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y la proteinuria y controlar los dem&#225;s factores de riesgo vascular asociados&#44; como a bloquear farmacol&#243;gicamente de manera adecuada el sistema renina-angiotensina &#40;SRA&#41;&#46; Este enfoque multifactorial ha permitido reducir de forma significativa tanto las complicaciones macro como microangiop&#225;ticas de la diabetes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Considerando el papel capital que la activaci&#243;n intrarrenal del SRA juega en la fisiopatolog&#237;a de la NDE<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; es evidente la importancia terap&#233;utica que un eficaz bloqueo de &#233;ste tiene en la progresi&#243;n hacia la ERCA o terminal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#250;ltiples alternativas terap&#233;uticas basadas en el bloqueo farmacol&#243;gico del SRA han sido utilizadas tanto en la prevenci&#243;n primaria como en la secundaria o terciaria de la NDE<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Entre ellas&#44; destaca el uso de antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II &#40;ARA II&#41;<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Aunque estos estudios han mostrado beneficios renoprotectores frente a placebo y otros f&#225;rmacos como amlodipino&#44; a pesar del tratamiento&#44; persiste un elevado riesgo residual de deterioro de la funci&#243;n renal en estos pacientes&#44; de forma que alrededor del 30&#37; progresan a ERCA a medio plazo<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ARA II inhiben&#44; en forma dependiente de la dosis&#44; los efectos de la angiotensina II<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#59; si bien las dosis recomendadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; quiz&#225;s consideradas teniendo en cuenta la correlaci&#243;n directa existente entre aumento de dosis y peor tolerabilidad de los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#44; se han basado en la eficacia antihipertensiva&#44; la cual presenta una curva dosis-respuesta plana tras titulaci&#243;n al alza&#46; Sin embargo&#44; la titulaci&#243;n de IECA o ARA II basada s&#243;lo en su eficacia antihipertensiva resulta inadecuada para bloquear de forma satisfactoria el SRA tisular renal<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; al menos hipot&#233;ticamente&#44; si el efecto fisiopatol&#243;gico de la angiotensina II &#40;permitiendo su entrada intracelular&#41; es el receptor AT1&#44; cuanto mayor sea el porcentaje de receptores AT1 bloqueados tanto mayor ser&#225; el beneficio renoprotector derivado de su bloqueo<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por ello&#44; el objetivo de este estudio fue evaluar&#44; a largo plazo&#44; los efectos sobre proteinuria y funci&#243;n renal de un tratamiento multifactorial basado en 600 mg diarios de irbesart&#225;n en pacientes afectos de NDE&#44; as&#237; como el grado de consecuci&#243;n de los objetivos terap&#233;uticos recomendados por la American Diabetes Association &#40;ADA&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y METODOLOG&#205;A</span></p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio prospectivo de intervenci&#243;n multifactorial no controlado ni aleatorizado&#44; se incluyeron pacientes con criterios cl&#237;nicos definidos para el diagn&#243;stico de NDE<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En 4 pacientes &#40;10&#37;&#41; el diagn&#243;stico fue bi&#243;psico&#46; Se excluyeron los pacientes que presentaban una ERC de etiolog&#237;a no diab&#233;tica&#44; proteinuria &#60; 300 mg&#47;d&#237;a&#44; creatinina s&#233;rica &#40;Crs&#41; &#8805; 4 mg&#47;dl&#44; enfermedad neopl&#225;sica o infecciosa graves antes o durante el estudio&#44; hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#44; mujeres gestantes&#44; supervivencia estimada menor de 3 a&#241;os o negativa del paciente a participar en el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes fueron informados de los objetivos del estudio y dieron su consentimiento informado para participar en &#233;l&#46; Tras su inclusi&#243;n&#44; los pacientes iniciaron un tratamiento multifactorial dirigido a conseguir los objetivos terap&#233;uticos propuestos por la ADA<span class="elsevierStyleSup">3</span> y basado en la prescripci&#243;n de 600 mg diarios &#40;300 mg por la ma&#241;ana y por la tarde&#41; de irbesart&#225;n&#44; cuya elecci&#243;n se realiz&#243; bas&#225;ndose en la existencia previa de evidencias en el tratamiento de la NDE<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A todos los pacientes se les recomendaron medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas est&#225;ndares dirigidas a la reducci&#243;n global del riesgo vascular<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; junto a una moderada restricci&#243;n proteica &#40;0&#44;6-0&#44;8 g por kilogramo de peso al d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; El tratamiento antihipertensivo fue complementado con otros f&#225;rmacos &#40;tabla 1&#41; con objeto de tratar de alcanzar una PA &#60; 130&#47;80 mmHg&#44; y en casos posibles incluso &#60; 125&#47;75 mmHg<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span>&#44; con un promedio de 4 antihipertensivos por paciente&#44; incluyendo irbesart&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes fueron seguidos con una periodicidad semestral hasta completar el per&#237;odo de seguimiento de 3 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recogieron variables demogr&#225;ficas &#40;edad y sexo&#41;&#44; tiempo de diagn&#243;stico de diabetes mellitus e hipertensi&#243;n arterial&#44; tipo de diagn&#243;stico &#40;cl&#237;nico&#47;histol&#243;gico&#41;&#44; tipo de diabetes &#40;1 o 2&#41;&#44; toma de insulina o antidiab&#233;ticos orales&#44; estatinas y antiagregantes&#59; medidas antropom&#233;tricas &#40;&#237;ndice de masa corporal &#91;IMC&#93;&#44; circunferencia de cintura &#91;CC&#93;&#44; PA sist&#243;lica &#91;PAS&#93; y diast&#243;lica &#91;PAD&#93; siguiendo las instrucciones para su medida de la Sociedad Europea<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; presi&#243;n del pulso &#91;PP&#93; en mmHg y frecuencia card&#237;aca &#91;FC&#93;&#41;&#59; factores de riesgo cardiovascular asociados&#44; y complicaciones micro o macroangiop&#225;ticas asociadas&#46; La funci&#243;n renal se estim&#243; mediante la determinaci&#243;n de Crs &#40;en mg&#47;dl&#44; m&#233;todo de Jaffe modificado&#41; y del filtrado glomerular &#40;FG&#41; renal seg&#250;n la f&#243;rmula de MDRD abreviada &#91;186&#44;3 x Cr &#40;s&#41; exp &#40;-1&#44;154&#41; x edad exp &#40;-0&#44;203&#41; x &#40;0&#44;742 si mujer&#41; x &#40;1&#44;21 si afroamericano&#93;&#46; En orina de 24 horas se determinaron&#58; proteinuria &#40;gramos&#41;&#59; concentraci&#243;n urinaria de sodio &#40;mmol&#41; y de urea &#40;g&#47;l&#44; como indicador indirecto de la ingesta proteica&#41;&#46; Asimismo se determinaron kaliemia &#40;mEq&#47;l&#41;&#44; glucemia basal &#40;mg&#47;dl&#41;&#44; hemoglobina glucosilada &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#44; &#37;&#41;&#44; hemograma&#44; perfil lip&#237;dico&#44; prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y &#225;cido &#250;rico &#40;mg&#47;dl&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las muestras de sangre se extrajeron con el paciente en ayunas entre las 8 y las 10 horas de la ma&#241;ana&#44; en la unidad de extracci&#243;n centralizada del hospital&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se expresaron en media&#160;&#43;&#160;desviaci&#243;n t&#237;pica &#40;DT&#41; para variables cualitativas y porcentajes con su intervalo de confianza al 95&#37; &#40;IC 95&#37;&#41; para las variables categ&#243;ricas&#46; El test <span class="elsevierStyleItalic">t</span>-Student se emple&#243; para comparar variables num&#233;ricas entre los dos per&#237;odos del estudio &#40;basal y final&#41;&#46; Para comparar variables categ&#243;ricas entre dos per&#237;odos se emple&#243; el test exacto de Fisher&#46; Para estudiar la relaci&#243;n entre distintas variables cuantitativas se emple&#243; el coeficiente de correlaci&#243;n lineal de Spearman&#46; Para el an&#225;lisis de la proteinuria se han considerado tres variables&#58; proteinuria al inicio&#44; proteinuria despu&#233;s del tratamiento y porcentaje de reducci&#243;n&#46; Ninguna de las tres variables se comporta como una normal&#44; por lo que para su an&#225;lisis estad&#237;stico se aplicaron pruebas no param&#233;tricas&#46; No obstante&#44; como el tama&#241;o de muestra era superior a 30 y