Utilidad de la medición de adenosina 5'-trifosfato intracelular en células CD4+ en trasplante renal
The usefulness of intracellular adenosine-5¿-triphosphate measurement in CD4+ cells in renal transplant
a Sección de Inmunología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria, Spain,
b Sección de Inmunología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria, España,
c Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria, España,
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El método fue diseñado originalmente como biomarcador clínico del grado de inmunosupresión farmacológica en trasplante. En concreto, se han investigado tres usos clínicos: reducción del riesgo de infección causada por una excesiva inmunosupresión, sin aumentar el riesgo de rechazo celular; disminución de toxicidad o efectos adversos indeseados de los fármacos inmunosupresores; e individualización de la inmunosupresión.</p><p class="elsevierStylePara">El éxito del trasplante renal reside en gran medida en el empleo de inmunosupresores potentes que limitan la capacidad del sistema inmunitario de rechazar el aloinjerto. Durante el periodo postrasplante temprano, los receptores reciben habitualmente los fármacos a dosis basadas en mg/kg de peso hasta que se alcanzan los niveles sanguíneos objetivo, los cuales muestran una gran variabilidad interindividual<span class="elsevierStyleSup">1</span>. En la práctica clínica se debe conseguir el difícil equilibrio entre la sobreinmunosupresión con sus efectos adversos y la infrainmunosupresión y el riesgo de rechazo<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La tasa de supervivencia del injerto a largo plazo no ha cambiado de forma significativa en los últimos 20 años, principalmente debido al empleo de por vida de los inmunosupresores<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. La posibilidad de minimizar y monitorizar el tratamiento inmunosupresor de forma individualizada en cada paciente permitiría mejorar el pronóstico a largo plazo del trasplante renal y reducir los costes asociados.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MONITORIZACIÓN INMUNOLÓGICA</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Resulta imposible controlar en la clínica el estado total de inmunosupresión de un paciente mediante la medición de un único parámetro<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Hasta la fecha, los biomarcadores más empleados en la clínica han sido los farmacocinéticos. Sin embargo, son los biomarcadores relacionados con los efectos farmacodinámicos de los inmunosupresores los que están adquiriendo mayor importancia<span class="elsevierStyleSup">5</span>. En teoría, el estudio rutinario de un(os) biomarcador(es) ideal(es) identificaría aquellos pacientes con riesgo de sufrir un rechazo agudo, infección o cáncer, y aquellos pacientes susceptibles de minimizar la inmunosupresión. Además, serviría de herramienta fundamental en la monitorización individual de los pacientes con infra o sobreinmunización y podría llegar a complementar y/o sustituir a la monitorización farmacocinética. Dado que el sistema inmunitario responde rápidamente y cambia continuamente, la monitorización de forma regular y repetida al paciente parece fundamental para entender cualquier respuesta inmunitaria.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FUNDAMENTO DE IMMUKNOW<span class="elsevierStyleSup">®</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El uso del ensayo fue aprobado en 2010 por la Food and Drug Administration (FDA) para la detección de la respuesta inmunitaria celular en pacientes sometidos a trasplante de órganos que recibían tratamiento inmunosupresor<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. Recientemente, el ensayo también ha superado los requerimientos de la directiva europea para diagnóstico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>. De forma específica, mide la capacidad de las células T CD4+ de una muestra de sangre completa de reaccionar frente al estímulo policlonal con el mitógeno fitohemaglutinina (PHA) (figura 1). Al igual que los inmunosupresores que se emplean en clínica, la PHA no es específica de ninguna célula T, por lo que refleja la capacidad de cualquiera de sus subtipos para responder. El método cuantifica la cantidad de ATP producido por las células T CD4+ después de toda una noche de incubación con PHA<span class="elsevierStyleSup">8</span>. La producción de ATP es un fenómeno temprano en el proceso de activación celular y es reflejo de la respuesta al estímulo mitogénico<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el caso del trasplante de órganos sólidos, el rechazo agudo cursa fundamentalmente con una activación celular, aunque hay cada día más evidencias acerca de la importancia del rechazo mediado por anticuerpos<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Las células T helper (Th) CD4+ dirigen la respuesta inmunitaria hacia un tipo de respuesta celular (Th1, Th2, Th17, Tregs, etc.) mediante la síntesis y secreción de diversas combinaciones de citocinas según el tipo de antígeno que encuentra. Aunque no es objetivo de la presente revisión tratar los múltiples mecanismos inmunológicos implicados en el rechazo agudo, no se debe olvidar que en todos ellos participan las células T CD4+. La importancia del ensayo es que proporciona una medida funcional global de las células Th y no solo la medida de un metabolito, una célula o el nivel de un fármaco.