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Adem&#225;s&#44; los INC no tienen efecto protector frente al desarrollo de neoplasias en el receptor<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos inhibidores de la m-Tor son inmunosupresores sin efectos nefrot&#243;xicos&#44; con capacidad antiproliferativa y antimigratoria por bloqueo de la se&#241;alizaci&#243;n intracelular que regula la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T activadas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Esto les confiere un papel protector potencial en la disfunci&#243;n del injerto renal&#44; una mejor&#237;a del perfil cardiovascular y una reducci&#243;n en el desarrollo de neoplasias&#44; al disminuir de manera importante la angiog&#233;nesis<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Estas propiedades condicionan su uso precoz en el trasplante<span class="elsevierStyleSup">8</span> por incrementar las complicaciones quir&#250;rgicas&#44; al interferir en la cicatrizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9</span> y al presentar tasas m&#225;s altas de rechazo agudo que con la inmunosupresi&#243;n basada en los INC<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero su uso a medio plazo deber&#237;a considerarse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; a diferencia de los INC&#44; los m-Tor expanden selectivamente la subpoblaci&#243;n linfocitaria T reguladora &#40;CD4&#43;&#44; CD25&#44; highFOX3&#43;&#41;&#44; que induce una funci&#243;n reguladora en linfocitos T&#44; CD4&#43;naive y act&#250;a de forma sin&#233;rgica junto al bloqueo de la coestimulaci&#243;n para inducir tolerancia en el trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nos encontramos con unos f&#225;rmacos que te&#243;ricamente pueden preservar la funci&#243;n renal y la vida del paciente a largo plazo en un grupo seleccionado de afectados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todo ello justificar&#237;a la conversi&#243;n a m-Tor en pacientes que no presenten contraindicaci&#243;n para ello y puedan tolerarlos&#44; ya que la tasa de retirada de dichos f&#225;rmacos por efectos secundarios alcanza el 25&#37;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el uso de monoterapia en un paciente&#160;favorece su adherencia al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; lo que facilitar&#237;a la inmunosupresi&#243;n cr&#243;nica en el paciente trasplantado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del estudio es evaluar el uso de m-Tor en monoterapia a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Estudio observacional y prospectivo desarrollado en el per&#237;odo 2001-2011 en un centro de trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes en tratamiento con m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunol&#243;gicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de monoterapia con m-Tor &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n inmunol&#243;gica consisti&#243; en&#58;</p><ul><li>Determinaci&#243;n de los anticuerpos antidonante espec&#237;ficos mediante citometr&#237;a de microesferas &#40;Luminex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46;</li><li>Valoraci&#243;n de la actividad linfocitaria&#58; producci&#243;n de ATP en cultivo de linfocitos T y CD4&#43; activados por el mit&#243;geno PHA &#40;ImmuKnow CyleX<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">Se incluy&#243; al paciente en protocolo de monoterapia cuando cumpl&#237;a las siguientes caracter&#237;sticas&#58; sin antecedentes de episodios previos de rechazo agudo en el &#250;ltimo a&#241;o&#44; ausencia de anticuerpos antidonante espec&#237;ficos y una producci&#243;n de ATP inferior a 520 ng&#47;dl&#44; por lo que se le consideraba de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; en todos los pacientes la presencia de anticuerpos antidonante espec&#237;ficos junto con la producci&#243;n de ATP a los 3 y 12 meses del inicio de protocolo de monoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La poblaci&#243;n a estudio consisti&#243; en 47 receptores de trasplante renal procedente de donante cad&#225;ver&#44; con una edad media de 55&#44;6 &#177; 12&#44;5 &#40;23-75 a&#241;os&#41;&#44; siendo 25 varones y 22 mujeres&#44; que fueron considerados de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#59; 34 fueron tratados con sirolimus y 13 con everolimus&#46; En el momento de incluirse en el estudio&#44; 18 de los 47 &#40;38&#44;2&#37;&#41; recib&#237;an prednisona y 29 &#40;61&#44;7&#37;&#41; micofenolato mofetilo junto con m-Tor&#44; procedi&#233;ndose a la suspensi&#243;n de ambos f&#225;rmacos &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los 47 pacientes de la serie&#44; 5 &#40;10&#44;6&#37;&#41; hab&#237;an recibido inicialmente una inmunosupresi&#243;n de inducci&#243;n sin INC que consisti&#243; en anti-CD25 &#43; m-Tor &#43; micofenolato mofetilo &#43; prednisona&#44; siendo la causa de este tratamiento en tres de ellos un donante sub&#243;ptimo&#44; en un caso el antecedente de enfermedad linfoproliferativa y en el &#250;ltimo una historia previa de neurotoxicidad por INC&#46; El resto&#44; 42 pacientes &#40;89&#44;4&#37;&#41;&#44; proced&#237;an de reg&#237;menes que inclu&#237;an INC&#44; siendo convertidos a m-Tor con un tiempo medio postrasplante de 20&#44;8 meses &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; 95&#37;&#58; 14&#44;4-27&#44;1&#41; por diferentes causas mostradas en tabla 1&#46; La conversi&#243;n de INC a m-Tor se efectu&#243; mediante la reducci&#243;n de la dosis de INC a la mitad en la primera semana con introducci&#243;n de m-Tor y suspensi&#243;n de INC en la segunda semana con niveles de sirolimus entre 10-16 ng&#47;dl y de everolimus entre 6-9 ng&#47;dl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de sirolimus y everolimus se determin&#243; por inmunoensayo &#40;ACMIA autoanalizador Dimension XPand<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; y cromatograf&#237;a de alta resoluci&#243;n con detector de masas&#44; respectivamente&#46; El l&#237;mite de sensibilidad de dichas t&#233;cnicas fue de 1&#44;7 y 0&#44;5 ng&#47;ml&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n renal de los receptores que se mantuvieron en monoterapia se valor&#243; mediante creatinina en plasma y filtrado glomerular estimado &#40;MDRD-4&#41; en el momento en que se retir&#243; el INC o en caso de inducci&#243;n sin INC cuando se estabiliz&#243; la funci&#243;n renal en el postrasplante y al final del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se