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pero estudios posteriores en pacientes con trasplante renal han puesto en duda esta afirmaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La farmacocin&#233;tica de sirolimus y everolimus es muy parecida en cuanto a metabolismo y excreci&#243;n&#46; Ambos se metabolizan por el CYP3A4 a metabolitos inactivos&#44; que se eliminan fundamentalmente por las heces&#44; con una m&#237;nima excreci&#243;n por v&#237;a renal&#46; Los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#44; que se alteran en caso de insuficiencia hep&#225;tica&#44; no se ven afectados por la presencia de insuficiencia renal&#46; Los dos f&#225;rmacos tambi&#233;n son sustratos de la glicoprote&#237;na P&#44; implicada en procesos de eliminaci&#243;n&#46; La semivida de eliminaci&#243;n es de alrededor de 30 horas para everolimus y aproximadamente del doble para sirolimus&#46; Son f&#225;rmacos que se distribuyen ampliamente por el organismo&#44; como indica su elevado volumen de distribuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Recientemente&#44; se ha introducido en el mercado un nuevo inhibidor de mTOR&#44; temsirolimus&#44; indicado en el carcinoma de c&#233;lulas renales avanzado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que los inhibidores de mTOR estimulan la producci&#243;n de algunas citocinas proinflamatorias en monocitos y macr&#243;fagos y promueven la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T memoria&#46; Este hecho indica que poseen ciertos efectos proinflamatorios&#44; que podr&#237;an ser la causa de algunos de sus efectos adversos&#44; como la neumonitis&#44; que es la inflamaci&#243;n del tejido pulmonar<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En la tabla 1 se muestran los principales estudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con inhibidores de mTOR<span class="elsevierStyleSup">6-10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INCIDENCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado numerosos casos de neumonitis por inhibidores de mTOR desde su comercializaci&#243;n&#44; la mayor&#237;a asociados al tratamiento con sirolimus&#44; aunque tambi&#233;n se han descrito con everolimus y temsirolimus<span class="elsevierStyleSup">3&#44;11</span>&#46; La incidencia de este efecto adverso se ha estimado entre 4-11 &#37;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span>&#46; Sin embargo&#44; la introducci&#243;n reciente de este grupo de f&#225;rmacos&#44; concretamente everolimus y temsirolimus&#44; como tratamiento antineopl&#225;sico aporta m&#225;s casu&#237;stica y sugiere que probablemente la incidencia sea mayor&#46; Dado que los pacientes oncol&#243;gicos se someten a tomograf&#237;a axial computarizada &#40;TAC&#41; de forma peri&#243;dica&#44; se han podido observar alteraciones pulmonares sugestivas de neumonitis en pacientes no sintom&#225;ticos&#46; La incidencia global de neumonitis por inhibidores de mTOR en este tipo de pacientes&#44; sintom&#225;ticos o no&#44; parece que se eleva por encima del 20 &#37;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; En cuanto a la mortalidad asociada a la neumonitis por sirolimus y everolimus&#44; se estima en alrededor de un 5 &#37;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La gran mayor&#237;a de los casos descritos son en pacientes trasplantados renales&#44; ya que es en este tipo de trasplante en el que primero se administraron inhibidores de mTOR&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se han publicado casos de neumonitis en pacientes con trasplante de h&#237;gado o coraz&#243;n&#44; que presentaban caracter&#237;sticas similares<span class="elsevierStyleSup">6&#44;13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRESENTACI&#211;N CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La neumonitis causada por inhibidores de mTOR presenta una cl&#237;nica heterog&#233;nea&#44; pudiendo debutar con fiebre&#44; fatiga&#44; tos y disnea&#44; signos y s&#237;ntomas inespec&#237;ficos que no facilitan el diagn&#243;stico&#46; Puede aparecer tanto al inicio como tras varios a&#241;os de tratamiento&#46; En