Importancia de la hemodiafiltración precoz en el tratamiento de la acidosis láctica asociada a la administración de metformina
The importance of early haemodiafiltration in the treatment of lactic acidosis associated with the administration of metformin
Anna Baró Serraa, Anna Baró-Serrab, Bernat Guasch Aragayc, Bernat Guasch-Aragayd, Nàdia Martín Alemanyc, Nàdia Martín-Alemanyd, Josep Maria Sirventa, Josep M. Sirventb, Martí Vallès Pratse, Martí Vallès-Pratsf
a Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Universitario Dr.Josep Trueta de Girona, Girona, Girona, Spain,
b Servicio de Medicina Intensiva (UCI), Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona,
c Servicio de Nefología, Hospital Universitario Dr.Josep Trueta de Girona, Girona, Girona, Spain,
d Servicio de Nefrología, Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona,
e Servicio de Nefología, Hospital Universitario Dr.Josep Trueta de Girona, Girona Girona, Spain,
f Servicio de Nefrología, Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona
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La acidosis láctica asociada a metformina (ALAM) es una complicación poco frecuente pero que se presenta con una elevada mortalidad en los pacientes diabéticos. La relación entre metformina y acidosis láctica ha sido motivo de controversia; a pesar de la reciente revisión Cochrane en que no se contraindica su administración, varios autores evidencian que existe una relación entre su administración y la presentación de esta importante complicación.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de nuestro trabajo fue determinar el diagnóstico, el tratamiento precoz y la supervivencia de una serie de pacientes con ALAM. Presentamos siete casos de pacientes con ALAM que llegaron a nuestro centro en un período de un año y que fueron tratados de forma precoz con hemodiafiltración.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">OBSERVACIONES CLÍNICAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 1</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 63 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/8 h; hipertenso, hiperuricémico, con síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño, anemia normocítica normocroma e insuficiencia renal crónica en estadio 3A (filtrado glomerular estimado [FGe] de 35 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por MDRD). Consulta a su hospital comarcal por anuria de 24 horas de evolución con hipogastralgia, diarrea y sensación disneica. Sin fiebre. Hemodinámica estable. La analítica inicial se describe en la tabla 1 y en ella destaca un empeoramiento de la función renal e hipercaliemia, con acidosis metabólica severa, lactato y anión GAP elevados. Presenta agitación psicomotora, taquipnea, tendencia a la hipotensión arterial y depresión respiratoria, por lo que se procede a intubación orotraqueal y se inicia perfusión de dopamina. Se administra bicarbonato sódico para corrección del pH y se inicia tratamiento para la hipercaliemia. El paciente es trasladado a nuestro centro, donde ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). A su llegada, presenta acidosis metabólica e hipercaliemia en corrección, pero destaca aumento importante del lactato en sangre e inestabilidad hemodinámica. El paciente se mantiene en anuria. Se decide iniciar hemodiafiltración venovenosa continua (HDFVVC), administración de bicarbonato, perfusión de noradrenalina y dopamina por refractariedad, así como tratamiento antibiótico empírico con piperacilina-tazobactam, aunque no presentaba parámetros sépticos y los cultivos finalmente resultaron negativos. El paciente se extubó a los 5 días de ingreso en UCI. La perfusión de aminas se pudo retirar a las 72 h de ingreso. Se mantuvo HDFVVC durante 5 días hasta que inició diuresis espontánea. El paciente fue trasladado a planta de Nefrología sin requerir hemodiálisis. Fue dado de alta después de 16 días de hospitalización y con un FGe de 32 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, que se mantuvo en el control ambulatorio.