evalu&#243; el efecto de la terapia m-Tor sobre diferentes par&#225;metros cl&#237;nicos y anal&#237;ticos&#44; como el peso corporal&#44; la incidencia de diabetes mellitus &#40;DM&#41; y el uso de medicaci&#243;n para el control de la anemia&#44; la dislipemia&#44; la proteinuria y la tensi&#243;n arterial&#44; y se compararon al inicio del tratamiento con m-Tor y al final de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La adherencia al tratamiento se valor&#243; mediante entrevista personal y medici&#243;n de los niveles del f&#225;rmaco en cada una de las visitas de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las variables continuas se han expresado como medias e IC 95&#37;&#44; o como medianas y rango intercuartil&#44; dependiendo de la distribuci&#243;n de los datos&#46; Para la descripci&#243;n de variables categ&#243;ricas se han utilizado el n&#250;mero y el porcentaje de pacientes por categor&#237;a de respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han empleado t&#233;cnicas estad&#237;sticas para asegurar el cumplimiento de los supuestos estad&#237;sticos&#44; previas a la realizaci&#243;n de las pruebas param&#233;tricas correspondientes para comparar medias y proporciones&#46; En caso de que no se cumplieran los supuestos establecidos&#44; se han utilizado las pruebas no param&#233;tricas correspondientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis comparativo de las variables entre grupos se ha realizado mediante la prueba ANOVA en variables continuas o su equivalente no param&#233;trico&#44; dependiendo de las caracter&#237;sticas inherentes a la variable en estudio&#44; y la prueba de McNemar al analizar variables de tipo categ&#243;rico de muestras relacionadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia del injerto&#44; el receptor y el porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia m-Tor se valor&#243; mediante curvas de supervivencia Kaplan-Meier&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el an&#225;lisis estad&#237;stico se ha utilizado el paquete estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 19&#46;0&#46; En todas las pruebas estad&#237;sticas realizadas con las variables de resultado se ha utilizado un nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;&#945;&#41; de 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento&#44; 7 de los 47 receptores incluidos en protocolo &#40;11&#44;5&#37;&#41; precisaron cambio de inmunosupresi&#243;n por diferentes causas&#44; mostradas en la tabla 2&#44; sin p&#233;rdida del injerto al menos durante el siguiente a&#241;o despu&#233;s de la reconversi&#243;n&#46; Durante la evoluci&#243;n&#44; otros 4 pacientes perdieron el injerto debido en un caso a una muerte s&#250;bita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo cr&#243;nico&#44; en dos de ellos por su patolog&#237;a de base no pod&#237;an ser cambiados de inmunosupresi&#243;n &#40;casos 1 y 2 de la tabla 3&#41;&#44; mientras que en el tercero la conversi&#243;n a m-Tor se realiz&#243; con una importante insuficiencia renal &#40;caso 3 de la tabla 3&#41;&#44;</p><p class="elsevierStylePara">El nivel s&#233;rico medio de sirolimus al final del seguimiento fue de 12&#44;5 ng&#47;ml &#40;IC 95&#37;&#58; 11&#44;1-13&#44;9 ng&#47;ml&#41;&#44; mientras que el de everolimus fue de 6&#44;7 ng&#47;ml &#40;IC 95&#37;&#58; 4&#44;3-9&#44;1 ng&#47;ml&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue de 46&#44;9 meses &#40;IC 95&#37;&#58; 38&#44;8-55&#44;0&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se objetiv&#243; un episodio de rechazo agudo &#40;2&#44;1&#37;&#41; que fue diagnosticado histol&#243;gicamente y respondi&#243; de manera favorable al tratamiento con esteroides y reconversi&#243;n a FK y mofetilo &#40;tabla 2&#41;&#46; Este paciente no desarroll&#243; durante el seguimiento anticuerpos antidonante espec&#237;fico y mantuvo un nivel de activaci&#243;n linfocitaria bajo&#44; con una producci&#243;n de ATP de 170 ng&#47;dl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento ning&#250;n receptor desarroll&#243; anticuerpos antidonante espec&#237;fico y mantuvieron niveles de activaci&#243;n linfocitaria por debajo de 520 ng&#47;dl&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100&#37; al a&#241;o y del 88&#44;7 y 95&#44;7&#37; a los cinco a&#241;os&#44; respectivamente&#46; El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue del 97&#44;9&#37; al a&#241;o y del 70&#44;5&#37; a los cinco a&#241;os &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n renal mejor&#243; significativamente durante el seguimiento en los 36 pacientes que se mantuvieron en monoterapia&#44; con un incremento no significativo de la proteinuria &#40;tabla 4&#41;&#46; No observamos diferencias significativas en la evoluci&#243;n de estos par&#225;metros entre el grupo de receptores que recib&#237;a sirolimus o everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de factores eritropoy&#233;ticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina&#160;&#40;IECA&#41;&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA II&#41; se increment&#243; significativamente durante el seguimiento&#44; pero no as&#237; el peso corporal&#44; el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el porcentaje de receptores con DM &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento no se detect&#243; ning&#250;n caso de falta de adherencia al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los&#160;pacientes de nuestra serie en monoterapia con m-Tor tuvieron una adherencia al tratamiento del 100&#37;&#44; sin que evidenci&#225;ramos efectos secundarios que impidieran la toma del f&#225;rmaco en ning&#250;n caso<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Esto era esperable&#44; ya que los pacientes incluidos en el protocolo de monoterapia llevaban&#160;un tiempo en tratamiento con m-Tor con buena tolerancia&#44; aunque junto con otros f&#225;rmacos inmunosupresores&#46; Por ello&#44; aquellos pacientes que no lo hab&#237;an tolerando bien no hab&#237;an seguido con el f&#225;rmaco y nunca podr&#237;an haber sido incluidos en el estudio &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La patolog&#237;a determinante del paso de INC a m-Tor en los pacientes de conversi&#243;n se resolvi&#243; en todos los casos&#44; excepto en un paciente que hab&#237;a desarrollado DM <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> postrasplante &#40;tabla 1&#41;&#46; A pesar de las esperanzas depositadas en los m-Tor&#44; estos f&#225;rmacos pueden aumentar el riesgo de DM