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, es un método reproducible que minimiza la variabilidad que existe con otros ensayos celulares, la detección mediante citometría de flujo de la producción intracelular de citocinas o la proliferación celular medida por la incorporación de timidina tritiada<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>. Esto lo consigue porque ajusta los controles al volumen de sangre y no al número de células en el ensayo. Se considera que esto reproduce más fehacientemente la situación en el torrente circulatorio que el empleo de un número fijo y artificial de células. La variabilidad esperada de los valores de ATP intracelular producido entre receptores de trasplante es 11,7 %<span class="elsevierStyleSup">8</span>. La figura 2 A muestra las diferencias en la concentración de ATP producida basada en un volumen de sangre según el número de células CD4+/ul de sangre en un grupo de receptores de trasplante renal sometidos a tratamiento de inducción con timoglobulina seguido de triple inmunosupresión de mantenimiento estándar<span class="elsevierStyleSup">13</span>. La figura 2 B muestra, además, la falta de correlación entre los valores de ATP del ensayo y los niveles valle de tacrolimus<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Es decir, los resultados de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> no guardan relación ni con el número de células T CD4+ ni con los niveles sanguíneos de los inmunosupresores. Además, la inmunidad celular es específica de cada paciente y, por lo tanto, los cambios que se producen en el tiempo proporcionan un perfil inmunitario individualizado que puede ser pronóstico de fenómenos mediados por la inmunidad celular con relación a una inmunosupresión excesiva o deficiente<span class="elsevierStyleSup">2,5,14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IMMUKNOW<span class="elsevierStyleSup">®</span> Y ASOCIACIÓN CON EVENTOS CLÍNICOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Un estudio retrospectivo multicéntrico que englobaba a 10 hospitales americanos comparó los valores de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> con la situación clínica de más de 500 receptores de trasplantes de órganos sólidos (riñón, hígado, intestino y corazón). En la tabla 1 se comprueba como los receptores con valores de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> entre 130 y 450 ng/ml de ATP tenían un menor riesgo de sufrir infección o rechazo que los receptores con valores por debajo o encima, respectivamente, de ese rango<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Los receptores con una producción de 280 ng/ml de ATP tenían un valor predictivo negativo del 96 % tanto para infección como para rechazo.</p><p class="elsevierStylePara">Estos datos se han replicado en otros estudios unicéntricos en trasplantados renales<span class="elsevierStyleSup">13,16-22</span>. Las áreas bajo la curva ROC oscilaban entre 0,671 y 0,845 para valores de ATP de 180 ng/ml. El estudio realizado por Berglund et al.<span class="elsevierStyleSup">22</span> en trasplantados renales, renopancreáticos o hepáticos mostró que las infecciones graves y la mortalidad aumentaba con valores de ATP inferiores a 175 ng/ml. Los valores absolutos del ensayo son específicos de cada centro y dependen de las características específicas de los pacientes y de la carga de tratamiento inmunosupresor suministrado por cada centro. La correlación entre la producción intracelular de ATP y los episodios clínicos que demuestran la mayoría de los estudios reside en que estos se realizaban al diagnóstico o alrededor de unos 30 días tras el episodio. La significación estadística de las correlaciones se pierde cuando el ensayo se realiza 90 días antes del episodio<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Cada tipo de aloinjerto tiene sus propias características en cuanto a la respuesta inmunitaria que induce. El trasplante renal en particular tiene el riesgo principal de infección por el virus BK<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. Este virus infecta de forma latente al 95 % de los riñones adultos, pero puede conducir al desarrollo de la nefropatía BK en pacientes inmunocomprometidos. Se ha estimado que el 20-40 % de los trasplantados desarrollan viruria con solo el 12 % de viremia<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Muchos centros monitorizan periódicamente la presencia de viruria y viremia BK mediante Proteína C Reactiva  (PCR)<span class="elsevierStyleSup">5,26</span>. Una vez que se detecta el virus BK en la sangre, la inmunosupresión se reduce de forma empírica o se eliminan uno o más inmunosupresores.  