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 2</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 75 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/8 h; hipertenso, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) e insuficiencia renal crónica en estadio 3A (FGe de 35 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por MDRD), que consulta a otro centro por diarrea, sensación disneica y oligoanuria de 8 días de evolución. A su llegada al centro presenta hemodinámica estable. La analítica inicial se describe en la tabla 1; destaca acidosis metabólica severa con anión GAP elevado, empeoramiento de la función renal e hipercaliemia severa. Electrocardiograma en taquicardia sinusal con ondas T picudas. No se realizó tratamiento de la acidosis metabólica ni de la hiperpotasemia y se trasladó a nuestro centro. A su llegada, con tensión arterial (TA) 95/50, en la analítica presentaba empeoramiento de la acidosis metabólica y aumento del lactato. Ingresa en la UCI, donde se inicia HDFVVC y perfusión de noradrenalina, que se puede retirar a las 24 horas. Se realiza tratamiento de la acidosis con bicarbonato sódico y tratamiento antibiótico empírico con ceftriaxona, sin aumento de parámetros sépticos y con cultivos que resultaron negativos. Se inicia ventilación mecánica no invasiva sin necesidad de intubación. Se mantiene con HDFVVC durante 2 días hasta presentar diuresis espontánea y mejoría de la función renal, sin requerir sesiones de hemodiálisis posterior. Es dado de alta con FGe > 60 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, siguiendo control ambulatorio.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 3</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 70 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con glicazida y metformina, 850 mg/8 h, hipertenso y con hipertrofia benigna de próstata, que consulta a otro centro por malestar general y vómitos de 48 horas de evolución. Función renal previa normal. A su llegada presenta hemodinámica estable. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa con anión GAP elevado, empeoramiento de la función renal con hiperpotasemia severa. Se realizó tratamiento de la hiperpotasemia y de la acidosis metabólica y se decide traslado a nuestro centro. A su llegada, se objetiva empeoramiento de la función renal con aumento del lactato en sangre. Electrocardiograma en ritmo sinusal, con ondas T picudas. Dada la estabilidad del paciente, se administra bicarbonato sódico y se decide hemodiafiltración convencional intermitente, que toleró sin incidencias. Presentó muy buena evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de nuevas sesiones de hemodiálisis. 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Estando en su Servicio de Urgencias, presenta dolor epigástrico con irradiación a la espalda, inestabilidad hemodinámica con TA 65/35, bradicardia a 35 lpm, sudoración y oligoanuria. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa con anión GAP elevado. Se administra bicarbonato y se inicia perfusión de dopamina. Se intuba a la paciente por insuficiencia respiratoria y se deriva a nuestro centro. A su llegada se halla hemodinámicamente inestable, con TA 51/42 y anuria; se inicia perfusión de noradrenalina y se mantiene dopamina por refractariedad. La analítica se muestra en la tabla 1. Se realiza ecocardiografía urgente que no muestra alteraciones significativas. Se le realiza una tomografía axial computarizada (TAC) tóraco-abdominal que no muestra patología aguda. Se ingresa en UCI, donde se corrige la acidosis metabólica, y se inicia HDFVVC. Con mala evolución posterior, la paciente presenta fallo multiorgánico refractario, siendo éxitus a las 36 horas de su ingreso.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 5</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 76 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, y vildagliptina; EPOC, litiasis renal derecha diagnosticada por cuadro de hematuria y en tratamiento con ibuprofeno. Función renal previa normal. El paciente consulta a otro centro por malestar general y dolor abdominal de tres días de evolución. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa, empeoramiento de la función renal con hiperpotasemia severa. De forma rápidamente progresiva presenta insuficiencia respiratoria, por lo que se procede a intubación orotraqueal. Se realiza tratamiento con bicarbonato sódico y se decide su traslado a nuestro centro. A su llegada presenta hemodinámica inestable con necesidad de noradrenalina a dosis altas; en la analítica se muestra un empeoramiento de la acidosis metabólica y aumento del lactato. Se ingresa en la UCI, donde se inicia HDFVVC durante 24 horas. El paciente presenta muy buena evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo, y es dado de alta después de 15 días de hospitalización, con FGe de 48 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, siguiendo control ambulatorio.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 6</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 52 años originario de Bélgica, y que se encontraba en nuestro país de vacaciones, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, EPOC y fumador. Función renal previa normal. El paciente consulta a otro centro por malestar general y disminución del nivel de conciencia de horas de evolución. Al parecer, había presentado diarreas en las últimas 24 horas. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca escala de Glasgow (GCS) de 10 e hipoglucemia severa, de 49 mg/dl; acidosis metabólica severa, insuficiencia renal aguda con creatinina de 13,7 mg/dl e hiperpotasemia severa. Se deriva a nuestro centro, donde llega con TA 110/70, empeoramiento de la acidosis metabólica y de la función renal, aumento de lactato, GCS de 13 con pupilas anisocóricas fotorreactivas. Se administra bicarbonato y se realiza una tomografía computarizada craneal que descarta patología intracraneal, con posterior reversión espontánea de la anisocoria. Ingresa en la UCI inestable, se inicia perfusión de noradrenalina a altas dosis y se procede a intubación orotraqueal. Se inicia HDFVVC y profilaxis antibiótica con piperacilin-tazobactam sin aumento de parámetros sépticos y con cultivos que resultaron negativos. Se descartó intoxicación por metanol o etilenglicol y al mismo tiempo se inicia perfusión de etanol, que se retira a las 12 horas de ingreso al descartarse intoxicación mediante pruebas de laboratorio. Presenta acidosis metabólica mantenida con lactato > 135 mg/dl y aumento de la inestabilidad hemodinámica durante las primeras 24 horas. A las 36 horas de ingreso se pueden disminuir las aminas vasoactivas hasta llegar a retirarse el séptimo día de ingreso. Buena evolución posterior sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo; se trasladó a su país después de 13 días de hospitalización en nuestro centro, con creatinina de 2,59 y un FGe de 26 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 7</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Varón de 75 años, alérgico a la aspirina, la penicilina y las quinolonas, hipertenso, asmático, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h. El paciente consulta a su hospital comarcal por cuadro de malestar general con fiebre y vómitos abundantes. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca ligera insuficiencia renal con acidosis metabólica. Se realiza ecografía abdominal que resulta normal. Se deriva a nuestro centro. A su llegada a Urgencias, presenta hemodinámica inestable con TA indetectable e insuficiencia respiratoria; se inicia perfusión de aminas vasoactivas a dosis bajas. Dado su estado crítico, se le realiza TAC, que no mostró hallazgos patológicos. Ingresa en la UCI, se continúa con perfusión de aminas vasoactivas a dosis bajas. Se inició HDFVVC durante 24 horas por oligoanuria. Se inició tratamiento antibiótico con ceftriaxona y claritromicina, a pesar de no aumentar los parámetros sépticos y con cultivos negativos. Buena evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo. El paciente es dado de alta a su domicilio después de 11 días de hospitalización, con FGe > 60 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La acidosis láctica puede aparecer durante el tratamiento con metformina y tiene una incidencia baja; diferentes estudios hablan de una incidencia de 1 a 8 casos por cada 100.000 pacientes tratados por