muchos casos la radiograf&#237;a de t&#243;rax no presenta alteraciones y solo en la TAC se detectan anormalidades&#46; Los hallazgos m&#225;s frecuentes en la TAC son opacidades en vidrio deslustrado&#44; aunque tambi&#233;n se han observado infiltrados perif&#233;ricos sobrea&#241;adidos o un patr&#243;n de bronquiolitis obliterante con neumon&#237;a organizativa&#46; En algunos casos&#44; se observaron tambi&#233;n signos de fibrosis pulmonar&#46; El diagn&#243;stico es dif&#237;cil y acostumbra a realizarse por exclusi&#243;n de otras causas&#44; como infecciones&#44; enfermedades autoinmunes o toxicidad por otros productos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;15&#44;16</span>&#46; La mejor&#237;a cl&#237;nica al suspender el f&#225;rmaco puede confirmar el diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La fisiopatolog&#237;a de la neumonitis asociada a inhibidores de mTOR es poco conocida&#46; Se han propuesto mecanismos de toxicidad directa por los f&#225;rmacos&#44; de toxicidad inmunol&#243;gica o de una combinaci&#243;n de ambos mecanismos&#46; En biopsias pulmonares de pacientes afectados se ha observado alveolitis linfoc&#237;tica&#44; lo cual favorece la hip&#243;tesis de toxicidad mediada por sistema inmune&#46; Sin embargo&#44; la r&#225;pida respuesta a la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco favorece la hip&#243;tesis de toxicidad directa<span class="elsevierStyleSup">2&#44;15-17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Curiosamente&#44; se ha observado que los pacientes que inician la inmunosupresi&#243;n postrasplante directamente con inhibidores de mTOR presentan una incidencia menor de neumonitis que los que inician tratamiento con inhibidores de calcineurina y posteriormente cambian a sirolimus o everolimus&#46; El motivo de esta menor incidencia no se conoce&#44; pero algunos autores indican que podr&#237;a deberse a diferencias en la funci&#243;n renal&#44; puesto que se ha observado una mayor incidencia de neumonitis en pacientes con funci&#243;n renal alterada<span class="elsevierStyleSup">9&#44;18</span>&#46; En ocasiones la raz&#243;n para cambiar de inhibidores de calcineurina a inhibidores de mTOR es la nefrotoxicidad debida a los primeros&#46; Por lo tanto&#44; cuando cambian a tratamiento con inhibidores de mTOR&#44; los pacientes presentan una funci&#243;n renal m&#225;s deteriorada&#46; Esta hip&#243;tesis es poco plausible&#44; ya que sirolimus y everolimus se metabolizan por el CYP3A4 y su excreci&#243;n renal es muy minoritaria<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Sin embargo&#44; no se pueden descartar otros mecanismos por los cuales la funci&#243;n renal modifique la tolerancia a los inhibidores de mTOR y se discute si alg&#250;n metabolito de eliminaci&#243;n renal podr&#237;a ser el causante del cuadro cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha investigado tambi&#233;n la posible relaci&#243;n entre la aparici&#243;n de neumonitis y las concentraciones plasm&#225;ticas del f&#225;rmaco&#46; En los estudios de eficacia de sirolimus publicados hasta la fecha&#44; se han utilizado diferentes concentraciones terap&#233;uticas objetivo&#46; Mientras algunos autores han empleado concentraciones predosis de 5-10 ng&#47;ml&#44; otros optan por 10-15 ng&#47;ml o mayores&#44; dependiendo de si los tratamientos eran en combinaci&#243;n con inhibidores de calcineurina o no y del per&#237;odo postrasplante<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En el estudio de Weiner et al&#46;&#44; aunque en la mayor&#237;a de los casos de neumonitis las concentraciones de sirolimus eran superiores a ambos m&#225;rgenes terap&#233;uticos &#40;media de 16&#44;7 ng&#47;ml&#41;&#44; tambi&#233;n se observaron casos con concentraciones menores a 10 ng&#47;ml&#46; Por lo que concentraciones plasm&#225;ticas dentro de los m&#225;rgenes terap&#233;uticos no permiten descartar la neumonitis causada por inhibidores de mTOR<span class="elsevierStyleSup">9&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La primera medida que se ha de tomar ante un posible caso de neumonitis por inhibidores de mTOR es