por aproximaci&#243;n tambi&#233;n podr&#237;an utilizarse&#44; se incluyeron pruebas param&#233;tricas&#46; Para ambos tipos de pruebas los resultados son consistentes&#46; Para comprobar la normalidad de las tres variables se ha realizado un an&#225;lisis descriptivo detallado de &#233;stas con objeto de conocer su grado de asimetr&#237;a y curtosis&#46; Como test de normalidad se ha utilizado la prueba de Shapiro Wilk&#46; La comparaci&#243;n de los resultados antes y despu&#233;s del tratamiento se ha hecho mediante el test de Wilcoxon para datos emparejados&#46; El aclaramiento de creatinina &#40;inicial y final&#41; s&#237; se comporta seg&#250;n una normal&#44; por lo que se ha utilizado la <span class="elsevierStyleItalic">t</span>-student para datos emparejados&#46; Se ha considerado como nivel de significaci&#243;n el correspondiente a una p &#60; 0&#44;05&#46; Para el an&#225;lisis se emple&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS 12&#46;0&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 40 pacientes &#40;de ellos&#44; 29 &#91;72&#44;5&#37;&#93; eran hombres&#44; con promedio de 57&#44;1 &#177; 10 &#91;rango 35-76&#93; a&#241;os&#41;&#46; Diez pacientes &#40;25&#37;&#41; ten&#237;an diabetes tipo 1&#44; y 30 &#40;75&#37;&#41; tipo 2&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas de los pacientes&#44; as&#237; como los factores de riesgo CV y comorbilidad asociada se muestran en la&#160;tabla 2<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Recibieron tratamiento con estatinas 34 pacientes &#40;85&#37;&#41;&#44; y 33 pacientes &#40;82&#44;5&#37;&#41; fueron tratados con antiagregantes plaquetarios&#46; La mayor&#237;a de los pacientes utilizaban insulina para el control gluc&#233;mico &#40;77&#44;5&#37;&#44; 31&#47;40&#41; y el resto usaba antidiab&#233;ticos orales &#40;37&#44;5&#37;&#44; 15&#47;40&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la&#160;tabla 1&#160;se indican los antihipertensivos asociados durante el seguimiento&#44; as&#237; como la media de antihipertensivos administrados&#44; que fue de 3&#44;7 al final del estudio&#44; significativamente superior respecto a la inclusi&#243;n en el estudio &#40;n-1&#44;8&#41;&#46; Los antihipertensivos m&#225;s utilizados fueron diur&#233;ticos &#40;n-31&#47;77&#44;5&#37;&#41;&#44; seguidos de alfabetabloqueantes &#40;carvedilol&#41; &#40;20&#47;50&#37;&#41;&#44; alfa-bloqueantes &#40;doxazosina&#41; &#40;17&#47;42&#44;5&#37;&#41;&#44; calcioantagonistas &#40;13&#47;32&#44;5&#37;&#41; y betabloqueantes &#40;5&#47;12&#37;&#41;&#46; No existieron diferencias significativas en los porcentajes de uso inicial y final entre los distintos grupos de antihipertensivos&#44; salvo alfabloqueantes &#40;p &#60; 0&#44;016&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de los cambios en la presi&#243;n arterial y par&#225;metros antropom&#233;tricos</span></p><p class="elsevierStylePara">Comparativamente entre inicio y final&#44; la PA y la PP se redujeron significativamente &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; con un promedio de 27&#44;5 mmHg para PAS &#40;157&#44;6 &#177; 27 vs&#46; 130&#44;1 &#177; 14 mmHg&#41;&#44; 12&#44;6 mmHg para PAD &#40;88&#44;8 &#177; 10 vs&#46; 76&#44;2 &#177; 8 mmHg&#41; y 15&#44;3 mmHg &#40;69&#44;0 &#177; 18 vs&#46; 53&#44;7 &#177; 11 mmHg&#41; para PP&#46; Sin embargo&#44; el IMC &#40;30&#44;7 &#177; 5&#44;4 vs&#46; 31&#44;1 &#177; 5&#44;5 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; la FC &#40;76&#44;9 &#177; 9 vs&#46; 75&#44;0 &#177; 7 lpm&#41; y la circunferencia de la cintura &#40;102&#44;1 &#177; 14 vs&#46; 101&#44;0 &#177;13 cm&#41; no presentaron cambios significativos a lo largo del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de los par&#225;metros bioqu&#237;micos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la&#160;tabla 3<span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span>se detallan los cambios en algunos de los par&#225;metros bioqu&#237;micos desde el inicio hasta el final del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se aprecia en dicha tabla&#44; no observamos diferencias significativas entre valores de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#40;7&#44;81 &#177; 1&#44;5 vs&#46; 7&#44;68 &#177; 1&#44;6&#44; no significativa &#91;ns&#93;&#41;&#44; aunque s&#237; en los valores de glucemia &#40;145 &#177; 54 vs&#46; 168 &#177; 71&#44; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; El potasio &#40;4&#44;83 &#177; 0&#44;6 vs&#46; 4&#44;95 &#177; 0&#44;6 mmol&#47;l&#41;&#44; el hematocrito y la hemoglobina no se modificaron significativamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La excreci&#243;n urinaria de Na&#43;&#44; indicativa de su ingesta&#44; se mantuvo estable a lo largo del seguimiento &#40;136 &#177; 61 vs&#46; 137 &#177; 78 mmol&#47;24 h&#44; ns&#41;&#46; En cuanto&#44; los niveles de urea urinarios&#44; disminuyeron al final del estudio de forma significativa &#40;12&#44;4 &#177; 5 vs&#46; 10&#44;2 &#177; 4&#44;5 g&#47;l&#44; p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; lo que sugiere una reducci&#243;n de la ingesta proteica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los niveles de colesterol total &#40;214 &#177; 52 vs&#46; 163 &#177; 37 mg&#47;dl&#41; y colesterol LDL &#40;130 &#177; 47 vs&#46; 95 &#177; 28 mg&#47;dl&#41; y triglic&#233;ridos &#40;214 &#177; 52 vs&#46; 163 &#177; 37 mg&#47;dl&#41; descendieron significativamente &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#59; en cambio&#44; los niveles de colesterol HDL no presentaron diferencias significativas &#40;47&#44;4 &#177; 14 vs&#46; 45&#44;1 &#177; 15 mg&#47;dl&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y de los cambios en la proteinuria</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los cambios en la proteinuria y la funci&#243;n renal &#40;tabla 4&#41;&#44; se observ&#243; un aumento significativo de la CrS &#40;1&#44;59 &#177; 0&#44;85 vs&#46; 1&#44;76 &#177; 0&#44;85 mg&#47;dl&#44; p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; aunque cuantitativamente fue s&#243;lo de 0&#44;17 mg&#47;dl&#46; El filtrado glomerular estimado &#40;FGe&#41; descendi&#243; de 69&#44;8 &#177; 29&#44;7 a 60&#44;25 &#177; 23&#44;9 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> al final del tercer a&#241;o de seguimiento &#40;3&#44;18 ml&#47;min&#47;a&#241;o&#41;&#44; aunque fue muy inferior al descenso esperado con la evoluci&#243;n natural de la NDE &#40;1 ml&#47;min&#47;mes &#61; 12 ml&#47;min&#47;a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con diabetes tipo 1&#44; el descenso fue de 64&#44;4 &#177; 35&#44;7 a 56&#44;8 &#177; 23&#44;8 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; sin significaci&#243;n estad&#237;stica posiblemente por el bajo tama&#241;o muestral estudiado&#44; mientras que s&#237; lo fue &#40;de 71 &#177; a 61 &#177; ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; en pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los cambios en la proteinuria durante los 3 a&#241;os de seguimiento&#44; s&#243;lo en 4 sujetos empeoran los niveles de proteinuria en orina &#40;percentil 10 &#61; -4&#44;69&#37;&#41;&#44; mientras que m&#225;s del 65&#37; reduce m&#225;s de la mitad de sus niveles iniciales y el 95&#37; tiene una recuperaci&#243;n mayor al 90&#37;&#46; La media antes del tratamiento de 2&#44;64 &#177; 1&#44;99 g&#47;24 h se redujo a 0&#44;98 &#177; 1&#44;18 g&#47;24 h &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; &#40;figura 1&#41;&#46; El 25&#37; de los pacientes se hizo normoalbumin&#250;rico &#40;microalbuminuria &#91;MAU&#93; &#60; 30 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n en pacientes con diabetes tipo 1 fue de 2&#44;06 &#177; 1&#44;18 a 0&#44;24 &#177; 1&#44;99&#41; &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; mientras que en pacientes con diabetes tipo 2 el cambio fue de 2&#44;89 &#177; 2&#44;2 a 1&#44;22 &#177; 1&#44;27 g&#47;24 h &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Cuando se analiza el porcentaje de reducci&#243;n en funci&#243;n del tipo de diabetes&#44; la magnitud del efecto parece mayor en pacientes con diabetes tipo 1 que en aqu&#233;llos con diabetes tipo 2 &#40;reducci&#243;n porcentual de 82&#44;32 y 40&#44;44&#37;&#44; respectivamente &#91;p &#61; 0&#44;02&#93;&#41;&#44; lo cual parece relacionarse con la existencia de mayor n&#250;mero de factores de progresi&#243;n en los pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Influencia de los factores de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica en la reducci&#243;n de la proteinuria</span></p><p class="elsevierStylePara">Se