El riesgo de rechazo aumenta si la inmunosupresión se reduce bruscamente o no se restaura a tiempo<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Batal et al.<span class="elsevierStyleSup">20</span> mostró como la medición con ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> en trasplantados renales identificaba aquellos pacientes con mayor riesgo de nefropatía por BK. Los pacientes con viremia BK mostraron niveles de ATP medios de 103 ng/ml, mientras que aquellos con viruria o negativos tenían cifras de ATP más elevadas. Dentro del grupo con viruria, aquellos pacientes con niveles de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> más bajos se asociaban con una mayor carga viral en orina y, además, estos niveles bajos se correlacionaban con replicación viral que desembocaba finalmente en el desarrollo de viremia. En el estudio mencionado, de los tres pacientes que desarrollaron nefropatía BK, dos tenían niveles de ATP bajos (50 y 178 ng/ml) 3 y 5 semanas antes del desarrollo de la nefropatía, respectivamente. El tercer paciente fue en principio negativo para BK con cifras de 206 ng/ml de ATP. Diez semanas después, los valores cayeron a 106 ng/ml y el paciente desarrolló viremia BK.</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad de reducir el riesgo de infección monitorizando la inmunosupresión con ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> se ha descrito también en la enfermedad linfoproliferativa postrasplante causada por el virus de Epstein Barr y la infección por citomegalovirus (CMV)<span class="elsevierStyleSup">19,28-30</span>. Una serie de 12 receptores de trasplante renal ingresados por infecciones tenían niveles muy bajos de ATP (rango: 3-178 ng/ml)<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Los pacientes estaban tratados con distintas pautas de inmunosupresión de mantenimiento en el momento de la infección. El tratamiento consistió en reducir o eliminar uno o más de los inmunosupresores que recibían, junto con el empleo de antivirales en algunos casos. Los valores de ATP en las semanas posteriores a ese tratamiento aumentaron al tiempo que las cargas virales desaparecieron o se redujeron a niveles aceptables. No hubo ningún episodio de rechazo. Estos resultados sugieren que la titulación con ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> podría servir para monitorizar un aumento de la inmunosupresión con objeto de prevenir el rechazo, una vez que la infección se resuelve.</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio prospectivo observacional con 49 trasplantados renales, que recibieron terapia de inducción con basiliximab y de mantenimiento con tacrolimus, micofenolato mofetilo (MMF) y esteroides, sin criterios de selección, determinó la producción de ATP mediante ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> a los 7, 14, 21 y 42 días, y a los 3, 6 y 12 meses postrasplante<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Diecisiete (34,6 %) receptores tuvieron infecciones que incluyeron: 11 con infección por CMV, 2 con enfermedad invasiva del estómago y colitis, 2 con viruria y viremia por BK y dos con infección bacteriana. Todos los episodios infecciosos se acompañaron de cifras bajas de ATP. La replicación del CMV se predijo a partir de los valores bajos de ATP en el 57,1 % antes de la aparición de manifestaciones clínicas. La reducción de la inmunosupresión redujo significativamente la replicación del BK. Tres trasplantados mostraron signos clínicos y de laboratorio característicos de rechazo que se confirmaron mediante biopsia, pero solo uno mostró cifras elevadas de ATP. Por lo tanto, el estudio demostró la utilidad de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> para detectar infecciones y modificar la inmunosupresión, sin suponer un riesgo de rechazo celular. La utilidad de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> para predecir el riesgo de infección se ha demostrado recientemente en dos metanálisis en trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">31</span> y hepático<span class="elsevierStyleSup">32</span>, y se esquematiza en la figura 3.