la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco implicado en el proceso&#46; Esto supone la resoluci&#243;n completa de los s&#237;ntomas&#44; en muchas ocasiones<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;20&#44;21</span>&#46; Tambi&#233;n se aconseja la administraci&#243;n de dosis altas de corticoides&#44; aunque no se ha establecido una dosis recomendada&#46; Hay que tener en cuenta que la mayor&#237;a de estos pacientes ya son tratados de base con corticoides en dosis bajas para evitar el rechazo del injerto&#46; Sin embargo&#44; en algunas series de casos&#44; los pacientes han presentado evoluci&#243;n favorable sin haber recibido corticoides<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por ello&#44; algunos autores sugieren administrar corticoides solo en los casos m&#225;s graves<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; se han descrito casos en los que la reducci&#243;n de la dosis del inhibidor de mTOR ha sido suficiente para la resoluci&#243;n de la neumonitis<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Como alternativa a la suspensi&#243;n de sirolimus&#44; tambi&#233;n se ha propuesto el cambio a everolimus&#44; que ha tenido buen resultado en varios casos&#46; Everolimus es un f&#225;rmaco m&#225;s hidr&#243;filo que sirolimus&#44; por lo que es m&#225;s f&#225;cilmente eliminable del organismo y menos susceptible de causar reacciones de hipersensibilidad<span class="elsevierStyleSup">10&#44;22</span>&#46; Parece que presenta una menor incidencia de neumonitis respecto a sirolimus<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; aunque algunos estudios no han encontrado diferencias<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Ante un paciente trasplantado de &#243;rgano s&#243;lido en tratamiento con inhibidores de mTOR y con cl&#237;nica respiratoria&#44; tras descartar una posible infecci&#243;n y otras causas&#44; es conveniente sospechar de neumonitis iatrog&#233;nica&#44; para iniciar lo m&#225;s precozmente posible un tratamiento adecuado&#58; suspensi&#243;n o cambio de tratamiento inmunosupresor y&#47;o corticoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta que la neumonitis por inhibidores de mTOR es m&#225;s frecuente en pacientes que presentan insuficiencia renal y que se han descrito casos en los que la reducci&#243;n de dosis produce una resoluci&#243;n de las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; se podr&#237;a creer que esta toxicidad es dependiente de las concentraciones del f&#225;rmaco en el organismo&#46; Sin embargo&#44; pacientes con concentraciones plasm&#225;ticas dentro del margen terap&#233;utico han presentado esta complicaci&#243;n&#46; Siguen sin conocerse los detalles de la fisiopatolog&#237;a de esta enfermedad&#44; pero&#44; trat&#225;ndose de f&#225;rmacos con volumen de distribuci&#243;n elevado&#44; una posibilidad ser&#237;a la acumulaci&#243;n espec&#237;fica del inhibidor de mTOR o de sus metabolitos en el par&#233;nquima pulmonar&#46; Esto podr&#237;a explicar la presencia de concentraciones s&#233;ricas dentro del intervalo terap&#233;utico en pacientes afectos de neumonitis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de mTOR&#44; aun presentando un mismo mecanismo de acci&#243;n&#44; parece que difieren en el perfil de efectos adversos&#44; siendo mayor la tolerancia a everolimus&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n faltan datos que confirmen este hecho&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11439&#95;19904&#95;28254&#95;es&#95;11439&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11439_19904_28254_es_11439_t1.jpg" alt="Principales estudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con inhibidores de mTOR"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Principales estudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con inhibidores de mTOR</p>"
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Neumonitis intersticial como reacción adversa a inhibidores de mTOR
Interstitial pneumonitis as an adverse reaction to mTOR inhibitors