observ&#243; una correlaci&#243;n negativa entre el n&#250;mero de los factores de progresi&#243;n &#40;h&#225;bito tab&#225;quico&#44; PA &#8805; 140&#47;90 mmHg&#44; IMC &#8805; 30&#44; proteinuria &#62; 1 g&#47;d&#237;a&#44; HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#8805; 8&#37; y Hb &#60; 11 g&#47;dl&#41; y el descenso de proteinuria &#40;tabla 5&#41;&#44; siendo la reducci&#243;n menor del 50&#37; en pacientes con 3 y 4 factores de progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis sobre el grado de cumplimiento de los objetivos terap&#233;uticos de la American Diabetes Association</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al cumplimiento de los objetivos terap&#233;uticos recomendados por la ADA<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;figura 2&#41;&#44; salvo la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> y el IMC&#44; que se mantuvieron sin modificaciones&#44; todos los dem&#225;s objetivos mejoraron significativamente al final del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio demuestra que&#44; a largo plazo&#44; un tratamiento multifactorial basado en dosis ultraaltas &#40;600 mg&#47;d&#237;a&#41; de irbesart&#225;n&#44; adem&#225;s de ser bien tolerado&#44; reduce eficazmente la proteinuria&#44; tendiendo a estabilizar la funci&#243;n renal en pacientes con NDE&#44; lo cual tiene no s&#243;lo connotaciones beneficiosas sanitarias&#44; sino tambi&#233;n socioecon&#243;micas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El paciente diab&#233;tico descontrolado presenta un alto riesgo para el desarrollo de complicaciones tanto micro como macrovasculares<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Conocemos hoy en d&#237;a una serie de factores de progresi&#243;n de la NDA hacia la ERCA que deben ser evaluados y controlados a fin de retrasar su curso cl&#237;nico hacia esta situaci&#243;n&#46; Entre esos factores&#44; destacan la PA&#44; la proteinuria y la glucemia como agentes capitales&#44; si bien otros factores como el tabaquismo&#44; la anemia y el exceso ponderal&#44; contribuyen igualmente a acelerar el curso de la NDE<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En consecuencia&#44; para reducir la aparici&#243;n y progresi&#243;n de estas complicaciones&#44; es preciso un enfoque terap&#233;utico multifactorial que conduzca a un control lo m&#225;s estricto posible de todos los factores de progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con ese objetivo multifactorial establecimos una estrategia terap&#233;utica m&#250;ltiple en estos pacientes que&#44; como se muestra en la&#160;figura 1&#44; nos permiti&#243; incrementar significativamente la consecuci&#243;n de la mayor&#237;a de los objetivos terap&#233;uticos propuestos por la ADA<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; S&#243;lo el control gluc&#233;mico y el IMC no mejoraron de forma significativa &#40;posiblemente en relaci&#243;n con un incumplimiento de las medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas propuestas&#41;&#46; Estos resultados concuerdan con los obtenidos por otros autores de relevantes cl&#237;nicas especializadas en diabetes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La necesidad de bloquear farmacol&#243;gicamente el SRA en los pacientes diab&#233;ticos&#44; sobre todo en presencia de complicaciones microangiop&#225;ticas&#44; es un hecho bien establecido<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ARA II han demostrado su eficacia tanto en controlar la PA como en reducir la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">21</span> en la NDE y retardar as&#237; la progresi&#243;n hacia la ERCA<span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;21&#44;22</span>&#46; Sin embargo&#44; en el caso de la NDE los resultados renoprotectores<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> no han sido del todo brillantes&#44; independientemente de que los objetivos multifactoriales en reducir el riesgo vascular tampoco lo fueran&#44; entre otras razones por la posibilidad de una escasa rentabilidad en el bloqueo del rAT1 alcanzado con las dosis &#171;antihipertensivas&#187; de estos f&#225;rmacos&#46; As&#237;&#44; dos estudios multic&#233;ntricos con dosis ultraaltas de ARA II<span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span>&#160;han mostrado&#44; a igualdad de control de PA&#44; una correlaci&#243;n directa entre la dosis de ARA II y la reducci&#243;n de la proteinuria&#44; acompa&#241;ada de una excelente tolerabilidad cl&#237;nico-bioqu&#237;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea&#44; la hip&#243;tesis de nuestro estudio estuvo basada en la posibilidad de incrementar los beneficios antiprotein&#250;ricos de los ARA II debido al bloqueo de un mayor porcentaje de receptores AT1 con el uso de dosis m&#225;s elevadas de estos agentes&#44; ya que si la actuaci&#243;n del receptor de la angiotensina 1 &#40;rAT1&#41; es primordial para permitir los efectos patol&#243;gicos renales intracelulares de angiotensina II&#44; cuanto mayor fuera el porcentaje de receptores bloqueados&#44; tanto mayor ser&#237;a el beneficio esperado de esta acci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento se bas&#243; en dosis ultraaltas de ARA II<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; de acuerdo con esquemas terap&#233;uticos usados en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span>&#46; La dosis de irbesart&#225;n 600 mg&#44; administrada en pauta de 2 tomas &#40;ma&#241;ana y tarde&#41;&#44; se estableci&#243; a fin de que&#44; modificando su curva de distribuci&#243;n plasm&#225;tica&#44; se mantuvieran unos niveles plasm&#225;ticos m&#225;s elevados durante las 24 horas&#44; consiguiendo as&#237; una mayor rentabilidad del f&#225;rmaco&#44; con objeto no s&#243;lo de alcanzar un mayor efecto antihipertensivo durante las 24 horas &#40;estos pacientes suelen presentar un patr&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">non-dipper</span> de PA<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; sino tambi&#233;n de conseguir m&#225;s bloqueo del rAT1 durante el per&#237;odo de dec&#250;bito supino nocturno&#44; influyendo as&#237; positivamente en este per&#237;odo de tiempo en la reducci&#243;n de la presi&#243;n intraglomerular y&#44; por ende&#44; en la ca&#237;da de la proteinuria y protecci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque&#44; siguiendo las recomendaciones de las Gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;15</span>&#44; el objetivo de PA a alcanzar en nuestros pacientes fuera una PA &#60; 125&#47;75 mmHg&#44; ya que la mayor&#237;a de ellos presentaban proteinuria superior a 1 g&#47;24 h&#44; en la actualidad este criterio tiende a individualizarse&#44; seg&#250;n el perfil cl&#237;nico de cada paciente&#44; y a no aplicarse universalmente<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Para ello&#44; como se expresa en la&#160;tabla 1&#44; se a&#241;adieron al esquema terap&#233;utico con irbesart&#225;n cuantos antihipertensivos fueron necesarios para tratar de conseguir el objetivo de PA&#46; Los agentes m&#225;s utilizados en combinaci&#243;n fueron diur&#233;ticos &#40;tiaz&#237;dicos o de asa seg&#250;n presencia o no de disfunci&#243;n renal&#41;&#44; seguidos de carvedilol y doxazosina&#46; Aunque&#44; de acuerdo con las Gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; los calcioantagonistas se promuevan en combinaci&#243;n con ARA II en pacientes con ERC&#44; al final del estudio su uso fue bajo &#40;32&#44;5&#37;&#41; debido a su retirada a lo largo de &#233;ste por efectos secundarios &#40;edemas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo el enfoque terap&#233;utico multifactorial&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes se a&#241;adieron antiagregantes &#40;82&#44;5&#37;&#41; y estatinas &#40;85&#37;&#41;&#44; hecho que contribuy&#243; a los cambios favorables en perfil lip&#237;dico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Acorde con los datos de la literatura m&#233;dica&#44; hubo un predominio de diab&#233;ticos tipo 2<span class="elsevierStyleSup">4</span> con mayor prevalencia de varones y perfil cl&#237;nico de s&#237;ndrome metab&#243;lico<span class="elsevierStyleSup">25</span> &#40;tabla 2&#41;&#44; as&#237; como una alta prevalencia de factores de riesgo asociados<span class="elsevierStyleSup">3</span> y elevada incidencia de complicaciones macro y microangiop&#225;ticas &#40;tabla 2&#41;&#46; La presencia de retinopat&#237;a &#40;82&#44;5&#37;&#41; y neuropat&#237;a &#40;35&#37;&#41; diab&#233;ticas&#44; situaciones patol&#243;gicas que acompa&#241;an