Tratamiento con adalimumab en la amiloidosis secundaria a artritis reumatoide: a propósito de dos casos
Treatment with adalimumab in amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis: two case reports
Oussamah Fikri Benbrahima, Oussamah Fikri-Benbrahimb, Francisco Rivera Hernándezc, Francisco Rivera-Hernándezd, Alberto Martínez Caleroc, Alberto Martínez-Calerod, Fatíma Cazalla Cadenasa, Fátima Cazalla-Cadenasb, Rebeca García Agudoa, Rebeca García-Agudob, Javier Mancha Ramosa, Javier Mancha-Ramosb
a SECCIÓN DE NEFROLOGÍA, Complejo Hospitalario La Mancha-Centro, Alcázar de San Juan, Ciudad Real, Spain,
b Sección de Nefrología, Complejo Hospitalario La Mancha-Centro, Alcázar de San Juan, Ciudad Real,
c SECCIÓN DE NEFROLOGÍA, Hospital General Ciudad Real, Ciudad Real, Ciudad Real, Spain,
d Sección de Nefrología, Hospital General de Ciudad Real,
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La amiloidosis AA se caracteriza por depósitos extracelulares de proteínas fibrilares A derivadas de un precursor plasmático que aumenta ante estímulos inflamatorios. La afectación renal es frecuente y las patologías reumatológicas son sus principales causas; en primer lugar, la artritis reumatoidea (AR)<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Presentamos 2 casos clínicos con amiloidosis renal secundaria a una AR que han presentado un curso clínico diferente.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Primer caso</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Paciente mujer de 57 años que tras 8 años de evolución de una AR seropositiva presenta una proteinuria de 5 g/24 h, albúmina plasmática de 3,1 g/dl, creatinina plasmática de 1,3 mg/dl y un estudio inmunológico sin alteraciones significativas. Salvo una hipertensión arterial grado I, la paciente no presentaba más antecedentes personales. Necesitó corticoterapia oral a bajas dosis en contexto de brotes articulares. No constan tratamientos previos con sales de oros ni methrotrexate (MTX), ni toma abusiva de antiinflamatorios no esteroideos. Se realizó una biopsia de grasa subcutánea abdominal identificando depósitos focales, perianexiales en tejido celular subcutáneo y, en paredes vasculares de dermis, depósitos amiloideos AA.</p><p class="elsevierStylePara">Se estableció el diagnóstico de una amiloidosis AA secundaria a una AR y a continuación se inició tratamiento antiproteinúrico con asociación de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II a dosis plenas tolerables, pero con escaso control de la proteinuria. Se decidió entonces un tratamiento con agentes biológicos: adalimumab (Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span>) para el control de la actividad de su AR. Tras un año de tratamiento remitió progresivamente la proteinuria hasta desaparecer (figura 1).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Segundo caso</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Paciente mujer de 78 años diagnosticada de AR de larga data, con actividad articular y antecedentes de enfermedad renal crónica estadio 3B de etiología multifactorial en contexto de una miocardiopatía dilatada con función sistólica conservada, prótesis mitral y aórtica, insuficiencia tricuspídea moderada y fibrilación auricular permanente. Presentaba una proteinuria de 4 g/24 h, microhematuria persistente, albúmina plasmática de 1,7 g/dl y un estudio inmunológico negativo. Seguía tratamiento con MTX 10 mg/día, prednisona 5 mg/24 h. Se añadió enalapril a dosis bajas que se retiró tras mala tolerancia hemodinámica y deterioro renal funcional. Ante la presencia de síndrome nefrótico, se solicitó una biopsia de grasa subcutánea que reveló la presencia de depósitos sugestivos de amiloidosis AA.</p><p class="elsevierStylePara">Se inició tratamiento con adalimumab (Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span>) asociado a bajas dosis de MTX (7,5 mg/semanales) y prednisona 5 mg/día. Durante su seguimiento, la paciente presentó cifras tensionales bajas y un deterioro renal progresivo, varios episodios de sobrecarga de volumen y descompensación de su cardiopatía basal (figura 2). En noviembre de 2011 sufre una parada cardiorrespiratoria y es recuperada tras maniobras de reanimación cardiopulmonar avanzada. La evolución en la Unidad de Cuidados Intensivos fue muy desfavorable; presentó un <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> cardiogénico refractario a drogas vasoactivas. Se objetivó una disfunción diastólica severa y un fracaso multiorgánico en situación terminal e irreversible, siendo inevitable el fallecimiento.