Gloria Molas Ferrera, Gloria Molas-Ferrerb, Dolors Soy Munera, Dolors Soy-Munerb, Helena Anglada Martíneza, Helena Anglada-Martínezb, Gisela Riu Viladomsa, Gisela Riu-Viladomsb, Anna Estefanell Tejeroa, Anna Estefanell-Tejerob, Josep Ribas Salaa, Josep Ribas-Salab
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pero estudios posteriores en pacientes con trasplante renal han puesto en duda esta afirmaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La farmacocin&#233;tica de sirolimus y everolimus es muy parecida en cuanto a metabolismo y excreci&#243;n&#46; Ambos se metabolizan por el CYP3A4 a metabolitos inactivos&#44; que se eliminan fundamentalmente por las heces&#44; con una m&#237;nima excreci&#243;n por v&#237;a renal&#46; Los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos&#44; que se alteran en caso de insuficiencia hep&#225;tica&#44; no se ven afectados por la presencia de insuficiencia renal&#46; Los dos f&#225;rmacos tambi&#233;n son sustratos de la glicoprote&#237;na P&#44; implicada en procesos de eliminaci&#243;n&#46; La semivida de eliminaci&#243;n es de alrededor de 30 horas para everolimus y aproximadamente del doble para sirolimus&#46; Son f&#225;rmacos que se distribuyen ampliamente por el organismo&#44; como indica su elevado volumen de distribuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Recientemente&#44; se ha introducido en el mercado un nuevo inhibidor de mTOR&#44; temsirolimus&#44; indicado en el carcinoma de c&#233;lulas renales avanzado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que los inhibidores de mTOR estimulan la producci&#243;n de algunas citocinas proinflamatorias en monocitos y macr&#243;fagos y promueven la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T memoria&#46; Este hecho indica que poseen ciertos efectos proinflamatorios&#44; que podr&#237;an ser la causa de algunos de sus efectos adversos&#44; como la neumonitis&#44; que es la inflamaci&#243;n del tejido pulmonar<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En la tabla 1 se muestran los principales estudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con inhibidores de mTOR<span class="elsevierStyleSup">6-10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INCIDENCIA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado numerosos casos de neumonitis por inhibidores de mTOR desde su comercializaci&#243;n&#44; la mayor&#237;a asociados al tratamiento con sirolimus&#44; aunque tambi&#233;n se han descrito con everolimus y temsirolimus<span class="elsevierStyleSup">3&#44;11</span>&#46; La incidencia de este efecto adverso se ha estimado entre 4-11 &#37;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;9</span>&#46; Sin embargo&#44; la introducci&#243;n reciente de este grupo de f&#225;rmacos&#44; concretamente everolimus y temsirolimus&#44; como tratamiento antineopl&#225;sico aporta m&#225;s casu&#237;stica y sugiere que probablemente la incidencia sea mayor&#46; Dado que los pacientes oncol&#243;gicos se someten a tomograf&#237;a axial computarizada &#40;TAC&#41; de forma peri&#243;dica&#44; se han podido observar alteraciones pulmonares sugestivas de neumonitis en pacientes no sintom&#225;ticos&#46; La incidencia global de neumonitis por inhibidores de mTOR en este tipo de pacientes&#44; sintom&#225;ticos o no&#44; parece que se eleva por encima del 20 &#37;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46; En cuanto a la mortalidad asociada a la neumonitis por sirolimus y everolimus&#44; se estima en alrededor de un 5 &#37;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La gran mayor&#237;a de los casos descritos son en pacientes trasplantados renales&#44; ya que es en este tipo de trasplante en el que primero se administraron inhibidores de mTOR&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se han publicado casos de neumonitis en pacientes con trasplante de h&#237;gado o coraz&#243;n&#44; que presentaban caracter&#237;sticas similares<span class="elsevierStyleSup">6&#44;13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PRESENTACI&#211;N CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La neumonitis causada por inhibidores de mTOR presenta una cl&#237;nica heterog&#233;nea&#44; pudiendo debutar con fiebre&#44; fatiga&#44; tos