos sistemas sanitarios se refiere<span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Para abordar un HPTS hemos de considerar lo que podr&#237;amos denominar como &#171;fenotipo&#187; del paciente&#46; Existen dos tipos&#58; fenotipo activaci&#243;n del RVD&#44; con calcio y f&#243;sforo s&#233;ricos normales o bajos que permiten un tratamiento con ARVD&#44; y el fenotipo calcimim&#233;tico&#44; en el que los valores de calcio y f&#243;sforo son normales o elevados&#44; el cual ha contribuido a un mejor control del HPTS en este fenotipo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen circunstancias intermedias en las que la decisi&#243;n puede inclinarse hacia uno u otro lado&#46; Respecto a los compuestos de vitamina D&#44; la utilizaci&#243;n de AsRVD como paricalcitol parece implicar menor n&#250;mero de episodios de hipercalcemias&#44; hiperfosforemia y elevaciones del producto calcio x f&#243;sforo frente a los activadores no selectivos de la vitamina D &#40;calcitriol&#44; alfacalcidol&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el perfil de fenotipo activaci&#243;n del RVD&#44; con un HPTS en el que los niveles de calcio y f&#243;sforo lo permiten&#44; la utilizaci&#243;n de paricalcitol en monoterapia supone una estrategia coste-eficiente frente a la combinaci&#243;n de este f&#225;rmaco con cinacalcet&#44; siendo este f&#225;rmaco id&#243;neo para los pacientes con el fenotipo calcimim&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n del RVD podr&#237;a tener efectos beneficiosos&#44; no solo sobre las alteraciones del metabolismo mineral&#44; sino tambi&#233;n sobre la propia enfermedad renal&#44; siendo diferencial el efecto entre los AsRVD y los ARVD&#46; Estudios cl&#237;nicos y precl&#237;nicos apuntan a que los AsRVD y paricalcitol en concreto ofrecen un beneficio m&#225;s all&#225; del control del HPTS&#44; mostrando protecci&#243;n renal en el paciente con ERC y cardiovascular en hemodi&#225;lisis frente a vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La activaci&#243;n tanto del RVD como del RsCa de la gl&#225;ndula paratiroidea produce la disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de PTH y una inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n celular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Varios estudios han confirmado que los ARVD selectivos reducen los niveles de PTH de forma m&#225;s r&#225;pida y sostenida que los no selectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Los ARVD selectivos respecto a los no selectivos tienen menores efectos sobre la absorci&#243;n de calcio en el intestino y sobre la movilizaci&#243;n del calcio y del f&#243;sforo en el hueso&#44; provocando menos episodios de hipercalcemias e hiperfosfatemias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Hay estudios que sugieren que los ARVD se asocian a una mayor supervivencia de los pacientes con ERC en hemodi&#225;lisis&#44; siendo este beneficio m&#225;s favorable con los ARVD selectivos que con los no selectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Estudios experimentales han demostrado que los AsRVD producen una menor resorci&#243;n &#243;sea y que mejoran la formaci&#243;n &#243;sea &#40;s&#237;ntesis de col&#225;geno&#41; respecto a los no selectivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; El aumento de la calcificaci&#243;n vascular se ha asociado con una menor supervivencia en los pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#46; Estudios experimentales han demostrado que paricalcitol produce menor calcificaci&#243;n vascular que calcitriol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; La disminuci&#243;n de la activaci&#243;n del RVD se relaciona con un incremento de marcadores plasm&#225;ticos de inflamaci&#243;n&#46; Estudios experimentales y cl&#237;nicos han demostrado que los AsRVD tienen capacidad potencial para modular el fen&#243;meno inflamatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Estudios precl&#237;nicos han asociado una menor activaci&#243;n de los RVD con HVI&#46; Estudios experimentales