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La amiloidosis renal puede presentarse en forma de microhematuria y proteinuria en rango nefrótico, con una insuficiencia renal crónica<span class="elsevierStyleSup">2-4</span> o rápidamente progresiva, siendo menos frecuentes los cuadros de fracaso renal agudo y afectaciones tubulointersticiales aisladas<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Los depósitos de amiloide se localizan en el glomérulo; en otras ocasiones predominan en vasos o túbulos cursando con disfunción tubular. El pronóstico de la AA empeora con la afectación renal y/o cardíaca. Los principales factores pronósticos son los valores de albúmina, creatinina, niveles séricos de amiloide sérico A y proteinuria de 24 h; cuanto mayores sean esos valores, mayor es la mortalidad debida principalmente a causas infecciosas, cardiovasculares, hemorragias y perforaciones intestinales<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la amiloidosis AA está dirigido a atenuar el estímulo inflamatorio a través de un adecuado control del curso evolutivo de la enfermedad responsable. La primera fase de tratamiento tiene por objetivo evitar el depósito de proteínas fibrilares y reducir la síntesis de su precursor, la proteína sérica amiloide (SAA). La monitorización de los niveles de SAA es un parámetro útil para el seguimiento de los pacientes; niveles elevados (superiores a 10 mg/l) se asocian a mayor mortalidad y peor función renal<span class="elsevierStyleSup">2,7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años, se ha generalizado el uso de agentes biológicos (antifactor de necrosis tumoral [anti-TNF]) en el tratamiento precoz de la AR moderada o severa, en monoterapia o combinados con el MTX (tabla 1). El primer anti-TNF comercializado fue el infliximab (Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span>), seguido del etanercept (Enbrel<span class="elsevierStyleSup">®</span>) y el adalimumab (Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span>). Poseen propiedades antiinflamatorias, capaces de atenuar la actividad inflamatoria de la AR mejorando la sintomatología y disminuyendo la progresión de lesiones radiológicas. Su eficacia se incrementa si se asocian a MTX, no se ha demostrado la superioridad de uno sobre otro y la ausencia de repuesta a uno de ellos no implica la falta de repuesta a otros<span class="elsevierStyleSup">8-10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En estudios se ha demostrado, tras iniciar el tratamiento con anti-TNF, una notable reducción del depósito amiloide en biopsias gastroduodenales de control<span class="elsevierStyleSup">11</span>. El uso de los anti-TNF a nivel renal contribuye a disminuir la inflamación glomerular y reducir la proteinuria disminuyendo las síntesis de mediadores inflamatorios responsables de los cambios de permeabilidad glomerular a la albúmina<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En consecuencia, su uso temprano en la amiloidosis renal puede favorece un mejor control de la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">9</span>, pero se desconoce su eficacia en fases avanzadas de amiloidosis renal y/o cardíacas.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Adalimumab</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de clase IgG 1 dirigido específicamente contra el TNF-α; su principal mecanismo de acción radica en el bloqueo del TNF- α soluble y de membrana, induciendo una apoptosis de los linfocitos T y monocitos activados. Además, inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias, como las interleuquinas (IL) IL-1 e IL-6<span class="elsevierStyleSup">8</span>. El adalimumab ofrece una mayor comodidad para su posología, una vez cada 2 semanas (tabla 1), evitando recurrir a la vía intravenosa (infliximab) o un mayor número de dosis por semana (etanercept). Por otra parte, a diferencia del infliximab, el adalimumab puede administrase en monoterapia sin MTX.