y disnea&#44; signos y s&#237;ntomas inespec&#237;ficos que no facilitan el diagn&#243;stico&#46; Puede aparecer tanto al inicio como tras varios a&#241;os de tratamiento&#46; En muchos casos la radiograf&#237;a de t&#243;rax no presenta alteraciones y solo en la TAC se detectan anormalidades&#46; Los hallazgos m&#225;s frecuentes en la TAC son opacidades en vidrio deslustrado&#44; aunque tambi&#233;n se han observado infiltrados perif&#233;ricos sobrea&#241;adidos o un patr&#243;n de bronquiolitis obliterante con neumon&#237;a organizativa&#46; En algunos casos&#44; se observaron tambi&#233;n signos de fibrosis pulmonar&#46; El diagn&#243;stico es dif&#237;cil y acostumbra a realizarse por exclusi&#243;n de otras causas&#44; como infecciones&#44; enfermedades autoinmunes o toxicidad por otros productos<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;15&#44;16</span>&#46; La mejor&#237;a cl&#237;nica al suspender el f&#225;rmaco puede confirmar el diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La fisiopatolog&#237;a de la neumonitis asociada a inhibidores de mTOR es poco conocida&#46; Se han propuesto mecanismos de toxicidad directa por los f&#225;rmacos&#44; de toxicidad inmunol&#243;gica o de una combinaci&#243;n de ambos mecanismos&#46; En biopsias pulmonares de pacientes afectados se ha observado alveolitis linfoc&#237;tica&#44; lo cual favorece la hip&#243;tesis de toxicidad mediada por sistema inmune&#46; Sin embargo&#44; la r&#225;pida respuesta a la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco favorece la hip&#243;tesis de toxicidad directa<span class="elsevierStyleSup">2&#44;15-17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Curiosamente&#44; se ha observado que los pacientes que inician la inmunosupresi&#243;n postrasplante directamente con inhibidores de mTOR presentan una incidencia menor de neumonitis que los que inician tratamiento con inhibidores de calcineurina y posteriormente cambian a sirolimus o everolimus&#46; El motivo de esta menor incidencia no se conoce&#44; pero algunos autores indican que podr&#237;a deberse a diferencias en la funci&#243;n renal&#44; puesto que se ha observado una mayor incidencia de neumonitis en pacientes con funci&#243;n renal alterada<span class="elsevierStyleSup">9&#44;18</span>&#46; En ocasiones la raz&#243;n para cambiar de inhibidores de calcineurina a inhibidores de mTOR es la nefrotoxicidad debida a los primeros&#46; Por lo tanto&#44; cuando cambian a tratamiento con inhibidores de mTOR&#44; los pacientes presentan una funci&#243;n renal m&#225;s deteriorada&#46; Esta hip&#243;tesis es poco plausible&#44; ya que sirolimus y everolimus se metabolizan por el CYP3A4 y su excreci&#243;n renal es muy minoritaria<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; Sin embargo&#44; no se pueden descartar otros mecanismos por los cuales la funci&#243;n renal modifique la tolerancia a los inhibidores de mTOR y se discute si alg&#250;n metabolito de eliminaci&#243;n renal podr&#237;a ser el causante del cuadro cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha investigado tambi&#233;n la posible relaci&#243;n entre la aparici&#243;n de neumonitis y las concentraciones plasm&#225;ticas del f&#225;rmaco&#46; En los estudios de eficacia de sirolimus publicados hasta la fecha&#44; se han utilizado diferentes concentraciones terap&#233;uticas objetivo&#46; Mientras algunos autores han empleado concentraciones predosis de 5-10 ng&#47;ml&#44; otros optan por 10-15 ng&#47;ml o mayores&#44; dependiendo de si los tratamientos eran en combinaci&#243;n con inhibidores de calcineurina o no y del per&#237;odo postrasplante<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En el estudio de Weiner et al&#46;&#44; aunque en la mayor&#237;a de los casos de neumonitis las concentraciones de sirolimus eran superiores a ambos m&#225;rgenes terap&#233;uticos &#40;media de 16&#44;7 ng&#47;ml&#41;&#44; tambi&#233;n se observaron casos con concentraciones menores a 10 ng&#47;ml&#46; Por lo que concentraciones plasm&#225;ticas dentro de los m&#225;rgenes terap&#233;uticos no permiten descartar la neumonitis causada por inhibidores de mTOR<span