en ratas ur&#233;micas han mostrado que los AsRVD reducen la HVI&#44; mientras que los resultados a nivel cl&#237;nico no son concluyentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Varios estudios han puesto de manifiesto que el tratamiento con paricalcitol se asocia a una reducci&#243;n de la proteinuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores asistieron a una reuni&#243;n promovida por Abbott&#44; cuyo objetivo fue el debate cient&#237;fico&#44; no la elaboraci&#243;n de ning&#250;n documento para publicaci&#243;n&#46; Posteriormente los autores decidieron constituir un Grupo de Trabajo para la redacci&#243;n de este art&#237;culo de revisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11901&#95;19904&#95;40828&#95;es&#95;11901&#95;t1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11901_19904_40828_es_11901_t1_copy1.jpg" alt="Estudios comparativos de paricalcitol sobre el metabolismo &#243;seo-mineral"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Estudios comparativos de paricalcitol sobre el metabolismo &#243;seo-mineral</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11901&#95;19904&#95;40832&#95;es&#95;11901&#95;f1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11901_19904_40832_es_11901_f1_copy1.jpg" alt="Desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11901&#95;19904&#95;40833&#95;es&#95;11901&#95;f2&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11901_19904_40833_es_11901_f2_copy1.jpg" alt="Efectos de la activaci&#243;n selectiva de los receptores de vitamina D en la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Efectos de la activaci&#243;n selectiva de los receptores de vitamina D en la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;adaptada de Ronco et al&#46; 43&#41;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 16 8 24
2024 Octubre 90 44 134
2024 Septiembre 67 29 96
2024 Agosto 77 50 127
2024 Julio 58 18 76
2024 Junio 70 46 116
2024 Mayo 85 30 115
2024 Abril 79 42 121
2024 Marzo 77 23 100
2024 Febrero 70 32 102
2024 Enero 56 32 88
2023 Diciembre 46 26 72
2023 Noviembre 80 33 113
2023 Octubre 62 33 95
2023 Septiembre 62 42 104
2023 Agosto 59 15 74
2023 Julio 67 29 96
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2023 Enero 73 30 103
2022 Diciembre 127 35 162
2022 Noviembre 131 35 166
2022 Octubre 149 48 197
2022 Septiembre 97 25 122
2022 Agosto 88 63 151
2022 Julio 104 58 162
2022 Junio 80 39 119
2022 Mayo 98 39 137
2022 Abril 90 55 145
2022 Marzo 78 47 125
2022 Febrero 85 45 130
2022 Enero 82 40 122
2021 Diciembre 83 52 135
2021 Noviembre 82 60 142
2021 Octubre 112 50 162
2021 Septiembre 103 51 154
2021 Agosto 117 42 159
2021 Julio 139 38 177
2021 Junio 103 41 144
2021 Mayo 113 48 161
2021 Abril 202 129 331
2021 Marzo 142 67 209
2021 Febrero 130 26 156
2021 Enero 65 23 88
2020 Diciembre 56 20 76
2020 Noviembre 56 20 76
2020 Octubre 61 23 84
2020 Septiembre 52 11 63
2020 Agosto 53 16 69
2020 Julio 88 13 101
2020 Junio 69 20 89
2020 Mayo 66 20 86
2020 Abril 92 25 117
2020 Marzo 82 13 95
2020 Febrero 83 18 101
2020 Enero 101 21 122
2019 Diciembre 48 16 64
2019 Noviembre 71 14 85
2019 Octubre 53 16 69
2019 Septiembre 32 23 55
2019 Agosto 83 21 104
2019 Julio 81 26 107
2019 Junio 80 17 97
2019 Mayo 79 25 104
2019 Abril 180 58 238
2019 Marzo 65 16 81
2019 Febrero 46 17 63
2019 Enero 66 20 86
2018 Diciembre 169 33 202
2018 Noviembre 210 13 223
2018 Octubre 126 13 139
2018 Septiembre 139 16 155
2018 Agosto 144 16 160
2018 Julio 77 13 90
2018 Junio 121 10 131
2018 Mayo 113 14 127
2018 Abril 88 18 106
2018 Marzo 90 14 104
2018 Febrero 74 8 82
2018 Enero 64 5 69
2017 Diciembre 80 12 92
2017 Noviembre 60 8 68
2017 Octubre 63 8 71
2017 Septiembre 57 16 73
2017 Agosto 57 9 66
2017 Julio 52 7 59
2017 Junio 58 9 67
2017 Mayo 79 12 91
2017 Abril 66 8 74
2017 Marzo 50 5 55
2017 Febrero 138 3 141
2017 Enero 61 8 69
2016 Diciembre 124 6 130
2016 Noviembre 141 8 149
2016 Octubre 217 15 232
2016 Septiembre 376 7 383
2016 Agosto 346 5 351
2016 Julio 244 6 250
2016 Junio 178 0 178
2016 Mayo 192 0 192
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