</p><p class="elsevierStylePara">En referencia a nuestras pacientes, los dos casos tuvieron una evolución bien distinta. La primera paciente tenía menor afectación renal, lo que implicó un mejor pronóstico, y presentó una mejor repuesta a agentes biológicos. Nuestra segunda paciente tenía peor función renal, mayor comorbilidad y seguía tratamiento con MTX para el control de su enfermedad. Decidimos entonces un cambio terapéutico a adalimumab; redujimos las dosis de MTX evitando una mayor nefrotoxicidad y valorando la posibilidad de su retirada definitiva según la evolución. La paciente tenía inicialmente una función sistólica conservada, pero más adelante presentó una disfunción diastólica severa reflejada por una posible afectación cardíaca secundaria al depósito amiloideo,<span class="elsevierStyleSup"> </span>aunque el adalimumab podría haber influido negativamente sobre su cardiopatía<span class="elsevierStyleSup">12</span>. El tratamiento con adalimumab debe interrumpirse si el paciente desarrolla una descompensación de su cardiopatía basal o una insuficiencia cardíaca (IC) congestiva, siendo contraindicado su uso en pacientes con IC moderada a grave. Es recomendable, antes de indicar un tratamiento, individualizar cada caso valorando la comorbilidad asociada, el riesgo de infecciones oportunistas y los factores de pronóstico esencialmente renales y cardíacos<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>. A todos los pacientes que reciban tratamiento con anti-TNF deben haber cumplido la vacunación de la hepatitis B y recibir la vacuna antineumocócica e influenza, se les realizará anualmente la prueba de la tuberculina<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Alternativas terapéuticas en la amiloidosis secundaria a artritis reumatoidea</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Tocilizumab</span></span><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra la IL-6; esta última ejerce un papel relevante en la producción de SAA. Se han descrito casos donde el tocilizumab, en combinación con MTX, ha sido muy eficaz en el tratamiento de la amiloidosis secundaria a AR, capaz de reducir los niveles circulantes de SAA<span class="elsevierStyleSup">16</span> y los depósitos amiloides en las biopsias gastrointestinales incluso hasta su desaparición<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Rituximab</span></span><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20. Se ha descrito un potencial efecto terapéutico del RTX en el tratamiento de la AA secundaria a una AR<span class="elsevierStyleSup">18</span>. El tratamiento consta de 2 infusiones de 1000 mg de RTX en asociación con MTX.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores de la calcineurina (tacrolimus) y azatioprina</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El tacrolimus pose un efecto atenuante sobre la repuesta inflamatoria de la AR, disminuyendo la síntesis de citoquinas inflamatorias, en particular el TNF-α, la IL-2 e interferón γ. En un estudio prospectivo con pacientes que tuvieron una escasa repuesta a otros agentes biológicos, se asoció tacrolimus a bajas dosis (2 mg/día) con anti-TNF. A partir de las 4 semanas, se objetivó un descenso notable de la actividad inflamatoria, alcanzando su máxima eficacia a las 54 semanas<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, se ha reportado un caso de amiloidosis secundaria a AR donde el uso de azatioprina ha permitido con éxito controlar la enfermedad y la remisión del síndrome nefrótico<span class="elsevierStyleSup">20</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Eprosidato</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Por último, mencionaremos el eprodisato, un inhibidor de la polimerización de las fibrillas amiloides y de su depósito en los tejidos. Se ha ensayado en el tratamiento de la amiloidosis AA con afectación renal y, tras un seguimiento de 24 meses, ha mostrado enlentecer el deterioro de la función renal<span class="elsevierStyleSup">21</span>. En la actualidad estamos a la espera de los resultados de un segundo ensayo clínico que finaliza en mayo de 2014.