</p><p class="elsevierStylePara">Al igual que ayuda a predecir el riesgo de infección asociado a un exceso de inmunosupresión, ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> también se ha evaluado como método de intervención para evitar toxicidades asociadas a la inmunosupresión en el paciente trasplantado, como ocurre con los corticosteroides, que pueden ocasionar una elevada morbilidad<span class="elsevierStyleSup">33-37</span>. Los protocolos experimentales diseñados para reducir, evitar o eliminar el uso de esteroides en trasplante han incorporado como herramienta de monitorización el ensayo ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span>. Así, un ensayo clínico que incluyó 57 trasplantados renales, de los que 27 fueron aleatorizados para reducir de forma rápida la dosis de corticosteroides, evaluó la utilidad de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®38</span>. Durante el ensayo, 53 % de los pacientes controles fueron diagnosticados de infección y 56 % de estos, además, tuvieron varias infecciones. En cambio, solo el 22 % de los pacientes aleatorizados desarrollaron infecciones y ninguno tuvo infecciones repetidas (p < 0,05). No hubo diferencias en la tasa de rechazo entre ambos grupos. En este ensayo, el empleo de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> para monitorizar la respuesta inmunitaria facilitó la reducción de los episodios de infección, su duración y la eliminación de los esteroides.</p><p class="elsevierStylePara">En trasplante renal, pero también en otros trasplantes de órganos sólidos, puede ser útil reducir, limitar o eliminar la inmunosupresión con fármacos anticalcineurínicos (ACN)<span class="elsevierStyleSup">36,39-42</span>. Dos macrólidos, sirolimus y everolimus, inhibidores del <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin </span>(mTOR) se emplean como alternativa a los ACN en el tratamiento inmunosupresor de mantenimiento. Un estudio comparó los niveles de ATP en trasplantados renales estables mantenidos con monoterapia de sirolimus con sujetos controles sanos y mostró como el tratamiento con sirolimus indujo unas cifras significativamente más bajas de ATP, junto con un mayor grado de inhibición de la proliferación en cultivo mixto linfocitario y menor producción de interleucina 10 (IL-10)<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Otros trabajos también han demostrado que unos valores muy bajos de ATP se acompañaban de menor producción de IL-10 y un mayor riesgo de infección bacteriana<span class="elsevierStyleSup">44</span>. Estos resultados son similares a los de otro estudio en 18 trasplantados renales que analizó las cifras de células T reguladoras y la producción de ATP tras la conversión a inhibidores de mTOR desde ACN<span class="elsevierStyleSup">41</span>. El número de células T reguladoras aumentó en más del 80 % de los pacientes convertidos y se correlacionó directamente con un descenso de producción de ATP desde 328 a 248 ng/ml de media.</p><p class="elsevierStylePara">Un ensayo de dos ramas con 25 trasplantados renopancreáticos convertidos desde un tratamiento de mantenimiento con sirolimus, ciclosporina y corticosteroides a otro con sirolimus y ácido micofenólico (MPA) empleó ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> para monitorizar prospectivamente la respuesta inmunitaria<span class="elsevierStyleSup">37,40</span>. Las cifras de ATP caían ligeramente y de forma progresiva en los 6 meses de la conversión. Posteriormente, las cifras se estabilizaban de forma gradual durante el resto del año de seguimiento posconversión. En este ensayo, dos pacientes mostraron valores de ATP permanentes por debajo de 100 ng/ml y uno de ellos desarrolló enfermedad por CMV. En estos pacientes, se redujo la dosis de MPA a la mitad aproximadamente y los valores de ATP aumentaron.</p><p class="elsevierStylePara">Un ensayo multicéntrico de eliminación de esteroides, aleatorizado en 3 ramas con 126 trasplantados renales, evaluó ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> como biomarcador de la inmunidad celular junto con otros métodos, como EliSpot, citometría de flujo, anticuerpos específicos de donante y compatibilidad HLA<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Las tres ramas recibieron timoglobulina y prednisona como tratamiento de inducción hasta el día 5 postrasplante. Los niveles de ATP se cuantificaron antes y después de este tratamiento de inducción. De media, los valores de ATP disminuyeron de 322 a 172 ng/ml de ATP antes de la aleatorización. El análisis multivariante de los datos mostró que una cifra de ATP > 375 ng/ml fue la única variable que se correlacionó (p = 0,04) con rechazo agudo celular y con cifras de creatinina inestables postrasplante.