año<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>. Como en todos nuestros casos, habitualmente se presenta con un cuadro de síntomas inespecíficos, como malestar general, mialgias o molestias abdominales (diarrea, náuseas y vómitos). El empeoramiento de la función renal se presenta a consecuencia de la deshidratación y la nefrotoxicidad farmacológica causada por la acumulación de la metformina como resultado de la reducción de su eliminación renal (acidosis láctica tipo B). Se define analíticamente por un pH inferior a 7,35; bicarbonato menor de 22 mEq/l; lactato superior a 5 mmol/l; y anión GAP aumentado [Na - (HCO3 + CI) > 10-12]. Según distintos estudios<span class="elsevierStyleSup">4</span>, en la ALAM se suelen presentar unos niveles de pH en sangre inferiores, en comparación con las acidosis lácticas de otro origen.</p><p class="elsevierStylePara">La metformina es un fármaco de la familia de las biguanidas que se ha utilizado desde principios de 1950 en pacientes afectos de diabetes mellitus tipo 2 y que ha demostrado una reducción en la mortalidad de hasta el 36% en pacientes obesos<span class="elsevierStyleSup">5</span>, y también una disminución en la morbilidad y mortalidad por patologías cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Su mecanismo de acción es antihiperglicemiante y se basa en la inhibición de la gluconeogénesis hepática, el aumento de la utilización celular de la glucosa, la disminución de la absorción gastrointestinal de glucosa y la reducción del metabolismo hepático del lactato<span class="elsevierStyleSup">6</span>. La toxicidad de la metformina se basa en su unión a la membrana mitocondrial y a la inhibición de la fosforilación oxidativa, haciendo que el piruvato sea transformado en lactato. Tiene una vida media de 1,5 a 2 horas, circula no unida a proteínas y en un 90% se elimina por vía renal. En situaciones de insuficiencia renal aguda (FGe menor de 60 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>), la vida media de la metformina aumenta, con riesgo de acumularse<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El lactato se produce a través del metabolismo del piruvato. El piruvato es el resultado final de la glucólisis, y éste, mediante el ciclo de Krebs, se acaba transformando en CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y agua, y en situaciones de anaerobiosis se convierte en lactato. El aumento en las concentraciones séricas de lactato (> 45 mg/dl) pueden ser debidas a un aumento en su producción, a una disminución en su metabolización o a la existencia de alteraciones en la oxirreducción celular. Puede verse aumentada la concentración de lactato en situaciones de inestabilidad hemodinámica e hipoxia tisular (acidosis láctica tipo A) y en la acumulación de algún fármaco o droga (acidosis láctica tipo B)<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La relación entre la acidosis láctica y metformina ha sido fuente de debate<span class="elsevierStyleSup">4</span>, pero parece existir una relación causal. Se han identificado unos factores de riesgo para el desarrollo de la ALAM, como el fracaso renal agudo, situaciones de hipoxemia como sepsis, insuficiencia cardíaca o respiratoria, historia previa de acidosis láctica, en pacientes con enfermedad hepática<span class="elsevierStyleSup">4,6,8</span> y en cuadros de deshidratación<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Se recomienda utilizar con precaución la metformina en pacientes con FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>, y no utilizarla si el filtrado es inferior<span class="elsevierStyleSup">1,9</span> a 30 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. A pesar de ello, las recientes revisiones Cochrane concluyen que no hay claras evidencias de que la metformina se asocie a un mayor riesgo de acidosis láctica en comparación con otros tratamientos hipoglicemiantes<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Dos de nuestros pacientes ya padecían de filtrado glomerular inferior a 45 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> previo al proceso descrito, hecho que ya contraindica su uso. En los otros casos, la clínica gastrointestinal previa y el fracaso renal agudo prerrenal predisponen a la acumulación de la metformina, hecho que favorece la elevada producción de lactato.