a un deficiente control gluc&#233;mico &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> 7&#44;81 &#177; 1&#44;5&#37;&#41; &#40;tabla 3&#41;&#44; estaban presentes en un elevado porcentaje de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el promedio de creatinina plasm&#225;tica era elevado &#40;1&#44;59 &#177; 0&#44;85 mg&#47;dl&#44; tabla 4&#41;&#44; el hecho de que casi las tres cuartas partes de los pacientes de la muestra fueran varones contribuye a que el FG medio estimado por la f&#243;rmula de MDRD estuviese a la inclusi&#243;n en 69&#44;7 &#177; 30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; indicativo de un estadio 2 de ERC<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La proteinuria media era de 2&#44;64 g&#47;24 h e indicativa de un estadio avanzado de NDE&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al analizar las modificaciones obtenidas al final del per&#237;odo de seguimiento&#44; observamos que&#44; conforme a datos de otros estudios<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; no conseguimos modificar favorablemente el IMC medio&#44; el per&#237;metro de cintura &#40;tabla 2&#41; ni el control gluc&#233;mico &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> 7&#44;68 &#177; 1&#44;6&#37;&#44; tabla 3&#41;&#44; par&#225;metros relacionados&#44; a nuestro juicio&#44; fundamentalmente con una deficiente adherencia diet&#233;tica y escasa actividad f&#237;sica de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cambio&#44; s&#237; conseguimos un excelente descenso promedio de PA a niveles de 130&#44;1&#47;76&#44;2 mmHg&#44; factor que contribuye al descenso de la proteinuria en nuestros pacientes<span class="elsevierStyleSup">3&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No observamos modificaciones significativas a lo largo del estudio &#40;tabla 3&#41;&#160;en los niveles de &#225;cido &#250;rico&#44; hematocrito&#44; hemoglobina ni potasio&#46; A pesar del uso de diur&#233;ticos&#44; la uricemia no se modific&#243; sensiblemente&#44; hecho que&#44; aunque ligado primordialmente a losart&#225;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; puede estar en relaci&#243;n con el efecto uricos&#250;rico atribuible a los ARA II y con el empleo de dosis moderadas de estos agentes&#46; Asimismo&#44; es conocido que&#44; a diferencia del efecto de los IECA<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; los ARA II&#44; gracias a su efecto sobrerregulador de la expresi&#243;n de rAT2&#44; no tienden a disminuir los niveles de hemoglobina y hematocrito<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por otro lado&#44; a pesar de las dosis ultraaltas de irbesart&#225;n&#44; y por mecanismos no bien definidos&#44; los niveles de K&#43; no se elevaron significativamente&#44; hecho constatado en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis de los cambios evolutivos en proteinuria y par&#225;metros de funci&#243;n renal &#40;Crs y FGe&#41; observamos globalmente un marcado descenso de la proteinuria y tendencia a estabilizarse la funci&#243;n renal a los 3 a&#241;os de seguimiento&#44; datos que no alcanzan tanta relevancia en otros estudios de NDE con ARA II<span class="elsevierStyleSup">10&#44;20</span>&#46; Estos resultados tan beneficiosos respecto a la disminuci&#243;n de la proteinuria y a la estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal con muy pocos efectos secundarios son prometedores de cara a la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#44; pero deben ser necesariamente refrendados en ensayos cl&#237;nicos prospectivos y bien ponderados&#44; donde se incluyan desenlaces cl&#237;nicos relevantes como progresi&#243;n a ERC terminal o comorbilidad cardiovascular&#46; Como se ha descrito<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; las dosis est&#225;ndar antihipertensivas de ARA II permiten bloquear en torno al 35-40&#37; de receptores&#44; porcentaje que pr&#225;cticamente se dobla al utilizar estos agentes en dosis doble&#44; igualando el grado de bloqueo conseguido con la combinaci&#243;n de ARA II m&#225;s IECA<span class="elsevierStyleSup">11&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque tanto la Crs como el FGe por MDRD se modificaron estad&#237;sticamente &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; a los 3 a&#241;os&#44; los cambios &#40;tabla 4&#41; en estos par&#225;metros no fueron cl&#237;nicamente relevantes&#44; de forma que ning&#250;n paciente dobl&#243; sus valores basales de creatinina o precis&#243; di&#225;lisis&#46; El decremento m&#225;s acentuado de estos par&#225;metros correspondi&#243; a la proteinuria en 24 horas&#44; que descendi&#243; de 2&#44;6 &#177; 1&#44;99 a 0&#44;98 &#177; 1&#44;1 g&#47;24 h &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; lo cual supone un descenso promedio del 59&#44;2&#37;&#44; significativamente mayor que el obtenido en los estudios RENAAL<span class="elsevierStyleSup">8</span> e IDNT<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al final del per&#237;odo de seguimiento&#44; s&#243;lo en 4 pacientes &#40;aqu&#233;llos con m&#225;s factores de progresi&#243;n presentes&#41; &#40;tabla 5&#41; empeoran los valores basales de proteinuria&#46; Como puede apreciarse&#44; conforme aumenta la presencia de factores de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a&#44; es menor su grado de reducci&#243;n&#46; En el 75&#37; &#40;aqu&#233;llos con 0&#44; 1 o 2 factores de progresi&#243;n&#41; &#40;tabla 5&#41; el descenso de la proteinuria fue superior al 60&#37; de los valores a la inclusi&#243;n&#59; de ellos 10 &#40;25&#37;&#41; se hicieron normoalbumin&#250;ricos&#46; Globalmente&#44; el descenso de la proteinuria fue mayor en los 10 pacientes con diabetes tipo 1&#44; circunstancia que consideramos debida al bajo porcentaje de ellos &#40;2 fumadores&#41; con factores de progresi&#243;n de la NDE&#46; Por otro lado&#44; no creemos que en el curso evolutivo de nuestros pacientes influyera el grado de control gluc&#233;mico que&#44; como hemos comentado&#44; no vari&#243; significativamente&#46; Estos resultados puntualizan la necesidad de un enfoque terap&#233;utico multifactorial intensivo que permita conseguir las dianas terap&#233;uticas recomendadas<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos renoprotectores dependientes del bloqueo del rAT1 de angiotensina II en el paciente con NDE parecen fundamentalmente mediados por el bloqueo de la acci&#243;n tisular renal de angiotensina II&#44; ya que como es sabido esta enzima est&#225; muy activada en la corteza renal del diab&#233;tico donde se aprecia una sobrerregulaci&#243;n de la expresi&#243;n tanto de renina como del rAT1<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos antiprotein&#250;ricos de los ARA II parecen mediados no s&#243;lo por cambios en la hemodin&#225;mica intraglomerular &#40;disminuci&#243;n de la presi&#243;n intraglomerular&#41;&#44; sino tambi&#233;n por cambios estructurales a nivel capilar glomerular e intersticio-mesangial&#46; El bloqueo de angiotensina II mejora la selectividad de la carga y el tama&#241;o de los poros de la membrana glomerular&#44; relacionada en parte con la p&#233;rdida de nefrina en los podocitos del capilar glomerular&#44; los cuales juegan un papel central en la funci&#243;n de la barrera de filtraci&#243;n glomerular<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Asimismo&#44; el bloqueo de otros efectos de angiotensina II&#44; como su contribuci&#243;n a la disfunci&#243;n endotelial&#44; el estr&#233;s oxidativo&#44; la inflamaci&#243;n y la producci&#243;n de col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">31-36</span> tambi&#233;n parecen participar en el efecto antiprotein&#250;rico de los ARA II&#46; Los beneficios derivados del bloqueo de estos mecanismos fisiopatol&#243;gicos se ven corroborados por los indicadores de regresi&#243;n de da&#241;o renal obtenidos en estudios experimentales en animales usando altas dosis de ARA II<span class="elsevierStyleSup">37-39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Podr&#237;amos esperar los mismos efectos terap&#233;uticos con el uso de IECA que los observados con ARA II&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Aparte de los beneficios se&#241;alados por Lewis et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">40</span> con captopril en la nefropat&#237;a diab&#233;tica de pacientes con diabetes tipo 1&#44; los escasos datos disponibles&#44; tanto en estudios como en n&#250;mero de pacientes y per&#237;odo de seguimiento&#44; en pacientes con diabetes tipo 2 con NDE tratados con IECA no son especialmente brillantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237;&#44; en el estudio REIN<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; los beneficios renoprotectores con ramipril en pacientes diab&#233;ticos con nefropat&#237;a fueron muy limitados&#44; perdiendo los pacientes asignados a ramipril la funci&#243;n renal en mayor medida que los asignados a otros agentes antihipertensivos&#46; Tampoco el estudio ALLHAT<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; con un tiempo de seguimiento de 4&#44;9 a&#241;os&#44; demostr&#243; diferencias entre el efecto del tratamiento con lisinopril&#44; ni amlodipino&#44; comparado con clortalidona sobre el desarrollo de ERCA o una reducci&#243;n mayor del 50&#37; en el FGe&#46; No obstante&#44; hay que tener en cuenta que el estudio ALLHAT no fue dise&#241;ado para evaluar la funci&#243;n renal&#44; dado que no aporta informaci&#243;n sobre proteinuria&#47;albuminuria basal o durante el seguimiento&#44; ni otros aspectos relacionados con la presencia de insuficiencia renal&#46; Por otro lado&#44; Suissa et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">43</span> en un estudio comparativo con diur&#233;ticos observaron incluso un aumento del riesgo &#40;de hasta 2&#44;5 veces&#41; de desarrollo de ERCA en pacientes diab&#233;ticos tratados con IECA&#46; Aunque los autores no justifican las razones para estos resultados&#44; es posible que influyera el hecho de que los pacientes con alto riesgo para el desarrollo de ERCA fuesen los tratados con IECA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En contraposici&#243;n&#44; en estadios m&#225;s precoces de nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; un estudio<span class="elsevierStyleSup">44</span> que analiza la evoluci&#243;n de la MAU en pacientes con nefropat&#237;a incipiente y diabetes tipo 2 s&#237; indic&#243; que los IECA enlentec&#237;an la progresi&#243;n hacia el desarrollo de NDE&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta escasa brillantez en los resultados de estudios con IECA en la NDE puede estar relacionada con las diferencias fisiopatol&#243;gicas y farmacol&#243;gicas entre IECA y ARA II respecto a los efectos renales de angiotensina II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grado de bloqueo de angiotensina II conseguido con ARA II&#44; al actuar selectivamente sobre el rAT1&#44; puede otorgar a estos f&#225;rmacos un mayor beneficio renoprotector que con IECA&#46; Aparte de la selectividad&#44; el bloqueo del receptor AT1 es m&#225;s intenso y duradero que con IECA&#46; Adem&#225;s&#44; este bloqueo selectivo del receptor AT1 reduce la internalizaci&#243;n celular de angiotensina II y con ello sus efectos intracelulares&#44; entre los que destaca la capacidad para activar&#44; por un mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">biofeedback</span> positivo&#44; la expresi&#243;n de nuevos receptores AT1 en la membrana celular&#44; favoreciendo as&#237; una mayor internalizaci&#243;n de angiotensina II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor diferenciador entre IECA y ARA II es el hecho de que&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; la mayor parte de angiotensina II se genera no por v&#237;a de la enzima de conversi&#243;n&#44; sino v&#237;a alternativa por activaci&#243;n de la quimasa<span class="elsevierStyleSup">27&#44;45</span>&#46; As&#237;&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica se producir&#237;a una infiltraci&#243;n tisular renal de monocitos que liberar&#237;an quimasa&#44; la cual activar&#237;a el paso directo de angiotensina I a angiotensina II a nivel renal<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero quiz&#225;s el hecho diferenciador m&#225;s significativo entre IECA y ARA II para explicar sus diferencias en renoprotecci&#243;n sea la sobrerregulaci&#243;n en la expresi&#243;n de receptores AT2 que acompa&#241;a&#44; por mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">biofeedback</span>&#44; al bloqueo selectivo del receptor AT1 con ARA II&#44; y que no observamos con el uso de IECA&#46; Aparte de su contribuci&#243;n al efecto hemodin&#225;mico reductor de la PA&#44; cada d&#237;a es mayor la evidencia de la contribuci&#243;n de la activaci&#243;n del receptor AT2 a los efectos renoprotectores de ARA II&#44; participando en la autorregulaci&#243;n del flujo plasm&#225;tico renal &#40;de forma especial en situaciones de bajo gasto card&#237;aco&#41; y en los cambios estructurales renales que ayudar&#237;an a retrasar el curso evolutivo de la NDE a la ERCA<span class="elsevierStyleSup">25&#44;29&#44;46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A todo ello hay que a&#241;adir diferencias en el manejo cl&#237;nico de los pacientes renales cr&#243;nicos diab&#233;ticos&#46; Por una parte&#44; gracias a la sobrerregulaci&#243;n del rAT2&#44; parecen reducir en menor medida el hematocrito y la hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; como se muestra en nuestros pacientes&#59; y por otra&#44; presentan una mejor tolerabilidad cl&#237;nica y bioqu&#237;mica&#44; siendo muy bajo el porcentaje de pacientes con hiperkalemia severa &#40;K&#43; &#62; 6 mmol&#47;l&#41; o que precisen suspender el tratamiento&#44; a diferencia de lo observado con IECA o su combinaci&#243;n con ARA II<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; la cual recientemente en un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del estudio ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">48</span> tampoco muestra beneficios renoprotectores en pacientes de alto riesgo con insuficiencia renal cr&#243;nica o proteinuria&#46; En nuestro estudio&#44; ning&#250;n paciente present&#243; niveles de K&#43; superiores a 5&#44;5 mmol&#47;l&#44; lo que corrobora los resultados de otros estudios<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#44; donde la tasa de hiperkalemia fue igualmente muy baja&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estado inflamatorio lo analizamos mediante el seguimiento de los niveles s&#233;ricos de la PCR ultrasensible para valorar la posible influencia del ARA II sobre aqu&#233;l&#44; pero&#44; aunque el nivel se redujo discretamente&#44; la diferencia no fue significativa &#40;2&#44;4 &#177; 3&#44;1 basal y 2&#44;1 &#177; 3&#44;5 mg al final del estudio&#41;&#46; El perfil lip&#237;dico mejor&#243; de forma sensible como consecuencia esencialmente del tratamiento con estatinas&#44; aunque es posible que altas dosis de irbesart&#225;n pudieran contribuir a esta mejora gracias a los efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina del bloqueo del receptor AT1<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio presenta algunas limitaciones&#46; Primero&#44; no es un estudio aleatorizado y el n&#250;mero de pacientes es peque&#241;o&#44; aunque la consistencia de los resultados resta trascendencia a este factor&#46; Segundo&#44; no est&#225; dise&#241;ado para analizar la mortalidad ni la morbilidad cardiovasculares&#46; No obstante&#44; si tenemos en cuenta los resultados encontrados en estudios previos en los que no se objetiv&#243; mayor incidencia de eventos cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span>&#44; estos resultados podr&#237;an ser extrapolables al nuestro&#46; Tercero&#44; no disponemos de grupo control con irbesart&#225;n en dosis de 300 mg para as&#237; comparar su mayor o menor efectividad en la nefroprotecci&#243;n&#44; si bien los resultados del estudio&#160;IDNT<span class="elsevierStyleSup">9&#44;20</span> con irbesart&#225;n 300 mg no son de la misma magnitud que los obtenidos por nosotros&#46; No obstante&#44; ser&#237;an necesarios estudios aleatorizados donde se enfrentaran dosis ultraaltas frente a dosis convencionales de ARA II&#46; Aparte de las dificultades actuales de &#237;ndole econ&#243;mica para realizar un estudio amplio de estas caracter&#237;sticas&#44; el an&#225;lisis de las bases racionales del uso de altas dosis de ARA II en estos pacientes y los resultados obtenidos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria dif&#237;cilmente nos permitir&#237;an usar dosis convencionales en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; un tratamiento multifactorial de la NDE basado en dosis de 600 mg diarios de irbesart&#225;n se mostr&#243; altamente eficaz y seguro en reducir la proteinuria y retardar el curso evolutivo hacia la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; por lo que constituye una buena alternativa terap&#233;utica para estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16917&#95;es&#95;10962&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16917_es_10962_t2.jpg" alt="Caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad asociada de los pacientes incluidos en el estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad asociada de los pacientes incluidos en el estudio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16919&#95;es&#95;10962&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16919_es_10962_t3.jpg" alt="Evoluci&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos desde el inicio hasta el final del estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Evoluci&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos desde el inicio hasta el final del estudio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16921&#95;es&#95;10962&#95;t5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16921_es_10962_t5.jpg" alt="Correlaci&#243;n entre los factores de progresi&#243;n de la insuficiencia renal cr&#243;nica y la reducci&#243;n de la proteinuria"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Correlaci&#243;n entre los factores de progresi&#243;n de la insuficiencia renal cr&#243;nica y la reducci&#243;n de la proteinuria</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16923&#95;es&#95;10962&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16923_es_10962_f1.jpg" alt="Evoluci&#243;n de la proteinuria a lo largo del seguimiento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Evoluci&#243;n de la proteinuria a lo largo del seguimiento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16924&#95;es&#95;10962&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16924_es_10962_f2.jpg" alt="Cumplimiento de los objetivos seg&#250;n recomendaciones de la ADA"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Cumplimiento de los objetivos seg&#250;n recomendaciones de la ADA</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;22963&#95;es&#95;10962&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_22963_es_10962_t4.jpg" alt="Diferencias comparativas en par&#225;metros renales y cifras de tensi&#243;n arterial"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Diferencias comparativas en par&#225;metros renales y cifras de tensi&#243;n arterial</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;25950&#95;es&#95;10962&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_25950_es_10962_t1.jpg" alt="Tratamientos asociados a lo largo del estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; 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Efectos renoprotectores a largo plazo de dosis altas de irbesartán en la nefropatía diabética establecida
High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy
Silvia Ros Ruiza, Silvia Ros-Ruizb, Pedro Aranda Laraa, Pedro Aranda-Larab, Juan Carlos Fernándezc, Juan C. Fernándezd, Maria Dolores Martínez Estebane, M. Dolores Martínez-Estebanb, Cristina Jirondab, Pilar Hidalgob, Domingo Hernández Marreroe, Domingo Hernández-Marrerob
a Unidad de Nefrología, HOSPITAL CARLOS HAYA, Málaga, Spain,
b Unidad de Nefrología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
c Endocrinología, HOSPITAL CARLOS HAYA, Malaga, Spain,
d Servicio de Endocrinología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
e Unidad de Nefrología, HOSPITAL CARLOS HAYA, Malaga, Spain,
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y la proteinuria y controlar los dem&#225;s factores de riesgo vascular asociados&#44; como a bloquear farmacol&#243;gicamente de manera adecuada el sistema renina-angiotensina &#40;SRA&#41;&#46; Este enfoque multifactorial ha permitido reducir de forma significativa tanto las complicaciones macro como microangiop&#225;ticas de la diabetes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Considerando el papel capital que la activaci&#243;n intrarrenal del SRA juega en la fisiopatolog&#237;a de la NDE<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; es evidente la importancia terap&#233;utica que un eficaz bloqueo de &#233;ste tiene en la progresi&#243;n hacia la ERCA o terminal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#250;ltiples alternativas terap&#233;uticas basadas en el bloqueo farmacol&#243;gico del SRA han sido utilizadas tanto en la prevenci&#243;n primaria como en la secundaria o terciaria de la NDE<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Entre ellas&#44; destaca el uso de antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II &#40;ARA II&#41;<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Aunque estos estudios han mostrado beneficios renoprotectores frente a placebo y otros f&#225;rmacos como amlodipino&#44; a pesar del tratamiento&#44; persiste un elevado riesgo residual de deterioro de la funci&#243;n renal en estos pacientes&#44; de forma que alrededor del 30&#37; progresan a ERCA a medio plazo<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ARA II inhiben&#44; en forma dependiente de la dosis&#44; los efectos de la angiotensina II<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#59; si bien las dosis recomendadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; quiz&#225;s consideradas teniendo en cuenta la correlaci&#243;n directa existente entre aumento de dosis y peor tolerabilidad de los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#44; se han basado en la eficacia antihipertensiva&#44; la cual presenta una curva dosis-respuesta plana tras titulaci&#243;n al alza&#46; Sin embargo&#44; la titulaci&#243;n de IECA o ARA II basada s&#243;lo en su eficacia antihipertensiva resulta inadecuada para bloquear de forma satisfactoria el SRA tisular renal<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; al menos hipot&#233;ticamente&#44; si el efecto fisiopatol&#243;gico de la angiotensina II &#40;permitiendo su entrada intracelular&#41; es el receptor AT1&#44; cuanto mayor sea el porcentaje de receptores AT1 bloqueados tanto mayor ser&#225; el beneficio renoprotector derivado de su bloqueo<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por ello&#44; el objetivo de este estudio fue evaluar&#44; a largo plazo&#44; los efectos sobre proteinuria y funci&#243;n renal de un tratamiento multifactorial basado en 600 mg diarios de irbesart&#225;n en pacientes afectos de NDE&#44; as&#237; como el grado de consecuci&#243;n de los objetivos terap&#233;uticos recomendados por la American Diabetes Association &#40;ADA&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y METODOLOG&#205;A</span></p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio prospectivo de intervenci&#243;n multifactorial no controlado ni aleatorizado&#44; se incluyeron pacientes con criterios cl&#237;nicos definidos para el diagn&#243;stico de NDE<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En 4 pacientes &#40;10&#37;&#41; el diagn&#243;stico fue bi&#243;psico&#46; Se excluyeron los pacientes que presentaban una ERC de etiolog&#237;a no diab&#233;tica&#44; proteinuria &#60; 300 mg&#47;d&#237;a&#44; creatinina s&#233;rica &#40;Crs&#41; &#8805; 4 mg&#47;dl&#44; enfermedad neopl&#225;sica o infecciosa graves antes o durante el estudio&#44; hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#44; mujeres gestantes&#44; supervivencia estimada menor de 3 a&#241;os o negativa del paciente a participar en el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes fueron informados de los objetivos del estudio y dieron su consentimiento informado para participar en &#233;l&#46; Tras su inclusi&#243;n&#44; los pacientes iniciaron un tratamiento multifactorial dirigido a conseguir los objetivos terap&#233;uticos propuestos por la ADA<span class="elsevierStyleSup">3</span> y basado en la prescripci&#243;n de 600 mg diarios &#40;300 mg por la ma&#241;ana y por la tarde&#41; de irbesart&#225;n&#44; cuya elecci&#243;n se realiz&#243; bas&#225;ndose en la existencia previa de evidencias en el tratamiento de la NDE<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A todos los pacientes se les recomendaron medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas est&#225;ndares dirigidas a la reducci&#243;n global del riesgo vascular<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; junto a una moderada restricci&#243;n proteica &#40;0&#44;6-0&#44;8 g por kilogramo de peso al d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; El tratamiento antihipertensivo fue complementado con otros f&#225;rmacos &#40;tabla 1&#41; con objeto de tratar de alcanzar una PA &#60; 130&#47;80 mmHg&#44; y en casos posibles incluso &#60; 125&#47;75 mmHg<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span>&#44; con un promedio de 4 antihipertensivos por paciente&#44; incluyendo irbesart&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes fueron seguidos con una periodicidad semestral