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">21</span> ha analizado prospectivamente InmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> en trasplantados renales en distintas situaciones clínicas. El ensayo se empleó para identificar pacientes con riesgo de rechazo o infección y la información obtenida se mostró útil para monitorizar la inmunosupresión. El trabajo concluyó que, en trasplantados renales estables o infectados con valores bajos de ATP, la dosis de inmunosupresión puede reducirse de forma segura sin incrementar el riesgo de rechazo. En pacientes estables o con rechazo y cifras de ATP elevadas, la dosis de inmunosupresión puede incrementarse o añadirse otros inmunosupresores para evitar el daño inmunológico al injerto, aunque parece aportar más información útil en casos de niveles bajos de ATP, sobreinmunosupresión, que en el caso contrario.</p><p class="elsevierStylePara">Otro estudio retrospectivo monitorizó la producción de ATP antes y después del trasplante renal en 64 receptores<span class="elsevierStyleSup">16</span> y lo comparó con el tipo de inmunosupresión, dosis y niveles sanguíneos, concentración sérica de creatinina, cifras de leucocitos, tipaje HLA, anticuerpos preformados, efectos adversos, infecciones y rechazos. No hubo asociación del ensayo con ningún tipo de test clínico, pero sí se observaron cifras elevadas de ATP pretrasplante en aquellos con más episodios de rechazo (8/10), mientras que los pacientes con bajas cifras de ATP tenían más infecciones (6/10; p < 0,001). Los pacientes que recibieron tratamiento para el rechazo mostraron un descenso de las cifras de ATP medidas a los 5 días de inicio del tratamiento (p = 0,002).</p><p class="elsevierStylePara">El manejo de la inmunosupresión ha adquirido un factor más de complejidad con la aparición de los preparados genéricos de ACN y MMF. La estrecha ventana terapéutica de estos fármacos y el elevado grado de variabilidad entre pacientes aumenta la dificultad, puesto que no se trata solo de cambiar de un fármaco comercial innovador a la fórmula genérica. Es probable que el empleo del ensayo revisado aquí antes y durante el cambio al preparado genérico (de forma similar a los estudios desde ACN a imTOR) pueda servir como herramienta de seguridad para el clínico y tener resultados en términos de acción global sobre la inmunidad celular en relación con los cambios en los inmunosupresores.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se resumen las situaciones clínicas en trasplante renal donde la medición de la producción intracelular de ATP podría resultar de interés.  Debe considerarse que InmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> es un método de laboratorio caro, en gran medida por ser novedoso y no estar implantado aún en el mercado. No obstante, el precio del método es equiparable a muchas de las pruebas genéticas disponibles en la clínica e inferior a muchas de las pruebas de imagen (tomografía axial computarizada, resonancia magnética nuclear, etc.) que se solicitan diariamente en un hospital. En todo caso, no debe considerarse una prueba abierta del catálogo, sino que su petición deberá estar bien demostrada y tener una clara implicación en el manejo del trasplantado renal, lo cual mejorará la eficiencia de la prueba.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Queremos agradecer las sugerencias y comentarios aportados por el Dr. Kowalski en la redacción del manuscrito.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><li>El descenso de los niveles de ATP intracelular en un paciente tiene un claro valor predictivo de riesgo de infección en trasplante renal y hepático, especialmente con valores < 100 ng/ml.</li><li>Una única determinación de ATP en un paciente no tiene utilidad predictiva ni diagnóstica.</li><li>El valor de la medición de ATP intracelular producida por las células T CD4+ en sangre como biomarcador del efecto de los fármacos inmunosupresores en el sistema inmunitario se comprueba cuando se emplea de forma seriada para una monitorización individual.</li><li>La periodicidad de la determinación en la monitorización postrasplante renal está aún por definir, aunque dicha periodicidad deberá ser más frecuente en los primeros 6 meses del trasplante, para realizarse después anualmente.</li><li>El ensayo se debería solicitar antes de cualquier cambio en el tratamiento inmunosupresor y tras dicho cambio, de forma periódica.