</p><p class="elsevierStylePara">La ALAM tiene un muy mal pronóstico si no se diagnostica y se trata de forma precoz<span class="elsevierStyleSup">4</span>. El tratamiento de elección consiste en suspender la administración del fármaco y, puesto que la metformina es dializable, se ha definido como tratamiento de elección el tratamiento renal sustitutivo<span class="elsevierStyleSup">2,5,11,12</span>, mediante hemodiálisis prolongada o bien con HDFVVC cuando hay inestabilidad hemodinámica. Esta terapia corrige el equilibrio ácido-base, elimina el lactato y disminuye los niveles de metformina. Aun así, estudios recientes en UCI muestran una mortalidad del 30%<span class="elsevierStyleSup">5</span> y se ha relacionado con los niveles elevados de lactato<span class="elsevierStyleSup">4</span>. En nuestra serie, los pacientes con niveles de lactato más elevados fueron los que tuvieron una evolución más tórpida, si bien falleció sólo uno de ellos (14,2%). Algunos estudios, paradójicamente, concluyen que la ALAM tiene un mejor pronóstico<span class="elsevierStyleSup">4</span> a pesar de presentar niveles de pH menores que en las otras causas de acidosis láctica.</p><p class="elsevierStylePara">Consideramos que la ALAM es una enfermedad grave que requiere un diagnóstico y un tratamiento precoces. El tratamiento renal sustitutivo no es la solución para todos los pacientes, pero puede mejorar el pronóstico en los pacientes graves si se inicia precozmente. Creemos importante limitar el uso de la metformina en los pacientes diabéticos con función renal alterada, a pesar de que todavía hay controversia en los estudios publicados.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de interés</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/11395_108_27450_es_11395_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11395_108_27450_es_11395_t1.jpg" alt="Características de los pacientes"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Características de los pacientes</p>" "pdfFichero" => "P1-E543-S3678-A11395.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432177" "palabras" => array:1 [ 0 => "Metformina" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432179" "palabras" => array:1 [ 0 => "Insuficiencia renal" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432181" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hemodiafiltración" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec432183" "palabras" => array:1 [ 0 => "Acidosis láctica" ] ] ] "en" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432178" "palabras" => array:1 [ 0 => "Metformin" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432180" "palabras" => array:1 [ 0 => "Kidney failure" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432182" "palabras" => array:1 [ 0 => "Haemodiafiltration" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec432184" "palabras" => array:1 [ 0 => "Lactic acidosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">La metformina es un fármaco muy utilizado en pacientes con diabetes tipo 2. La acidosis láctica asociada a metformina (ALAM) en pacientes diabéticos es poco frecuente, pero puede llegar a ser grave. De todas formas, la relación entre metformina y acidosis láctica ha sido muy controvertida. Presentamos siete casos de pacientes con ALAM que llegaron a nuestro centro en un período de un año y que fueron tratados de forma precoz con hemofiltración. Existen algunos factores de riesgo que parecen predisponer a esa patología, como fracaso renal agudo, situaciones de hipoxemia y sepsis, insuficiencia cardíaca o respiratoria, historia previa de acidosis láctica, hepatopatía y en cuadros de deshidratación. Es por ello por lo que se desaconseja su utilización en pacientes con filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>. Todos los pacientes que presentamos fueron tratados de forma precoz con hemofiltración. La mortalidad de nuestra serie fue del 16,6%. Consideramos que la ALAM es una enfermedad grave que requiere un diagnóstico y un tratamiento precoces. El tratamiento renal sustitutivo no es la solución para todos los pacientes, pero puede mejorar el pronóstico en aquellos que están más graves si se inicia de forma precoz. Creemos importante limitar el uso de la metformina en los pacientes diabéticos con función renal alterada, a pesar de que todavía existe controversia en los distintos estudios publicados.