hasta completar el per&#237;odo de seguimiento de 3 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recogieron variables demogr&#225;ficas &#40;edad y sexo&#41;&#44; tiempo de diagn&#243;stico de diabetes mellitus e hipertensi&#243;n arterial&#44; tipo de diagn&#243;stico &#40;cl&#237;nico&#47;histol&#243;gico&#41;&#44; tipo de diabetes &#40;1 o 2&#41;&#44; toma de insulina o antidiab&#233;ticos orales&#44; estatinas y antiagregantes&#59; medidas antropom&#233;tricas &#40;&#237;ndice de masa corporal &#91;IMC&#93;&#44; circunferencia de cintura &#91;CC&#93;&#44; PA sist&#243;lica &#91;PAS&#93; y diast&#243;lica &#91;PAD&#93; siguiendo las instrucciones para su medida de la Sociedad Europea<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; presi&#243;n del pulso &#91;PP&#93; en mmHg y frecuencia card&#237;aca &#91;FC&#93;&#41;&#59; factores de riesgo cardiovascular asociados&#44; y complicaciones micro o macroangiop&#225;ticas asociadas&#46; La funci&#243;n renal se estim&#243; mediante la determinaci&#243;n de Crs &#40;en mg&#47;dl&#44; m&#233;todo de Jaffe modificado&#41; y del filtrado glomerular &#40;FG&#41; renal seg&#250;n la f&#243;rmula de MDRD abreviada &#91;186&#44;3 x Cr &#40;s&#41; exp &#40;-1&#44;154&#41; x edad exp &#40;-0&#44;203&#41; x &#40;0&#44;742 si mujer&#41; x &#40;1&#44;21 si afroamericano&#93;&#46; En orina de 24 horas se determinaron&#58; proteinuria &#40;gramos&#41;&#59; concentraci&#243;n urinaria de sodio &#40;mmol&#41; y de urea &#40;g&#47;l&#44; como indicador indirecto de la ingesta proteica&#41;&#46; Asimismo se determinaron kaliemia &#40;mEq&#47;l&#41;&#44; glucemia basal &#40;mg&#47;dl&#41;&#44; hemoglobina glucosilada &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#44; &#37;&#41;&#44; hemograma&#44; perfil lip&#237;dico&#44; prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y &#225;cido &#250;rico &#40;mg&#47;dl&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las muestras de sangre se extrajeron con el paciente en ayunas entre las 8 y las 10 horas de la ma&#241;ana&#44; en la unidad de extracci&#243;n centralizada del hospital&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se expresaron en media&#160;&#43;&#160;desviaci&#243;n t&#237;pica &#40;DT&#41; para variables cualitativas y porcentajes con su intervalo de confianza al 95&#37; &#40;IC 95&#37;&#41; para las variables categ&#243;ricas&#46; El test <span class="elsevierStyleItalic">t</span>-Student se emple&#243; para comparar variables num&#233;ricas entre los dos per&#237;odos del estudio &#40;basal y final&#41;&#46; Para comparar variables categ&#243;ricas entre dos per&#237;odos se emple&#243; el test exacto de Fisher&#46; Para estudiar la relaci&#243;n entre distintas variables cuantitativas se emple&#243; el coeficiente de correlaci&#243;n lineal de Spearman&#46; Para el an&#225;lisis de la proteinuria se han considerado tres variables&#58; proteinuria al inicio&#44; proteinuria despu&#233;s del tratamiento y porcentaje de reducci&#243;n&#46; Ninguna de las tres variables se comporta como una normal&#44; por lo que para su an&#225;lisis estad&#237;stico se aplicaron pruebas no param&#233;tricas&#46; No obstante&#44; como el tama&#241;o de muestra era superior a 30 y por aproximaci&#243;n tambi&#233;n podr&#237;an utilizarse&#44; se incluyeron pruebas param&#233;tricas&#46; Para ambos tipos de pruebas los resultados son consistentes&#46; Para comprobar la normalidad de las tres variables se ha realizado un an&#225;lisis descriptivo detallado de &#233;stas con objeto de conocer su grado de asimetr&#237;a y curtosis&#46; Como test de normalidad se ha utilizado la prueba de Shapiro Wilk&#46; La comparaci&#243;n de los resultados antes y despu&#233;s del tratamiento se ha hecho mediante el test de Wilcoxon para datos emparejados&#46; El aclaramiento de creatinina &#40;inicial y final&#41; s&#237; se comporta seg&#250;n una normal&#44; por lo que se ha utilizado la <span class="elsevierStyleItalic">t</span>-student para datos emparejados&#46; Se ha considerado como nivel de significaci&#243;n el correspondiente a una p &#60; 0&#44;05&#46; Para el an&#225;lisis se emple&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS 12&#46;0&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 40 pacientes &#40;de ellos&#44; 29 &#91;72&#44;5&#37;&#93; eran hombres&#44; con promedio de 57&#44;1 &#177; 10 &#91;rango 35-76&#93; a&#241;os&#41;&#46; Diez pacientes &#40;25&#37;&#41; ten&#237;an diabetes tipo 1&#44; y 30 &#40;75&#37;&#41; tipo 2&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas de los pacientes&#44; as&#237; como los factores de riesgo CV y comorbilidad asociada se muestran en la&#160;tabla 2<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Recibieron tratamiento con estatinas 34 pacientes &#40;85&#37;&#41;&#44; y 33 pacientes &#40;82&#44;5&#37;&#41; fueron tratados con antiagregantes plaquetarios&#46; La mayor&#237;a de los pacientes utilizaban insulina para el control gluc&#233;mico &#40;77&#44;5&#37;&#44; 31&#47;40&#41; y el resto usaba antidiab&#233;ticos orales &#40;37&#44;5&#37;&#44; 15&#47;40&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la&#160;tabla 1&#160;se indican los antihipertensivos asociados durante el seguimiento&#44; as&#237; como la media de antihipertensivos administrados&#44; que fue de 3&#44;7 al final del estudio&#44; significativamente superior respecto a la inclusi&#243;n en el estudio &#40;n-1&#44;8&#41;&#46; Los antihipertensivos m&#225;s utilizados fueron diur&#233;ticos &#40;n-31&#47;77&#44;5&#37;&#41;&#44; seguidos de alfabetabloqueantes &#40;carvedilol&#41; &#40;20&#47;50&#37;&#41;&#44; alfa-bloqueantes &#40;doxazosina&#41; &#40;17&#47;42&#44;5&#37;&#41;&#44; calcioantagonistas &#40;13&#47;32&#44;5&#37;&#41; y betabloqueantes &#40;5&#47;12&#37;&#41;&#46; No existieron diferencias significativas en los porcentajes de uso inicial y final entre los distintos grupos de antihipertensivos&#44; salvo alfabloqueantes &#40;p &#60; 0&#44;016&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de los cambios en la presi&#243;n arterial y par&#225;metros antropom&#233;tricos</span></p><p class="elsevierStylePara">Comparativamente entre inicio y final&#44; la PA y la PP se redujeron significativamente &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; con un promedio de 27&#44;5 mmHg para PAS &#40;157&#44;6 &#177; 27 vs&#46; 130&#44;1 &#177; 14 mmHg&#41;&#44; 12&#44;6 mmHg para PAD &#40;88&#44;8 &#177; 10 vs&#46; 76&#44;2 &#177; 8 mmHg&#41; y 15&#44;3 mmHg &#40;69&#44;0 &#177; 18 vs&#46; 53&#44;7 &#177; 11 mmHg&#41; para PP&#46; Sin embargo&#44; el IMC &#40;30&#44;7 &#177; 5&#44;4 vs&#46; 31&#44;1 &#177; 5&#44;5 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; la FC &#40;76&#44;9 &#177; 9 vs&#46; 75&#44;0 &#177; 7 lpm&#41; y la circunferencia de la cintura &#40;102&#44;1 &#177; 14 vs&#46; 101&#44;0 &#177;13 cm&#41; no presentaron cambios significativos a lo largo del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de los par&#225;metros bioqu&#237;micos</span></p><p class="elsevierStylePara">En la&#160;tabla 3<span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span>se detallan los cambios en algunos de los par&#225;metros bioqu&#237;micos desde el inicio hasta el final del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se aprecia en dicha tabla&#44; no observamos diferencias significativas entre valores de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#40;7&#44;81 &#177; 1&#44;5 vs&#46; 7&#44;68 &#177; 1&#44;6&#44; no significativa &#91;ns&#93;&#41;&#44; aunque s&#237; en los valores de glucemia &#40;145 &#177; 54 vs&#46; 168 &#177; 71&#44; p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; El potasio &#40;4&#44;83 &#177; 0&#44;6 vs&#46; 4&#44;95 &#177; 0&#44;6 mmol&#47;l&#41;&#44; el hematocrito y la hemoglobina no se modificaron significativamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La excreci&#243;n urinaria de Na&#43;&#44; indicativa de su ingesta&#44; se mantuvo estable a lo largo del seguimiento &#40;136 &#177; 61 vs&#46; 137 &#177; 78 mmol&#47;24 h&#44; ns&#41;&#46; En cuanto&#44; los niveles de urea urinarios&#44; disminuyeron al final del estudio de forma significativa &#40;12&#44;4 &#177; 5 vs&#46; 10&#44;2 &#177; 4&#44;5 g&#47;l&#44; p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; lo que sugiere una reducci&#243;n de la ingesta proteica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los niveles de colesterol total &#40;214 &#177; 52 vs&#46; 163 &#177; 37 mg&#47;dl&#41; y colesterol LDL &#40;130 &#177; 47 vs&#46; 95 &#177; 28 mg&#47;dl&#41; y triglic&#233;ridos &#40;214 &#177; 52 vs&#46; 163 &#177; 37 mg&#47;dl&#41; descendieron