</li><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11540_19904_31376_es_11540_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11540_19904_31376_es_11540_t1.jpg" alt="Resumen del número de rechazos e infecciones por órgano trasplantado y su relación con los niveles de ATP detectados"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Resumen del número de rechazos e infecciones por órgano trasplantado y su relación con los niveles de ATP detectados</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11540_19904_31377_es_11540_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11540_19904_31377_es_11540_f1.jpg" alt="Esquema explicativo del ensayo para medir in vitro la función global de las células T CD4+ sanguíneas"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Esquema explicativo del ensayo para medir in vitro la función global de las células T CD4+ sanguíneas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11540_19904_36542_es_11540_t2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11540_19904_36542_es_11540_t2.jpg" alt="Posibles indicaciones de la medición de ATP intracelular en trasplantados renales"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Posibles indicaciones de la medición de ATP intracelular en trasplantados renales</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11540_19904_42420_es_11540_f2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11540_19904_42420_es_11540_f2.jpg" alt="Efecto del número de células T CD4+ en sangre y de los niveles sanguíneos de tacrolimus en la producción de ATP intracelular."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Efecto del número de células T CD4+ en sangre y de los niveles sanguíneos de tacrolimus en la producción de ATP intracelular.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11540_19904_42422_es_11540_f3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11540_19904_42422_es_11540_f3.jpg" alt="Propuesta de los rangos de niveles de producción de ATP intracelular asociados con riesgo de infección en trasplante renal de acuerdo a la bibliografía publicada hasta el momento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Propuesta de los rangos de niveles de producción de ATP intracelular asociados con riesgo de infección en trasplante renal de acuerdo a la bibliografía publicada hasta el momento</p>" "pdfFichero" => "P1-E550-S4069-A11540.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:8 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430297" "palabras" => array:1 [ 0 => "Trasplante renal" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430299" "palabras" => array:1 [ 0 => "Rechazo" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430303" "palabras" => array:1 [ 0 => "Infección" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430305" "palabras" => array:1 [ 0 => "Inmunosupresión" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430307" "palabras" => array:1 [ 0 => "Células T CD4+" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430309" "palabras" => array:1 [ 0 => "Respuesta inmunitaria" ] ] 6 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430311" "palabras" => array:1 [ 0 => "Monitorización inmunológica" ] ] 7 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430313" "palabras" => array:1 [ 0 => "ImmuKnow" ] ] ] "en" => array:8 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430298" "palabras" => array:1 [ 0 => "Renal transplant" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430302" "palabras" => array:1 [ 0 => "Rejection" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430304" "palabras" => array:1 [ 0 => "Infection" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430306" "palabras" => array:1 [ 0 => "Immunosuppression" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430308" "palabras" => array:1 [ 0 => "CD4+ T cells" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430310" "palabras" => array:1 [ 0 => "Immune response" ] ] 6 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430312" "palabras" => array:1 [ 0 => "Immunological monitoring" ] ] 7 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430314" "palabras" => array:1 [ 0 => "ImmuKnow" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> es un método diagnóstico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que emplea sangre completa del paciente estimulada policlonalmente con fitohemaglutinina y mide la producción de adenosina 5'-trifosfato (ATP) por las células T CD4+. La prueba tiene como objetivo proporcionar una medida objetiva y global de la respuesta inmunitaria celular de cada individuo. El ensayo se diseñó con la idea de monitorizar la inmunosupresión administrada al paciente trasplantado de forma individualizada intentando ayudar a conseguir el equilibrio para evitar un exceso de inmunosupresión con los efectos adversos que conlleva (infecciones, cáncer, etc.) o un defecto de la inmunosupresión con el consiguiente riesgo de rechazo del aloinjerto. La mayoría de los trabajos que han evaluado su utilidad clínica muestra una gran diversidad en cuanto al modo de reclutamiento de los pacientes, el tratamiento inmunosupresor recibido, las variables clínicas