class="elsevierStyleSup">9&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La primera medida que se ha de tomar ante un posible caso de neumonitis por inhibidores de mTOR es la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco implicado en el proceso&#46; Esto supone la resoluci&#243;n completa de los s&#237;ntomas&#44; en muchas ocasiones<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;20&#44;21</span>&#46; Tambi&#233;n se aconseja la administraci&#243;n de dosis altas de corticoides&#44; aunque no se ha establecido una dosis recomendada&#46; Hay que tener en cuenta que la mayor&#237;a de estos pacientes ya son tratados de base con corticoides en dosis bajas para evitar el rechazo del injerto&#46; Sin embargo&#44; en algunas series de casos&#44; los pacientes han presentado evoluci&#243;n favorable sin haber recibido corticoides<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Por ello&#44; algunos autores sugieren administrar corticoides solo en los casos m&#225;s graves<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; se han descrito casos en los que la reducci&#243;n de la dosis del inhibidor de mTOR ha sido suficiente para la resoluci&#243;n de la neumonitis<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Como alternativa a la suspensi&#243;n de sirolimus&#44; tambi&#233;n se ha propuesto el cambio a everolimus&#44; que ha tenido buen resultado en varios casos&#46; Everolimus es un f&#225;rmaco m&#225;s hidr&#243;filo que sirolimus&#44; por lo que es m&#225;s f&#225;cilmente eliminable del organismo y menos susceptible de causar reacciones de hipersensibilidad<span class="elsevierStyleSup">10&#44;22</span>&#46; Parece que presenta una menor incidencia de neumonitis respecto a sirolimus<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; aunque algunos estudios no han encontrado diferencias<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Ante un paciente trasplantado de &#243;rgano s&#243;lido en tratamiento con inhibidores de mTOR y con cl&#237;nica respiratoria&#44; tras descartar una posible infecci&#243;n y otras causas&#44; es conveniente sospechar de neumonitis iatrog&#233;nica&#44; para iniciar lo m&#225;s precozmente posible un tratamiento adecuado&#58; suspensi&#243;n o cambio de tratamiento inmunosupresor y&#47;o corticoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta que la neumonitis por inhibidores de mTOR es m&#225;s frecuente en pacientes que presentan insuficiencia renal y que se han descrito casos en los que la reducci&#243;n de dosis produce una resoluci&#243;n de las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; se podr&#237;a creer que esta toxicidad es dependiente de las concentraciones del f&#225;rmaco en el organismo&#46; Sin embargo&#44; pacientes con concentraciones plasm&#225;ticas dentro del margen terap&#233;utico han presentado esta complicaci&#243;n&#46; Siguen sin conocerse los detalles de la fisiopatolog&#237;a de esta enfermedad&#44; pero&#44; trat&#225;ndose de f&#225;rmacos con volumen de distribuci&#243;n elevado&#44; una posibilidad ser&#237;a la acumulaci&#243;n espec&#237;fica del inhibidor de mTOR o de sus metabolitos en el par&#233;nquima pulmonar&#46; Esto podr&#237;a explicar la presencia de concentraciones s&#233;ricas dentro del intervalo terap&#233;utico en pacientes afectos de neumonitis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de mTOR&#44; aun presentando un mismo mecanismo de acci&#243;n&#44; parece que difieren en el perfil de efectos adversos&#44; siendo mayor la tolerancia a everolimus&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n faltan datos que confirmen este hecho&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11439&#95;19904&#95;28254&#95;es&#95;11439&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11439_19904_28254_es_11439_t1.jpg" alt="Principales estudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con inhibidores de mTOR"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Principales estudios sobre neumonitis en pacientes en tratamiento con inhibidores de mTOR</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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