postrasplante&#46; En efecto&#44; un estudio americano publicado por Johnston con miles de pacientes demostr&#243; que el riesgo de DM <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> postrasplante se incrementaba significativamente en aquellos pacientes tratados con m-Tor<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; por lo que no es sorprendente que nuestro paciente con DM postrasplante mantuviera esta patolog&#237;a a pesar de la conversi&#243;n de FK-506 a m-Tor&#46; Cabe destacar que el porcentaje de pacientes diab&#233;ticos en nuestra serie no se increment&#243; significativamente durante el seguimiento &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La proteinuria fue el principal efecto adverso responsable de la retirada de pacientes del protocolo de monoterapia con m-Tor<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Aunque inicialmente se pens&#243; que la proteinuria era consecuencia de la retirada de INC&#44; parece existir un efecto del m-Tor independiente para su desarrollo&#44; que en parte podr&#237;a deberse a hiperfiltraci&#243;n glomerular<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; As&#237;&#44; dos receptores precisaron reconversi&#243;n a INC por proteinuria con respuesta parcial a la conversi&#243;n &#40;casos 1 y 2&#44; tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea&#44; cabe destacar el incremento significativo en nuestra serie de IECA y ARA II tras el uso de m-Tor en un intento de reducir la proteinuria favorecida por estos f&#225;rmacos&#46; En dos casos es poco probable que el m-Tor fuera el causante de la patolog&#237;a que conllev&#243; su retirada&#44; ya que la hepatotoxicidad es un efecto secundario muy excepcional en los m-Tor<span class="elsevierStyleSup">17</span> y este paciente presentaba otros factores asociados que podr&#237;an haber sido los responsables de la patolog&#237;a &#40;caso 4&#44; tabla 2&#41;&#46; En cuanto al otro receptor &#40;caso 3&#44; tabla 2&#41;&#44; ten&#237;a una infecci&#243;n pulmonar con buena respuesta a antibi&#243;ticos y no una neumonitis asociada a m-Tor<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; por lo que el porcentaje de enfermos que hubieran necesitado la retirada de m-Tor en nuestra serie hubiera sido inferior&#46; No obstante&#44; la tasa de retirada de pacientes del protocolo es semejante a la &#250;nica serie similar publicada<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo un paciente en nuestra serie desarroll&#243; un episodio de rechazo agudo durante el seguimiento &#40;caso 5&#44; tabla 2&#41;&#44; que respondi&#243; favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversi&#243;n a FK-506 y micofenolato mofetilo&#46; Se trata de un caso de disociaci&#243;n cl&#237;nico-inmunol&#243;gica&#44; ya que este paciente no desarroll&#243; durante el seguimiento anticuerpos antidonante y mantuvo unos niveles de activaci&#243;n linfocitaria bajos&#44; datos que no indicaban que el paciente presentar&#237;a un episodio de rechazo agudo&#46; El hecho de que ning&#250;n receptor de la serie desarrollara anticuerpos antidonante espec&#237;fico y se mantuvieran unos niveles de activaci&#243;n linfocitaria bajos durante el tiempo con monoterapia&#44; junto con la baja tasa de rechazo agudo observada&#44; indica una suficiente potencia inmunosupresora de los m-Tor en monoterapia<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es destacable que los pacientes en nuestra serie no s&#243;lo no experimentaron el deterioro de la funci&#243;n renal esperable como resultado del paso del tiempo postrasplante<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; sino que mejoraron su funci&#243;n renal&#44; indicador claro del efecto no nefrot&#243;xico y suficientemente inmunosupresor de estos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un total de cuatro pacientes perdieron el injerto durante su seguimiento en monoterapia&#44; estando en dos de los casos &#40;casos 1 y 2&#44; tabla 3&#41; contraindicado por su patolog&#237;a el cambio de inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; ya que era prioritario en ambos impedir la progresi&#243;n de la enfermedad que hab&#237;a recomendado su inclusi&#243;n en el protocolo<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; En cuanto al &#250;ltimo caso &#40;caso 3&#44; tabla 3&#41;&#44; la conversi&#243;n a m-Tor se produjo en una situaci&#243;n de insuficiencia renal cr&#243;nica avanzada que en la actualidad hab&#237;a contraindicado su conversi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de medicaci&#243;n concomitante&#44; sobre todo factores eritropoy&#233;ticos e IECA&#47;ARA II&#44; se ha incrementado significativamente&#44; lo que indica la presencia de conocidos efectos secundarios del tratamiento con m-Tor&#44; como son un aumento de la anemia&#44; la proteinuria y las dislipemias&#44; pero los mencionados tratamientos han sido bien tolerados y han facilitado el control de los efectos adversos producidos por los m-Tor<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que la monoterapia con m-Tor en teor&#237;a es atractiva&#44; resulta sorprendente la escasez de publicaciones sobre el tema&#46; Destaca la experiencia comunicada por Pinto et al&#46; en un ensayo multic&#233;ntrico retrospectivo con 138 pacientes&#44; con un seguimiento medio de 29 meses&#44; donde refieren una tasa de rechazo del 1&#44;4&#37; y de retirada del r&#233;gimen inmunosupresor del 14&#37;&#44; con mantenimiento de la funci&#243;n renal e incremento de la proteinuria&#44; datos superponibles a los nuestros&#46; Por el contrario&#44; hay que destacar la ausencia de datos inmunol&#243;gicos que orientaran sobre la indicaci&#243;n o no de incluir al paciente en monoterapia con m-Tor<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio es observacional&#44; por lo que sus conclusiones se ven limitadas por la ausencia de grupo control&#44; pero reporta una experiencia original que puede ser &#250;til en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Podemos concluir que la monoterapia con m-Tor es una inmunosupresi&#243;n eficaz a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26184&#95;es&#95;11314&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26184_es_11314_t1.jpg" alt="Causas de conversi&#243;n de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de la m-Tor"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Causas de conversi&#243;n de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de la m-Tor</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26195&#95;es&#95;11314&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26195_es_11314_f1.jpg" alt="Protocolo