analizadas y, sobre todo, el tiempo entre la realización de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> y el evento clínico evaluado. Los datos más consistentes muestran que este ensayo de función de las células T CD4+ resulta útil para predecir el riesgo de infección en trasplantados renales. Sin embargo, no está claro su empleo como marcador de riesgo de rechazo. Por último, dada la enorme variabilidad de la respuesta inmunitaria entre individuos y las publicaciones existentes, se deduce que un valor aislado de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> no tiene capacidad diagnóstica y solo un seguimiento seriado individualizado ayudaría más definitivamente a tomar decisiones clínicas y de cambios en el tratamiento inmunosupresor. Otros aspectos en relación con la aplicación de ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> en la rutina clínica, como por ejemplo la periodicidad de la realización de la prueba, precisan estudios prospectivos aleatorizados para una más completa información.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> is an in vitro diagnosis method that uses patient samples of whole blood polyclonally stimulated with phytohaemagglutinin. It also measures adenosine-5’-triphosphate (ATP) production by CD4+ T cells. The test aims to offer an objective and overall measurement of each individual’s cellular immune response. The assay was designed with the idea of individually monitoring the immunosuppression administered to transplant patients. At the same time, it aims to help achieve a balance as a way of avoiding immunosuppression excess and the associated adverse effects (infections, cancer, etc.) or an immunosuppression defect and the subsequent risk of allograft rejection. The majority of studies that have evaluated its clinical usefulness display great diversity in terms of patient recruitment, the immunosuppressant treatment received, the clinical variables analysed and, above all, the time between performing ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">® </span>and the evaluated clinical event. The most consistent data show that this assay on CD4+ T cell functioning is useful for predicting the risk of infection in renal transplant patients. However, its use as a rejection risk indicator is unclear. Lastly, given the great variability of immune response amongst individuals and that of existing publications, it can be deduced that the isolated ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">®</span> value does not have diagnostic capacity and only individual serial monitoring could provide definitive assistance in clinical decision making and immunosuppressant treatment changes. Other aspects of ImmuKnow<span class="elsevierStyleSup">® </span>application in the clinical routine, such as assay cycles, require randomised prospective studies for more comprehensive information.</span></p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11540_19904_31376_es_11540_t1.jpg" "Alto" => 183 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 107729 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen del número de rechazos e infecciones por órgano trasplantado y su relación con los niveles de ATP detectados" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11540_19904_31377_es_11540_f1.jpg" "Alto" => 450 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 184855 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema explicativo del ensayo para medir in vitro la función global de las células T CD4+ sanguíneas" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Tab. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11540_19904_36542_es_11540_t2.jpg" "Alto" => 288 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 148066 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Posibles indicaciones de la medición de ATP intracelular en trasplantados renales" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "fig4" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11540_19904_42420_es_11540_f2.jpg" "Alto" => 420 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 127534 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Efecto del número de células T CD4+ en sangre y de los niveles sanguíneos de tacrolimus en la producción de ATP intracelular." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "fig5" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11540_19904_42422_es_11540_f3.jpg" "Alto" => 333 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 72390 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Propuesta de los rangos de niveles de producción de ATP intracelular asociados con riesgo de infección en trasplante renal de acuerdo a la bibliografía publicada hasta el momento" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "1.