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Metformin is a drug widely used in type 2 diabetic patients. Metformin-associated lactic acidosis (MALA) in diabetic patients is rare but can be serious. However, the relationship between metformin and lactic acidosis is under debate. We present seven cases of patients with MALA who came to our centre over a period of one year and who were treated early with haemodiafiltration. There are some risk factors that appear to predispose patients to this pathology, such as: acute renal failure, situations of hypoxemia and sepsis, cardiac or respiratory failure, previous history of lactic acidosis, liver disease and dehydration. As such, the use of metformin is discouraged in patients with GFR below 30ml/min/1.73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. All patients in our study were treated early with haemodiafiltration. The mortality in our study was 16.6%. We believe that MALA is a serious condition that requires prompt diagnosis and early treatment. Renal replacement therapy is not the solution for all patients, but can improve prognosis in more severe cases if started early. 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| 2021 Octubre | 100 | 52 | 152 |
| 2021 Septiembre | 67 | 56 | 123 |
| 2021 Agosto | 85 | 41 | 126 |
| 2021 Julio | 70 | 43 | 113 |
| 2021 Junio | 88 | 22 | 110 |
| 2021 Mayo | 109 | 41 | 150 |
| 2021 Abril | 177 | 121 | 298 |
| 2021 Marzo | 93 | 46 | 139 |
| 2021 Febrero | 162 | 29 | 191 |
| 2021 Enero | 81 | 35 | 116 |
| 2020 Diciembre | 66 | 29 | 95 |
| 2020 Noviembre | 63 | 13 | 76 |
| 2020 Octubre | 49 | 25 | 74 |
| 2020 Septiembre | 52 | 16 | 68 |
| 2020 Agosto | 61 | 16 | 77 |
| 2020 Julio | 45 | 13 | 58 |
| 2020 Junio | 52 | 20 | 72 |
| 2020 Mayo | 62 | 18 | 80 |
| 2020 Abril | 74 | 17 | 91 |
| 2020 Marzo | 61 | 14 | 75 |
| 2020 Febrero | 70 | 27 | 97 |
| 2020 Enero | 71 | 27 | 98 |
| 2019 Diciembre | 47 | 19 | 66 |
| 2019 Noviembre | 57 | 20 | 77 |
| 2019 Octubre | 56 | 15 | 71 |
| 2019 Septiembre | 68 | 18 | 86 |
| 2019 Agosto | 49 | 9 | 58 |
| 2019 Julio | 50 | 20 | 70 |
| 2019 Junio | 52 | 23 | 75 |
| 2019 Mayo | 62 | 25 | 87 |
| 2019 Abril | 86 | 23 | 109 |
| 2019 Marzo | 45 | 24 | 69 |
| 2019 Febrero | 41 | 18 | 59 |
| 2019 Enero | 35 | 28 | 63 |
| 2018 Diciembre | 94 | 42 | 136 |
| 2018 Noviembre | 126 | 18 | 144 |
| 2018 Octubre | 83 | 8 | 91 |
| 2018 Septiembre | 91 | 13 | 104 |
| 2018 Agosto | 64 | 16 | 80 |
| 2018 Julio | 64 | 13 | 77 |
| 2018 Junio | 67 | 13 | 80 |
| 2018 Mayo | 82 | 14 | 96 |
| 2018 Abril | 106 | 16 | 122 |
| 2018 Marzo | 87 | 5 | 92 |
| 2018 Febrero | 92 | 4 | 96 |
| 2018 Enero | 68 | 10 | 78 |
| 2017 Diciembre | 115 | 8 | 123 |
| 2017 Noviembre | 87 | 12 | 99 |
| 2017 Octubre | 63 | 7 | 70 |
| 2017 Septiembre | 59 | 4 | 63 |
| 2017 Agosto | 58 | 13 | 71 |
| 2017 Julio | 43 | 5 | 48 |
| 2017 Junio | 55 | 10 | 65 |
| 2017 Mayo | 71 | 10 | 81 |
| 2017 Abril | 47 | 8 | 55 |
| 2017 Marzo | 55 | 6 | 61 |
| 2017 Febrero | 68 | 7 | 75 |
| 2017 Enero | 58 | 4 | 62 |
| 2016 Diciembre | 96 | 3 | 99 |
| 2016 Noviembre | 111 | 12 | 123 |
| 2016 Octubre | 136 | 8 | 144 |
| 2016 Septiembre | 191 | 5 | 196 |
| 2016 Agosto | 243 | 5 | 248 |
| 2016 Julio | 197 | 10 | 207 |
| 2016 Junio | 148 | 0 | 148 |
| 2016 Mayo | 163 | 0 | 163 |
| 2016 Abril | 148 | 0 | 148 |
| 2016 Marzo | 111 | 0 | 111 |
| 2016 Febrero | 148 | 0 | 148 |
| 2016 Enero | 163 | 0 | 163 |
| 2015 Diciembre | 141 | 0 | 141 |
| 2015 Noviembre | 119 | 0 | 119 |
| 2015 Octubre | 151 | 0 | 151 |
| 2015 Septiembre | 115 | 0 | 115 |
| 2015 Agosto | 113 | 0 | 113 |
| 2015 Julio | 127 | 0 | 127 |
| 2015 Junio | 86 | 0 | 86 |
| 2015 Mayo | 175 | 0 | 175 |
| 2015 Abril | 61 | 0 | 61 |
| 2015 Febrero | 2702 | 0 | 2702 |
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