de inclusi&#243;n en monoterapia m-TOR"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Protocolo de inclusi&#243;n en monoterapia m-TOR</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26510&#95;es&#95;11314&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26510_es_11314_t2.jpg" alt="Causas de cambio de inmunosupresi&#243;n en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Tiempo de seguimiento&#44; inmunosupresi&#243;n final y evoluci&#243;n"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Causas de cambio de inmunosupresi&#243;n en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Tiempo de seguimiento&#44; inmunosupresi&#243;n final y evoluci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26513&#95;es&#95;11314&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26513_es_11314_t3.jpg" alt="Causas de p&#233;rdida de injerto en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Indicaci&#243;n para su inclusi&#243;n y tiempo de evoluci&#243;n"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Causas de p&#233;rdida de injerto en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Indicaci&#243;n para su inclusi&#243;n y tiempo de evoluci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;29596&#95;es&#95;11314&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_29596_es_11314_t4.jpg" alt="Variaci&#243;n en el peso&#44; porcentaje de diabetes&#44; Crs&#44; MDRD-4&#44; proteinuria y en el uso de f&#225;rmacos concomitantes entre la conversi&#243;n a m-Tor y el final del seguimiento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Variaci&#243;n en el peso&#44; porcentaje de diabetes&#44; Crs&#44; MDRD-4&#44; proteinuria y en el uso de f&#225;rmacos concomitantes entre la conversi&#243;n a m-Tor y el final del seguimiento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;29597&#95;es&#95;11314&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_29597_es_11314_f2.jpg" alt="Supervivencia actuarial paciente&#44; injerto y mantenimiento en protocolo de receptores en monoterapia m-Tor"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Supervivencia actuarial paciente&#44; injerto y mantenimiento en protocolo de receptores en monoterapia m-Tor</p>"
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desarrollado en el per&#237;odo 2001-2011&#46;&#160;Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunol&#243;gicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de monoterapia con inhibidores de la m-Tor&#46; Se incluyeron los pacientes considerados de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#58; sin antecedentes de episodios previos de rechazo agudo&#44; ausencia de anticuerpos antidonante espec&#237;fico y una producci&#243;n de ATP inferior a 520 ng&#47;dl&#46; La valoraci&#243;n inmunol&#243;gica se repiti&#243; a los 3 y 12 meses del inicio de la monoterapia&#46;&#160;La poblaci&#243;n del estudio fueron 47 receptores de trasplante renal procedente de donante cad&#225;ver en tratamiento con inhibidores de la m-Tor en monoterapia&#44; 34 con sirolimus y 13 con everolimus&#44; con una edad media de 55&#44;6 &#177; 12&#44;5 &#40;23-75 a&#241;os&#41;&#44; 25 varones y 22 mujeres&#46; En el momento de incluirse en el estudio&#44; 18 de ellos &#40;38&#44;2&#37;&#41; recib&#237;an prednisona y 29 &#40;61&#44;7&#37;&#41; micofenolato mofetilo&#44; procedi&#233;ndose a la suspensi&#243;n de ambos f&#225;rmacos&#46;&#160;Un total de 5 pacientes hab&#237;an recibido inducci&#243;n sin INC&#44; mientras que 42 pacientes fueron convertidos desde reg&#237;menes con INC por efectos secundarios de &#233;stos o neoplasias&#46;&#160;El seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue de 46&#44;9 meses &#40;IC 95&#37;&#58; 38&#44;8-55&#44;0&#41;&#46;&#160;Durante su evoluci&#243;n&#44; 7 de los 47 receptores incluidos en protocolo &#40;11&#44;5&#37;&#41; precisaron cambio la inmunosupresi&#243;n por diferentes efectos adversos del tratamiento&#44; sin p&#233;rdida del injerto durante el siguiente a&#241;o&#46; A lo largo del seguimiento&#44; 4 pacientes &#40;8&#44;5&#37;&#41; perdieron el injerto debido en un caso a una muerte s&#250;bita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo cr&#243;nico&#46;&#160;Se objetiv&#243; un episodio de rechazo agudo &#40;2&#44;1&#37;&#41; que respondi&#243; favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversi&#243;n a FK 506 y micofenolato mofetilo&#46; Este paciente no desarroll&#243; durante el seguimiento anticuerpos antidonante espec&#237;fico y mantuvo un nivel de activaci&#243;n linfocitaria bajo&#44; con una producci&#243;n de ATP de 170 ng&#47;dl&#46;&#160;Durante el estudio&#44; ning&#250;n receptor desarroll&#243; anticuerpos antidonante espec&#237;fico y todos mantuvieron los niveles de activaci&#243;n linfocitaria por debajo de 520 ng&#47;dl&#46;&#160;La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100&#37; al a&#241;o y del 88&#44;7 y 95&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#44; a los cinco a&#241;os&#46; El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue de 97&#44;9&#37; al a&#241;o y del 70&#44;5&#37; a los cinco a&#241;os&#46;&#160;La funci&#243;n renal mejor&#243; en los 36 pacientes que se mantuvieron en monoterapia&#44; pasando la creatinina media en plasma de 2&#44;16 &#177; 1&#44;05 mg&#47;dl a 1&#44;49 &#177; 0&#44;56 mg&#47;dl &#40;p &#61; 0&#44;001&#41; al final del seguimiento&#44; y el filtrado glomerular estimado de 39&#44;23 &#177; 25&#44;23 a 52&#44;23 &#177; 23&#44;20 ml&#47;mn &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#44; con un incremento no significativo de la proteinuria de 306&#44;6 &#177; 400 a 418&#44;1 &#177; 514&#44;1 mg&#47;24 h &#40;p &#61; 0&#44;17&#41;&#46;&#160;El uso de factores eritropoy&#233;ticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II se increment&#243; significativamente con el tratamiento m-Tor&#44; pero no as&#237; el peso corporal&#44; el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el porcentaje de receptores con diabetes mellitus&#46;&#160;Durante el seguimiento no se detect&#243; ning&#250;n caso de falta de adherencia al tratamiento&#46;&#160;Podemos concluir que la monoterapia con inhibidores de la m-Tor es una inmunosupresi&#243;n eficaz a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal&#46;</p>"
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Monoterapia m-TOR. ¿Una buena elección en trasplante renal?
mTOR inhibitor monotherapy. A good treatment choice in renal transplantation?