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La amilidosis AA secundaria a AR puede responder al tratamiento con agentes biológicos, como adalumimab; su uso permite un mejor control de la proteinuria, pero desconocemos su eficacia en fases avanzadas de amiloidosis renal y/o cardíaca. No todos los pacientes responderán igual a los agentes biológicos. Debemos establecer una selección previa de los pacientes, considerando la comorbilidad asociada, los factores de mal pronóstico para predecir la repuesta a los agentes biológicos y los posibles efectos adversos.</p><p class="elsevierStylePara">Recordemos que el tratamiento más eficaz de la amiloidosis AA es aquel capaz de frenar precozmente el curso evolutivo de la enfermedad responsable, atenuando el estímulo inflamatorio subyacente.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11552_19904_31665_es_11552_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11552_19904_31665_es_11552_t1.jpg" alt="Fármacos de uso habitual en la artritis reumatoidea activa moderada a severa."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Fármacos de uso habitual en la artritis reumatoidea activa moderada a severa.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11552_19904_31666_es_11552_f1_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11552_19904_31666_es_11552_f1_copy1.jpg" alt="Paciente 1: evolución de la proteinuria y de la creatinina sérica"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Paciente 1: evolución de la proteinuria y de la creatinina sérica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11552_19904_31667_es_11552_f2_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11552_19904_31667_es_11552_f2_copy1.jpg" alt="Paciente 2: evolución de la proteinuria y de la creatinina sérica"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Paciente 2: evolución de la proteinuria y de la creatinina sérica</p>" "pdfFichero" => "P1-E550-S4071-A11552.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:3 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430365" "palabras" => array:1 [ 0 => "Adalimumab" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430367" "palabras" => array:1 [ 0 => "Artritis reumatoidea" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430369" "palabras" => array:1 [ 0 => "Amiloidosis secundaria (AA)" ] ] ] "en" => array:3 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430366" "palabras" => array:1 [ 0 => "Adalimumab" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430368" "palabras" => array:1 [ 0 => "Rheumatoid arthritis" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430370" "palabras" => array:1 [ 0 => "Secondary amyloidosis (AA)" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Las patologías reumatológicas, y en primer lugar la artritis reumatoidea (AR), siguen siendo unas de las principales causas de amiloidosis secundaria. La aparición de agentes biológicos como el adalimumab en el tratamiento precoz de la AR puede ser una alternativa eficaz para frenar el desarrollo y la progresión de la amiloidosis secundaria. No todos los pacientes responderán igual al tratamiento; debemos considerar la comorbilidad asociada, los factores de mal pronóstico para predecir la repuesta terapéutica y los posibles efectos adversos. Dentro de los efectos adversos de las terapias biológicas, hay que destacar el aumento de la tasa de infecciones letales y cuadros de insuficiencia cardíaca. Presentamos dos casos clínicos con amiloidosis renal secundaria a AR que han seguido un curso clínico diferente: nuestro primer caso tuvo una buena repuesta al adalimumab, mientras que el segundo caso evolucionó desfavorablemente después del inicio del tratamiento, falleciendo por complicaciones cardiovasculares.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Rheumatological diseases and, firstly, rheumatoid arthritis (RA) remain a major cause of secondary amyloidosis. The emergence of biological agents such as adalimumab in the early treatment of RA can be an effective alternative to stop the development and progression of secondary amyloidosis. Not all patients will respond the same way to treatment; we must consider associated comorbidity, the poor prognosis factors for predicting therapeutic response and possible adverse effects. 