\u{A0}\u{A0} \u{A0}Rovira P, Mascarell L, Truffa-Bach P. The impact of immune suppressive drugs on the analysis of T cell activation. Curr Med Chem 2000;7:673-92.2.\u{A0}\u{A0} \u{A0}Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.3.\u{A0}\u{A0} \u{A0}Lodhi S, Lamb K, Meier-Kriesche H. Solid organ allograft survival improvement in the United States: the long-term does not mirror the dramatic short-term success. Am J Transplant 2011;11:1226-35.4.\u{A0}\u{A0} \u{A0}Lamb K, Lodhi S, Meier-Kriesche H. Long-term renal allograft survival in the United States: a critical reappraisal. Am J Transplant 2011;11:450-62.5.\u{A0}\u{A0} \u{A0}Wieland E, Olbricht CJ, Susal C, Gurragchaa P, Böhler T, Israeli M, et al. Biomarkers as a tool for management of immunosuppression in transplant patients. Ther Drug Monit 2010;32:560-72.6.\u{A0}\u{A0} \u{A0}United States Department of Health and Human Services. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 8 | 6 | 14 |
| 2024 Octubre | 131 | 36 | 167 |
| 2024 Septiembre | 125 | 25 | 150 |
| 2024 Agosto | 108 | 53 | 161 |
| 2024 Julio | 102 | 21 | 123 |
| 2024 Junio | 128 | 44 | 172 |
| 2024 Mayo | 143 | 41 | 184 |
| 2024 Abril | 97 | 34 | 131 |
| 2024 Marzo | 102 | 27 | 129 |
| 2024 Febrero | 77 | 29 | 106 |
| 2024 Enero | 79 | 24 | 103 |
| 2023 Diciembre | 62 | 25 | 87 |
| 2023 Noviembre | 82 | 38 | 120 |
| 2023 Octubre | 84 | 22 | 106 |
| 2023 Septiembre | 104 | 30 | 134 |
| 2023 Agosto | 81 | 25 | 106 |
| 2023 Julio | 99 | 20 | 119 |
| 2023 Junio | 139 | 17 | 156 |
| 2023 Mayo | 139 | 30 | 169 |
| 2023 Abril | 88 | 21 | 109 |
| 2023 Marzo | 95 | 27 | 122 |
| 2023 Febrero | 103 | 28 | 131 |
| 2023 Enero | 84 | 26 | 110 |
| 2022 Diciembre | 94 | 29 | 123 |
| 2022 Noviembre | 102 | 34 | 136 |
| 2022 Octubre | 127 | 46 | 173 |
| 2022 Septiembre | 122 | 35 | 157 |
| 2022 Agosto | 87 | 52 | 139 |
| 2022 Julio | 83 | 44 | 127 |
| 2022 Junio | 82 | 28 | 110 |
| 2022 Mayo | 93 | 41 | 134 |
| 2022 Abril | 102 | 53 | 155 |
| 2022 Marzo | 57 | 58 | 115 |
| 2022 Febrero | 51 | 54 | 105 |
| 2022 Enero | 76 | 37 | 113 |
| 2021 Diciembre | 59 | 44 | 103 |
| 2021 Noviembre | 116 | 38 | 154 |
| 2021 Octubre | 140 | 60 | 200 |
| 2021 Septiembre | 100 | 45 | 145 |
| 2021 Agosto | 111 | 32 | 143 |
| 2021 Julio | 91 | 36 | 127 |
| 2021 Junio | 69 | 21 | 90 |
| 2021 Mayo | 79 | 39 | 118 |
| 2021 Abril | 168 | 53 | 221 |
| 2021 Marzo | 113 | 30 | 143 |
| 2021 Febrero | 125 | 28 | 153 |
| 2021 Enero | 80 | 24 | 104 |
| 2020 Diciembre | 108 | 28 | 136 |
| 2020 Noviembre | 54 | 20 | 74 |
| 2020 Octubre | 82 | 24 | 106 |
| 2020 Septiembre | 67 | 3 | 70 |
| 2020 Agosto | 63 | 10 | 73 |
| 2020 Julio | 102 | 21 | 123 |
| 2020 Junio | 85 | 18 | 103 |
| 2020 Mayo | 114 | 19 | 133 |
| 2020 Abril | 160 | 19 | 179 |
| 2020 Marzo | 113 | 7 | 120 |
| 2020 Febrero | 91 | 20 | 111 |
| 2020 Enero | 79 | 22 | 101 |
| 2019 Diciembre | 80 | 26 | 106 |
| 2019 Noviembre | 103 | 19 | 122 |
| 2019 Octubre | 105 | 13 | 118 |
| 2019 Septiembre | 98 | 23 | 121 |
| 2019 Agosto | 76 | 20 | 96 |
| 2019 Julio | 78 | 24 | 102 |
| 2019 Junio | 73 | 13 | 86 |
| 2019 Mayo | 64 | 8 | 72 |
| 2019 Abril | 212 | 24 | 236 |
| 2019 Marzo | 57 | 22 | 79 |
| 2019 Febrero | 36 | 26 | 62 |
| 2019 Enero | 53 | 14 | 67 |
| 2018 Diciembre | 110 | 43 | 153 |
| 2018 Noviembre | 125 | 12 | 137 |
| 2018 Octubre | 131 | 20 | 151 |
| 2018 Septiembre | 140 | 12 | 152 |
| 2018 Agosto | 90 | 15 | 105 |
| 2018 Julio | 66 | 13 | 79 |
| 2018 Junio | 67 | 14 | 81 |
| 2018 Mayo | 75 | 11 | 86 |
| 2018 Abril | 94 | 13 | 107 |
| 2018 Marzo | 85 | 10 | 95 |
| 2018 Febrero | 63 | 7 | 70 |
| 2018 Enero | 70 | 8 | 78 |
| 2017 Diciembre | 87 | 10 | 97 |
| 2017 Noviembre | 106 | 11 | 117 |
| 2017 Octubre | 64 | 10 | 74 |
| 2017 Septiembre | 64 | 11 | 75 |
| 2017 Agosto | 77 | 16 | 93 |
| 2017 Julio | 71 | 10 | 81 |
| 2017 Junio | 81 | 8 | 89 |
| 2017 Mayo | 107 | 9 | 116 |
| 2017 Abril | 76 | 8 | 84 |
| 2017 Marzo | 91 | 8 | 99 |
| 2017 Febrero | 113 | 7 | 120 |
| 2017 Enero | 71 | 6 | 77 |
| 2016 Diciembre | 96 | 13 | 109 |
| 2016 Noviembre | 147 | 7 | 154 |
| 2016 Octubre | 228 | 12 | 240 |
| 2016 Septiembre | 303 | 6 | 309 |
| 2016 Agosto | 303 | 3 | 306 |
| 2016 Julio | 257 | 4 | 261 |
| 2016 Junio | 196 | 0 | 196 |
| 2016 Mayo | 178 | 0 | 178 |
| 2016 Abril | 127 | 0 | 127 |
| 2016 Marzo | 115 | 0 | 115 |
| 2016 Febrero | 133 | 0 | 133 |
| 2016 Enero | 168 | 0 | 168 |
| 2015 Diciembre | 155 | 0 | 155 |
| 2015 Noviembre | 133 | 0 | 133 |
| 2015 Octubre | 144 | 0 | 144 |
| 2015 Septiembre | 131 | 0 | 131 |
| 2015 Agosto | 100 | 0 | 100 |
| 2015 Julio | 104 | 0 | 104 |
| 2015 Junio | 68 | 0 | 68 |
| 2015 Mayo | 105 | 0 | 105 |
| 2015 Abril | 31 | 0 | 31 |
| 2015 Febrero | 1971 | 0 | 1971 |
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