antonio Franco Estevea, Antonio Franco-Esteveb, diana torderaa, Diana Torderab, maria luz de la senc, M. Luz De la send, luis Jiméneza, Luis Jiménezb, patricio Mase, Patricio Masf, carlos muñozg, Carlos Muñozd, jesus olivaresa, Jesús Olivaresb
a Unidad de Nefrología, Hospital General de Alicante, Alicante, Spain,
b Unidad de Nefrología, Hospital General de Alicante, Alicante,
c Unidad deinmunologia, Hospital General de Alicante, Alicante, Spain,
d Unidad de Inmunología, Hospital General de Alicante, Alicante,
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f Departamento de Farmacología, Hospital General de Alicante, Alicante,
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Adem&#225;s&#44; los INC no tienen efecto protector frente al desarrollo de neoplasias en el receptor<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos inhibidores de la m-Tor son inmunosupresores sin efectos nefrot&#243;xicos&#44; con capacidad antiproliferativa y antimigratoria por bloqueo de la se&#241;alizaci&#243;n intracelular que regula la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T activadas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Esto les confiere un papel protector potencial en la disfunci&#243;n del injerto renal&#44; una mejor&#237;a del perfil cardiovascular y una reducci&#243;n en el desarrollo de neoplasias&#44; al disminuir de manera importante la angiog&#233;nesis<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Estas propiedades condicionan su uso precoz en el trasplante<span class="elsevierStyleSup">8</span> por incrementar las complicaciones quir&#250;rgicas&#44; al interferir en la cicatrizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">9</span> y al presentar tasas m&#225;s altas de rechazo agudo que con la inmunosupresi&#243;n basada en los INC<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; pero su uso a medio plazo deber&#237;a considerarse&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; a diferencia de los INC&#44; los m-Tor expanden selectivamente la subpoblaci&#243;n linfocitaria T reguladora &#40;CD4&#43;&#44; CD25&#44; highFOX3&#43;&#41;&#44; que induce una funci&#243;n reguladora en linfocitos T&#44; CD4&#43;naive y act&#250;a de forma sin&#233;rgica junto al bloqueo de la coestimulaci&#243;n para inducir tolerancia en el trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nos encontramos con unos f&#225;rmacos que te&#243;ricamente pueden preservar la funci&#243;n renal y la vida del paciente a largo plazo en un grupo seleccionado de afectados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todo ello justificar&#237;a la conversi&#243;n a m-Tor en pacientes que no presenten contraindicaci&#243;n para ello y puedan tolerarlos&#44; ya que la tasa de retirada de dichos f&#225;rmacos por efectos secundarios alcanza el 25&#37;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; el uso de monoterapia en un paciente&#160;favorece su adherencia al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; lo que facilitar&#237;a la inmunosupresi&#243;n cr&#243;nica en el paciente trasplantado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del estudio es evaluar el uso de m-Tor en monoterapia a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Estudio observacional y prospectivo desarrollado en el per&#237;odo 2001-2011 en un centro de trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes en tratamiento con m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunol&#243;gicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de monoterapia con m-Tor &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n inmunol&#243;gica consisti&#243; en&#58;</p><ul><li>Determinaci&#243;n de los anticuerpos antidonante espec&#237;ficos mediante citometr&#237;a de microesferas &#40;Luminex<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46;</li><li>Valoraci&#243;n de la actividad linfocitaria&#58; producci&#243;n de ATP en cultivo de linfocitos T y CD4&#43; activados por el mit&#243;geno PHA &#40;ImmuKnow CyleX<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara">Se incluy&#243; al paciente en protocolo de monoterapia cuando cumpl&#237;a las siguientes caracter&#237;sticas&#58; sin antecedentes de episodios previos de rechazo agudo en el &#250;ltimo a&#241;o&#44; ausencia de anticuerpos antidonante espec&#237;ficos y una producci&#243;n de ATP inferior a 520 ng&#47;dl&#44; por lo que se le consideraba de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; en todos los pacientes la presencia de anticuerpos antidonante espec&#237;ficos junto con la producci&#243;n de ATP a los 3 y 12 meses del inicio de protocolo de monoterapia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La poblaci&#243;n a estudio consisti&#243; en 47 receptores de trasplante renal procedente de donante cad&#225;ver&#44; con una edad media de 55&#44;6 &#177; 12&#44;5 &#40;23-75 a&#241;os&#41;&#44; siendo 25 varones y 22 mujeres&#44; que fueron considerados de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#59; 34 fueron tratados con sirolimus y 13 con everolimus&#46; En el momento de incluirse en el estudio&#44; 18 de los 47 &#40;38&#44;2&#37;&#41; recib&#237;an prednisona y 29 &#40;61&#44;7&#37;&#41; micofenolato mofetilo junto con m-Tor&#44; procedi&#233;ndose a la suspensi&#243;n de ambos f&#225;rmacos &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre los 47 pacientes de la serie&#44; 5 &#40;10&#44;6&#37;&#41; hab&#237;an recibido inicialmente una inmunosupresi&#243;n de inducci&#243;n sin INC que consisti&#243; en anti-CD25 &#43; m-Tor &#43; micofenolato mofetilo &#43; prednisona&#44; siendo la causa de este tratamiento en tres de ellos un donante sub&#243;ptimo&#44; en un caso el antecedente de enfermedad linfoproliferativa y en el &#250;ltimo una historia previa de neurotoxicidad por INC&#46; El resto&#44; 42 pacientes &#40;89&#44;4&#37;&#41;&#44; proced&#237;an de reg&#237;menes que inclu&#237;an INC&#44; siendo convertidos a m-Tor con un tiempo medio postrasplante de 20&#44;8 meses &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; 95&#37;&#58; 14&#44;4-27&#44;1&#41; por diferentes causas mostradas en tabla 1&#46; La conversi&#243;n de INC a m-Tor se efectu&#243; mediante la reducci&#243;n de la dosis de INC a la mitad en la primera semana con introducci&#243;n de m-Tor y suspensi&#243;n de INC en la segunda semana con niveles de sirolimus entre 10-16 ng&#47;dl y de everolimus entre 6-9 ng&#47;dl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de sirolimus y everolimus se determin&#243; por inmunoensayo &#40;ACMIA autoanalizador Dimension XPand<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; y cromatograf&#237;a de alta resoluci&#243;n con detector de masas&#44; respectivamente&#46; El l&#237;mite de sensibilidad de dichas t&#233;cnicas fue de 1&#44;7 y 0&#44;5 ng&#47;ml&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n renal de los receptores que se mantuvieron en monoterapia se valor&#243; mediante creatinina en plasma y filtrado glomerular estimado &#40;MDRD-4&#41; en el momento en que se retir&#243; el INC o en caso de inducci&#243;n sin INC cuando se