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We present two cases with renal amyloidosis secondary to RA who had a different clinical course: our 1st case had a good response to Adalimumab while the 2nd case evolved unfavourably after treatment, and died from cardiovascular complications.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11552_19904_31665_es_11552_t1.jpg" "Alto" => 610 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 295574 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fármacos de uso habitual en la artritis reumatoidea activa moderada a severa." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11552_19904_31666_es_11552_f1_copy1.jpg" "Alto" => 439 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 107075 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Paciente 1: evolución de la proteinuria y de la creatinina sérica" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "11552_19904_31667_es_11552_f2_copy1.jpg" "Alto" => 438 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 101901 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Paciente 2: evolución de la proteinuria y de la creatinina sérica" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:21 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Registro de glomerulonefritis, datos del año 2010 de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.). 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| 2022 Septiembre | 62 | 31 | 93 |
| 2022 Agosto | 91 | 47 | 138 |
| 2022 Julio | 73 | 41 | 114 |
| 2022 Junio | 46 | 30 | 76 |
| 2022 Mayo | 83 | 40 | 123 |
| 2022 Abril | 102 | 56 | 158 |
| 2022 Marzo | 59 | 44 | 103 |
| 2022 Febrero | 61 | 41 | 102 |
| 2022 Enero | 106 | 40 | 146 |
| 2021 Diciembre | 61 | 38 | 99 |
| 2021 Noviembre | 81 | 30 | 111 |
| 2021 Octubre | 75 | 53 | 128 |
| 2021 Septiembre | 62 | 49 | 111 |
| 2021 Agosto | 46 | 45 | 91 |
| 2021 Julio | 57 | 36 | 93 |
| 2021 Junio | 67 | 21 | 88 |
| 2021 Mayo | 51 | 57 | 108 |
| 2021 Abril | 78 | 83 | 161 |
| 2021 Marzo | 55 | 42 | 97 |
| 2021 Febrero | 60 | 31 | 91 |
| 2021 Enero | 55 | 17 | 72 |
| 2020 Diciembre | 42 | 20 | 62 |
| 2020 Noviembre | 37 | 24 | 61 |
| 2020 Octubre | 51 | 18 | 69 |
| 2020 Septiembre | 39 | 12 | 51 |
| 2020 Agosto | 51 | 14 | 65 |
| 2020 Julio | 38 | 16 | 54 |
| 2020 Junio | 42 | 11 | 53 |
| 2020 Mayo | 52 | 16 | 68 |
| 2020 Abril | 33 | 15 | 48 |
| 2020 Marzo | 40 | 10 | 50 |
| 2020 Febrero | 59 | 26 | 85 |
| 2020 Enero | 44 | 28 | 72 |
| 2019 Diciembre | 45 | 26 | 71 |
| 2019 Noviembre | 74 | 25 | 99 |
| 2019 Octubre | 54 | 10 | 64 |
| 2019 Septiembre | 68 | 36 | 104 |
| 2019 Agosto | 62 | 12 | 74 |
| 2019 Julio | 50 | 17 | 67 |
| 2019 Junio | 61 | 17 | 78 |
| 2019 Mayo | 40 | 12 | 52 |
| 2019 Abril | 104 | 26 | 130 |
| 2019 Marzo | 53 | 22 | 75 |
| 2019 Febrero | 55 | 23 | 78 |
| 2019 Enero | 41 | 11 | 52 |
| 2018 Diciembre | 142 | 43 | 185 |
| 2018 Noviembre | 148 | 13 | 161 |
| 2018 Octubre | 161 | 14 | 175 |
| 2018 Septiembre | 175 | 14 | 189 |
| 2018 Agosto | 123 | 11 | 134 |
| 2018 Julio | 94 | 11 | 105 |
| 2018 Junio | 81 | 16 | 97 |
| 2018 Mayo | 96 | 13 | 109 |
| 2018 Abril | 107 | 11 | 118 |
| 2018 Marzo | 85 | 15 | 100 |
| 2018 Febrero | 103 | 8 | 111 |
| 2018 Enero | 94 | 8 | 102 |
| 2017 Diciembre | 105 | 14 | 119 |
| 2017 Noviembre | 107 | 6 | 113 |
| 2017 Octubre | 81 | 8 | 89 |
| 2017 Septiembre | 84 | 10 | 94 |
| 2017 Agosto | 57 | 19 | 76 |
| 2017 Julio | 59 | 12 | 71 |
| 2017 Junio | 65 | 12 | 77 |
| 2017 Mayo | 1410 | 14 | 1424 |
| 2017 Abril | 74 | 9 | 83 |
| 2017 Marzo | 72 | 12 | 84 |
| 2017 Febrero | 119 | 5 | 124 |
| 2017 Enero | 71 | 5 | 76 |
| 2016 Diciembre | 124 | 14 | 138 |
| 2016 Noviembre | 181 | 6 | 187 |
| 2016 Octubre | 222 | 22 | 244 |
| 2016 Septiembre | 321 | 3 | 324 |
| 2016 Agosto | 392 | 9 | 401 |
| 2016 Julio | 237 | 5 | 242 |
| 2016 Junio | 218 | 0 | 218 |
| 2016 Mayo | 248 | 0 | 248 |
| 2016 Abril | 195 | 0 | 195 |
| 2016 Marzo | 175 | 0 | 175 |
| 2016 Febrero | 203 | 0 | 203 |
| 2016 Enero | 207 | 0 | 207 |
| 2015 Diciembre | 184 | 0 | 184 |
| 2015 Noviembre | 181 | 0 | 181 |
| 2015 Octubre | 159 | 0 | 159 |
| 2015 Septiembre | 163 | 0 | 163 |
| 2015 Agosto | 129 | 0 | 129 |
| 2015 Julio | 152 | 0 | 152 |
| 2015 Junio | 104 | 0 | 104 |
| 2015 Mayo | 162 | 0 | 162 |
| 2015 Abril | 50 | 0 | 50 |
| 2015 Febrero | 2458 | 0 | 2458 |
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