estabiliz&#243; la funci&#243;n renal en el postrasplante y al final del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se evalu&#243; el efecto de la terapia m-Tor sobre diferentes par&#225;metros cl&#237;nicos y anal&#237;ticos&#44; como el peso corporal&#44; la incidencia de diabetes mellitus &#40;DM&#41; y el uso de medicaci&#243;n para el control de la anemia&#44; la dislipemia&#44; la proteinuria y la tensi&#243;n arterial&#44; y se compararon al inicio del tratamiento con m-Tor y al final de &#233;ste&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La adherencia al tratamiento se valor&#243; mediante entrevista personal y medici&#243;n de los niveles del f&#225;rmaco en cada una de las visitas de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las variables continuas se han expresado como medias e IC 95&#37;&#44; o como medianas y rango intercuartil&#44; dependiendo de la distribuci&#243;n de los datos&#46; Para la descripci&#243;n de variables categ&#243;ricas se han utilizado el n&#250;mero y el porcentaje de pacientes por categor&#237;a de respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han empleado t&#233;cnicas estad&#237;sticas para asegurar el cumplimiento de los supuestos estad&#237;sticos&#44; previas a la realizaci&#243;n de las pruebas param&#233;tricas correspondientes para comparar medias y proporciones&#46; En caso de que no se cumplieran los supuestos establecidos&#44; se han utilizado las pruebas no param&#233;tricas correspondientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis comparativo de las variables entre grupos se ha realizado mediante la prueba ANOVA en variables continuas o su equivalente no param&#233;trico&#44; dependiendo de las caracter&#237;sticas inherentes a la variable en estudio&#44; y la prueba de McNemar al analizar variables de tipo categ&#243;rico de muestras relacionadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia del injerto&#44; el receptor y el porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia m-Tor se valor&#243; mediante curvas de supervivencia Kaplan-Meier&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el an&#225;lisis estad&#237;stico se ha utilizado el paquete estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 19&#46;0&#46; En todas las pruebas estad&#237;sticas realizadas con las variables de resultado se ha utilizado un nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;&#945;&#41; de 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento&#44; 7 de los 47 receptores incluidos en protocolo &#40;11&#44;5&#37;&#41; precisaron cambio de inmunosupresi&#243;n por diferentes causas&#44; mostradas en la tabla 2&#44; sin p&#233;rdida del injerto al menos durante el siguiente a&#241;o despu&#233;s de la reconversi&#243;n&#46; Durante la evoluci&#243;n&#44; otros 4 pacientes perdieron el injerto debido en un caso a una muerte s&#250;bita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo cr&#243;nico&#44; en dos de ellos por su patolog&#237;a de base no pod&#237;an ser cambiados de inmunosupresi&#243;n &#40;casos 1 y 2 de la tabla 3&#41;&#44; mientras que en el tercero la conversi&#243;n a m-Tor se realiz&#243; con una importante insuficiencia renal &#40;caso 3 de la tabla 3&#41;&#44;</p><p class="elsevierStylePara">El nivel s&#233;rico medio de sirolimus al final del seguimiento fue de 12&#44;5 ng&#47;ml &#40;IC 95&#37;&#58; 11&#44;1-13&#44;9 ng&#47;ml&#41;&#44; mientras que el de everolimus fue de 6&#44;7 ng&#47;ml &#40;IC 95&#37;&#58; 4&#44;3-9&#44;1 ng&#47;ml&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue de 46&#44;9 meses &#40;IC 95&#37;&#58; 38&#44;8-55&#44;0&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se objetiv&#243; un episodio de rechazo agudo &#40;2&#44;1&#37;&#41; que fue diagnosticado histol&#243;gicamente y respondi&#243; de manera favorable al tratamiento con esteroides y reconversi&#243;n a FK y mofetilo &#40;tabla 2&#41;&#46; Este paciente no desarroll&#243; durante el seguimiento anticuerpos antidonante espec&#237;fico y mantuvo un nivel de activaci&#243;n linfocitaria bajo&#44; con una producci&#243;n de ATP de 170 ng&#47;dl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento ning&#250;n receptor desarroll&#243; anticuerpos antidonante espec&#237;fico y mantuvieron niveles de activaci&#243;n linfocitaria por debajo de 520 ng&#47;dl&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100&#37; al a&#241;o y del 88&#44;7 y 95&#44;7&#37; a los cinco a&#241;os&#44; respectivamente&#46; El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue del 97&#44;9&#37; al a&#241;o y del 70&#44;5&#37; a los cinco a&#241;os &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La funci&#243;n renal mejor&#243; significativamente durante el seguimiento en los 36 pacientes que se mantuvieron en monoterapia&#44; con un incremento no significativo de la proteinuria &#40;tabla 4&#41;&#46; No observamos diferencias significativas en la evoluci&#243;n de estos par&#225;metros entre el grupo de receptores que recib&#237;a sirolimus o everolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de factores eritropoy&#233;ticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina&#160;&#40;IECA&#41;&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA II&#41; se increment&#243; significativamente durante el seguimiento&#44; pero no as&#237; el peso corporal&#44; el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el porcentaje de receptores con DM &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento no se detect&#243; ning&#250;n caso de falta de adherencia al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los&#160;pacientes de nuestra serie en monoterapia con m-Tor tuvieron una adherencia al tratamiento del 100&#37;&#44; sin que evidenci&#225;ramos efectos secundarios que impidieran la toma del f&#225;rmaco en ning&#250;n caso<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Esto era esperable&#44; ya que los pacientes incluidos en el protocolo de monoterapia llevaban&#160;un tiempo en tratamiento con m-Tor con buena tolerancia&#44; aunque junto con otros f&#225;rmacos inmunosupresores&#46; Por ello&#44; aquellos pacientes que no lo hab&#237;an tolerando bien no hab&#237;an seguido con el f&#225;rmaco y nunca podr&#237;an haber sido incluidos en el estudio &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La patolog&#237;a determinante del paso de INC a m-Tor en los pacientes de conversi&#243;n se resolvi&#243; en todos los casos&#44; excepto en un paciente que hab&#237;a desarrollado DM <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> postrasplante &#40;tabla 1&#41;&#46; A pesar de las esperanzas depositadas en los m-Tor&#44; estos f&#225;rmacos pueden aumentar el riesgo de DM postrasplante&#46; En efecto&#44; un estudio americano publicado por Johnston con miles de pacientes demostr&#243; que el riesgo de DM <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> postrasplante se incrementaba significativamente en aquellos pacientes tratados con m-Tor<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; por lo que no es sorprendente que nuestro paciente con DM postrasplante mantuviera esta patolog&#237;a a pesar de la conversi&#243;n de FK-506 a m-Tor&#46; Cabe destacar que el porcentaje de pacientes diab&#233;ticos en nuestra serie no se increment&#243; significativamente durante el seguimiento &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La proteinuria fue el principal efecto adverso responsable de la retirada de pacientes del protocolo de monoterapia con m-Tor<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Aunque inicialmente se pens&#243; que la proteinuria era consecuencia de la retirada de INC&#44; parece existir un efecto del m-Tor independiente para su desarrollo&#44; que en parte podr&#237;a deberse a hiperfiltraci&#243;n glomerular<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; As&#237;&#44; dos receptores precisaron reconversi&#243;n a INC por proteinuria con respuesta parcial a la conversi&#243;n &#40;casos 1 y 2&#44; tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea&#44; cabe destacar el incremento significativo en nuestra serie de IECA y ARA II tras el uso de m-Tor en un intento de reducir la proteinuria favorecida por estos f&#225;rmacos&#46; En dos casos es poco probable que el m-Tor fuera el causante de la patolog&#237;a que conllev&#243; su retirada&#44; ya que la hepatotoxicidad es un efecto secundario muy excepcional en los m-Tor<span class="elsevierStyleSup">17</span> y este paciente presentaba otros factores asociados que podr&#237;an haber sido los responsables de la patolog&#237;a &#40;caso 4&#44; tabla 2&#41;&#46; En cuanto al otro receptor &#40;caso 3&#44; tabla 2&#41;&#44; ten&#237;a una infecci&#243;n pulmonar con buena respuesta a antibi&#243;ticos y no una neumonitis asociada a m-Tor<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; por lo que el porcentaje de enfermos que hubieran necesitado la retirada de m-Tor en nuestra serie hubiera sido inferior&#46; No obstante&#44; la tasa de retirada de pacientes del protocolo es semejante a la &#250;nica serie similar publicada<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo un paciente en nuestra serie desarroll&#243; un episodio de rechazo agudo durante el seguimiento &#40;caso 5&#44; tabla 2&#41;&#44; que respondi&#243; favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversi&#243;n a FK-506 y micofenolato mofetilo&#46; Se trata de un caso de disociaci&#243;n cl&#237;nico-inmunol&#243;gica&#44; ya que este paciente no desarroll&#243; durante el seguimiento anticuerpos antidonante y mantuvo unos niveles de activaci&#243;n linfocitaria bajos&#44; datos que no indicaban que el paciente presentar&#237;a un episodio de rechazo agudo&#46; El hecho de que ning&#250;n receptor de la serie desarrollara anticuerpos antidonante espec&#237;fico y se mantuvieran unos niveles de activaci&#243;n linfocitaria bajos durante el tiempo con monoterapia&#44; junto con la baja tasa de rechazo agudo observada&#44; indica una suficiente potencia inmunosupresora de los m-Tor en monoterapia<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es destacable que los pacientes en nuestra serie no s&#243;lo no experimentaron el deterioro de la funci&#243;n renal esperable como resultado del paso del tiempo postrasplante<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; sino que mejoraron su funci&#243;n renal&#44; indicador claro del efecto no nefrot&#243;xico y suficientemente inmunosupresor de estos f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un total de cuatro pacientes perdieron el injerto durante su seguimiento en monoterapia&#44; estando en dos de los casos &#40;casos 1 y 2&#44; tabla 3&#41; contraindicado por su patolog&#237;a el cambio de inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; ya que era prioritario en ambos impedir la progresi&#243;n de la enfermedad que hab&#237;a recomendado su inclusi&#243;n en el protocolo<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; En cuanto al &#250;ltimo caso &#40;caso 3&#44; tabla 3&#41;&#44; la conversi&#243;n a m-Tor se produjo en una situaci&#243;n de insuficiencia renal cr&#243;nica avanzada que en la actualidad hab&#237;a contraindicado su conversi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de medicaci&#243;n concomitante&#44; sobre todo factores eritropoy&#233;ticos e IECA&#47;ARA II&#44; se ha incrementado significativamente&#44; lo que indica la presencia de conocidos efectos secundarios del tratamiento con m-Tor&#44; como son un aumento de la anemia&#44; la proteinuria y las dislipemias&#44; pero los mencionados tratamientos han sido bien tolerados y han facilitado el control de los efectos adversos producidos por los m-Tor<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que la monoterapia con m-Tor en teor&#237;a es atractiva&#44; resulta sorprendente la escasez de publicaciones sobre el tema&#46; Destaca la experiencia comunicada por Pinto et al&#46; en un ensayo multic&#233;ntrico retrospectivo con 138 pacientes&#44; con un seguimiento medio de 29 meses&#44; donde refieren una tasa de rechazo del 1&#44;4&#37; y de retirada del r&#233;gimen inmunosupresor del 14&#37;&#44; con mantenimiento de la funci&#243;n renal e incremento de la proteinuria&#44; datos superponibles a los nuestros&#46; Por el contrario&#44; hay que destacar la ausencia de datos inmunol&#243;gicos que orientaran sobre la indicaci&#243;n o no de incluir al paciente en monoterapia con m-Tor<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio es observacional&#44; por lo que sus conclusiones se ven limitadas por la ausencia de grupo control&#44; pero reporta una experiencia original que puede ser &#250;til en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Podemos concluir que la monoterapia con m-Tor es una inmunosupresi&#243;n eficaz a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26184&#95;es&#95;11314&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26184_es_11314_t1.jpg" alt="Causas de conversi&#243;n de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de la m-Tor"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Causas de conversi&#243;n de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de la m-Tor</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26195&#95;es&#95;11314&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26195_es_11314_f1.jpg" alt="Protocolo de inclusi&#243;n en monoterapia m-TOR"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Protocolo de inclusi&#243;n en monoterapia m-TOR</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26510&#95;es&#95;11314&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26510_es_11314_t2.jpg" alt="Causas de cambio de inmunosupresi&#243;n en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Tiempo de seguimiento&#44; inmunosupresi&#243;n final y evoluci&#243;n"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Causas de cambio de inmunosupresi&#243;n en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Tiempo de seguimiento&#44; inmunosupresi&#243;n final y evoluci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;26513&#95;es&#95;11314&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_26513_es_11314_t3.jpg" alt="Causas de p&#233;rdida de injerto en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Indicaci&#243;n para su inclusi&#243;n y tiempo de evoluci&#243;n"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Causas de p&#233;rdida de injerto en receptores de monoterapia m-Tor&#46; Indicaci&#243;n para su inclusi&#243;n y tiempo de evoluci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;29596&#95;es&#95;11314&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_29596_es_11314_t4.jpg" alt="Variaci&#243;n en el peso&#44; porcentaje de diabetes&#44; Crs&#44; MDRD-4&#44; proteinuria y en el uso de f&#225;rmacos concomitantes entre la conversi&#243;n a m-Tor y el final del seguimiento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Variaci&#243;n en el peso&#44; porcentaje de diabetes&#44; Crs&#44; MDRD-4&#44; proteinuria y en el uso de f&#225;rmacos concomitantes entre la conversi&#243;n a m-Tor y el final del seguimiento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11314&#95;108&#95;29597&#95;es&#95;11314&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11314_108_29597_es_11314_f2.jpg" alt="Supervivencia actuarial paciente&#44; injerto y mantenimiento en protocolo de receptores en monoterapia m-Tor"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Supervivencia actuarial paciente&#44; injerto y mantenimiento en protocolo de receptores en monoterapia m-Tor</p>"
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desarrollado en el per&#237;odo 2001-2011&#46;&#160;Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunol&#243;gicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de monoterapia con inhibidores de la m-Tor&#46; Se incluyeron los pacientes considerados de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#58; sin antecedentes de episodios previos de rechazo agudo&#44; ausencia de anticuerpos antidonante espec&#237;fico y una producci&#243;n de ATP inferior a 520 ng&#47;dl&#46; La valoraci&#243;n inmunol&#243;gica se repiti&#243; a los 3 y 12 meses del inicio de la monoterapia&#46;&#160;La poblaci&#243;n del estudio fueron 47 receptores de trasplante renal procedente de donante cad&#225;ver en tratamiento con inhibidores de la m-Tor en monoterapia&#44; 34 con sirolimus y 13 con everolimus&#44; con una edad media de 55&#44;6 &#177; 12&#44;5 &#40;23-75 a&#241;os&#41;&#44; 25 varones y 22 mujeres&#46; En el momento de incluirse en el estudio&#44; 18 de ellos &#40;38&#44;2&#37;&#41; recib&#237;an prednisona y 29 &#40;61&#44;7&#37;&#41; micofenolato mofetilo&#44; procedi&#233;ndose a la suspensi&#243;n de ambos f&#225;rmacos&#46;&#160;Un total de 5 pacientes hab&#237;an recibido inducci&#243;n sin INC&#44; mientras que 42 pacientes fueron convertidos desde reg&#237;menes con INC por efectos secundarios de &#233;stos o neoplasias&#46;&#160;El seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue de 46&#44;9 meses &#40;IC 95&#37;&#58; 38&#44;8-55&#44;0&#41;&#46;&#160;Durante su evoluci&#243;n&#44; 7 de los 47 receptores incluidos en protocolo &#40;11&#44;5&#37;&#41; precisaron cambio la inmunosupresi&#243;n por diferentes efectos adversos del tratamiento&#44; sin p&#233;rdida del injerto durante el siguiente a&#241;o&#46; A lo largo del seguimiento&#44; 4 pacientes &#40;8&#44;5&#37;&#41; perdieron el injerto debido en un caso a una muerte s&#250;bita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo cr&#243;nico&#46;&#160;Se objetiv&#243; un episodio de rechazo agudo &#40;2&#44;1&#37;&#41; que respondi&#243; favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversi&#243;n a FK 506 y micofenolato mofetilo&#46; Este paciente no desarroll&#243; durante el seguimiento anticuerpos antidonante espec&#237;fico y mantuvo un nivel de activaci&#243;n linfocitaria bajo&#44; con una producci&#243;n de ATP de 170 ng&#47;dl&#46;&#160;Durante el estudio&#44; ning&#250;n receptor desarroll&#243; anticuerpos antidonante espec&#237;fico y todos mantuvieron los niveles de activaci&#243;n linfocitaria por debajo de 520 ng&#47;dl&#46;&#160;La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100&#37; al a&#241;o y del 88&#44;7 y 95&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#44; a los cinco a&#241;os&#46; El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue de 97&#44;9&#37; al a&#241;o y del 70&#44;5&#37; a los cinco a&#241;os&#46;&#160;La funci&#243;n renal mejor&#243; en los 36 pacientes que se mantuvieron en monoterapia&#44; pasando la creatinina media en plasma de 2&#44;16 &#177; 1&#44;05 mg&#47;dl a 1&#44;49 &#177; 0&#44;56 mg&#47;dl &#40;p &#61; 0&#44;001&#41; al final del seguimiento&#44; y el filtrado glomerular estimado de 39&#44;23 &#177; 25&#44;23 a 52&#44;23 &#177; 23&#44;20 ml&#47;mn &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#44; con un incremento no significativo de la proteinuria de 306&#44;6 &#177; 400 a 418&#44;1 &#177; 514&#44;1 mg&#47;24 h &#40;p &#61; 0&#44;17&#41;&#46;&#160;El uso de factores eritropoy&#233;ticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II se increment&#243; significativamente con el tratamiento m-Tor&#44; pero no as&#237; el peso corporal&#44; el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el porcentaje de receptores con diabetes mellitus&#46;&#160;Durante el seguimiento no se detect&#243; ning&#250;n caso de falta de adherencia al tratamiento&#46;&#160;Podemos concluir que la monoterapia con inhibidores de la m-Tor es una inmunosupresi&#243;n eficaz a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2022 Septiembre 60 41 101
2022 Agosto 46 46 92
2022 Julio 58 44 102
2022 Junio 47 36 83
2022 Mayo 39 37 76
2022 Abril 44 52 96
2022 Marzo 41 58 99
2022 Febrero 62 42 104
2022 Enero 50 31 81
2021 Diciembre 70 44 114
2021 Noviembre 63 26 89
2021 Octubre 74 54 128
2021 Septiembre 55 54 109
2021 Agosto 32 36 68
2021 Julio 37 38 75
2021 Junio 48 17 65
2021 Mayo 44 36 80
2021 Abril 111 80 191
2021 Marzo 72 32 104
2021 Febrero 91 20 111
2021 Enero 68 27 95
2020 Diciembre 54 30 84
2020 Noviembre 48 15 63
2020 Octubre 46 20 66
2020 Septiembre 35 8 43
2020 Agosto 41 14 55
2020 Julio 50 9 59
2020 Junio 42 28 70
2020 Mayo 49 10 59
2020 Abril 57 18 75
2020 Marzo 35 8 43
2020 Febrero 55 20 75
2020 Enero 46 16 62
2019 Diciembre 53 21 74
2019 Noviembre 50 15 65
2019 Octubre 53 14 67
2019 Septiembre 34 21 55
2019 Agosto 59 16 75
2019 Julio 47 20 67
2019 Junio 66 16 82
2019 Mayo 51 22 73
2019 Abril 100 15 115
2019 Marzo 56 22 78
2019 Febrero 38 13 51
2019 Enero 59 22 81
2018 Diciembre 128 43 171
2018 Noviembre 154 16 170
2018 Octubre 124 11 135
2018 Septiembre 81 14 95
2018 Agosto 55 14 69
2018 Julio 52 14 66
2018 Junio 59 7 66
2018 Mayo 67 16 83
2018 Abril 84 10 94
2018 Marzo 55 5 60
2018 Febrero 74 7 81
2018 Enero 66 5 71
2017 Diciembre 69 7 76
2017 Noviembre 76 10 86
2017 Octubre 50 6 56
2017 Septiembre 49 11 60
2017 Agosto 41 7 48
2017 Julio 45 13 58
2017 Junio 50 14 64
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2017 Marzo 32 6 38
2017 Febrero 51 7 58
2017 Enero 72 5 77
2016 Diciembre 99 10 109
2016 Noviembre 135 9 144
2016 Octubre 152 18 170
2016 Septiembre 222 4 226
2016 Agosto 276 4 280
2016 Julio 225 1 226
2016 Junio 163 0 163
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