significativamente &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#59; en cambio&#44; los niveles de colesterol HDL no presentaron diferencias significativas &#40;47&#44;4 &#177; 14 vs&#46; 45&#44;1 &#177; 15 mg&#47;dl&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal y de los cambios en la proteinuria</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los cambios en la proteinuria y la funci&#243;n renal &#40;tabla 4&#41;&#44; se observ&#243; un aumento significativo de la CrS &#40;1&#44;59 &#177; 0&#44;85 vs&#46; 1&#44;76 &#177; 0&#44;85 mg&#47;dl&#44; p &#60; 0&#44;05&#41;&#44; aunque cuantitativamente fue s&#243;lo de 0&#44;17 mg&#47;dl&#46; El filtrado glomerular estimado &#40;FGe&#41; descendi&#243; de 69&#44;8 &#177; 29&#44;7 a 60&#44;25 &#177; 23&#44;9 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> al final del tercer a&#241;o de seguimiento &#40;3&#44;18 ml&#47;min&#47;a&#241;o&#41;&#44; aunque fue muy inferior al descenso esperado con la evoluci&#243;n natural de la NDE &#40;1 ml&#47;min&#47;mes &#61; 12 ml&#47;min&#47;a&#241;o&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con diabetes tipo 1&#44; el descenso fue de 64&#44;4 &#177; 35&#44;7 a 56&#44;8 &#177; 23&#44;8 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; sin significaci&#243;n estad&#237;stica posiblemente por el bajo tama&#241;o muestral estudiado&#44; mientras que s&#237; lo fue &#40;de 71 &#177; a 61 &#177; ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; en pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los cambios en la proteinuria durante los 3 a&#241;os de seguimiento&#44; s&#243;lo en 4 sujetos empeoran los niveles de proteinuria en orina &#40;percentil 10 &#61; -4&#44;69&#37;&#41;&#44; mientras que m&#225;s del 65&#37; reduce m&#225;s de la mitad de sus niveles iniciales y el 95&#37; tiene una recuperaci&#243;n mayor al 90&#37;&#46; La media antes del tratamiento de 2&#44;64 &#177; 1&#44;99 g&#47;24 h se redujo a 0&#44;98 &#177; 1&#44;18 g&#47;24 h &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; &#40;figura 1&#41;&#46; El 25&#37; de los pacientes se hizo normoalbumin&#250;rico &#40;microalbuminuria &#91;MAU&#93; &#60; 30 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n en pacientes con diabetes tipo 1 fue de 2&#44;06 &#177; 1&#44;18 a 0&#44;24 &#177; 1&#44;99&#41; &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; mientras que en pacientes con diabetes tipo 2 el cambio fue de 2&#44;89 &#177; 2&#44;2 a 1&#44;22 &#177; 1&#44;27 g&#47;24 h &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; Cuando se analiza el porcentaje de reducci&#243;n en funci&#243;n del tipo de diabetes&#44; la magnitud del efecto parece mayor en pacientes con diabetes tipo 1 que en aqu&#233;llos con diabetes tipo 2 &#40;reducci&#243;n porcentual de 82&#44;32 y 40&#44;44&#37;&#44; respectivamente &#91;p &#61; 0&#44;02&#93;&#41;&#44; lo cual parece relacionarse con la existencia de mayor n&#250;mero de factores de progresi&#243;n en los pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Influencia de los factores de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica en la reducci&#243;n de la proteinuria</span></p><p class="elsevierStylePara">Se observ&#243; una correlaci&#243;n negativa entre el n&#250;mero de los factores de progresi&#243;n &#40;h&#225;bito tab&#225;quico&#44; PA &#8805; 140&#47;90 mmHg&#44; IMC &#8805; 30&#44; proteinuria &#62; 1 g&#47;d&#237;a&#44; HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#8805; 8&#37; y Hb &#60; 11 g&#47;dl&#41; y el descenso de proteinuria &#40;tabla 5&#41;&#44; siendo la reducci&#243;n menor del 50&#37; en pacientes con 3 y 4 factores de progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis sobre el grado de cumplimiento de los objetivos terap&#233;uticos de la American Diabetes Association</span></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al cumplimiento de los objetivos terap&#233;uticos recomendados por la ADA<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;figura 2&#41;&#44; salvo la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> y el IMC&#44; que se mantuvieron sin modificaciones&#44; todos los dem&#225;s objetivos mejoraron significativamente al final del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio demuestra que&#44; a largo plazo&#44; un tratamiento multifactorial basado en dosis ultraaltas &#40;600 mg&#47;d&#237;a&#41; de irbesart&#225;n&#44; adem&#225;s de ser bien tolerado&#44; reduce eficazmente la proteinuria&#44; tendiendo a estabilizar la funci&#243;n renal en pacientes con NDE&#44; lo cual tiene no s&#243;lo connotaciones beneficiosas sanitarias&#44; sino tambi&#233;n socioecon&#243;micas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El paciente diab&#233;tico descontrolado presenta un alto riesgo para el desarrollo de complicaciones tanto micro como macrovasculares<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Conocemos hoy en d&#237;a una serie de factores de progresi&#243;n de la NDA hacia la ERCA que deben ser evaluados y controlados a fin de retrasar su curso cl&#237;nico hacia esta situaci&#243;n&#46; Entre esos factores&#44; destacan la PA&#44; la proteinuria y la glucemia como agentes capitales&#44; si bien otros factores como el tabaquismo&#44; la anemia y el exceso ponderal&#44; contribuyen igualmente a acelerar el curso de la NDE<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En consecuencia&#44; para reducir la aparici&#243;n y progresi&#243;n de estas complicaciones&#44; es preciso un enfoque terap&#233;utico multifactorial que conduzca a un control lo m&#225;s estricto posible de todos los factores de progresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con ese objetivo multifactorial establecimos una estrategia terap&#233;utica m&#250;ltiple en estos pacientes que&#44; como se muestra en la&#160;figura 1&#44; nos permiti&#243; incrementar significativamente la consecuci&#243;n de la mayor&#237;a de los objetivos terap&#233;uticos propuestos por la ADA<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; S&#243;lo el control gluc&#233;mico y el IMC no mejoraron de forma significativa &#40;posiblemente en relaci&#243;n con un incumplimiento de las medidas higi&#233;nico-diet&#233;ticas propuestas&#41;&#46; Estos resultados concuerdan con los obtenidos por otros autores de relevantes cl&#237;nicas especializadas en diabetes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La necesidad de bloquear farmacol&#243;gicamente el SRA en los pacientes diab&#233;ticos&#44; sobre todo en presencia de complicaciones microangiop&#225;ticas&#44; es un hecho bien establecido<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ARA II han demostrado su eficacia tanto en controlar la PA como en reducir la excreci&#243;n urinaria de alb&#250;mina<span class="elsevierStyleSup">21</span> en la NDE y retardar as&#237; la progresi&#243;n hacia la ERCA<span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;21&#44;22</span>&#46; Sin embargo&#44; en el caso de la NDE los resultados renoprotectores<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> no han sido del todo brillantes&#44; independientemente de que los objetivos multifactoriales en reducir el riesgo vascular tampoco lo fueran&#44; entre otras razones por la posibilidad de una escasa rentabilidad en el bloqueo del rAT1 alcanzado con las dosis &#171;antihipertensivas&#187; de estos f&#225;rmacos&#46; As&#237;&#44; dos estudios multic&#233;ntricos con dosis ultraaltas de ARA II<span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span>&#160;han mostrado&#44; a igualdad de control de PA&#44; una correlaci&#243;n directa entre la dosis de ARA II y la reducci&#243;n de la proteinuria&#44; acompa&#241;ada de una excelente tolerabilidad cl&#237;nico-bioqu&#237;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En esta l&#237;nea&#44; la hip&#243;tesis de nuestro estudio estuvo basada en la posibilidad de incrementar los beneficios antiprotein&#250;ricos de los ARA II debido al bloqueo de un mayor porcentaje de receptores AT1 con el uso de dosis m&#225;s elevadas de estos agentes&#44; ya que si la actuaci&#243;n del receptor de la angiotensina 1 &#40;rAT1&#41; es primordial para permitir los efectos patol&#243;gicos renales intracelulares de angiotensina II&#44; cuanto mayor fuera el porcentaje de receptores bloqueados&#44; tanto mayor ser&#237;a el beneficio esperado de esta acci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento se bas&#243; en dosis ultraaltas de ARA II<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; de acuerdo con esquemas terap&#233;uticos usados en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span>&#46; La dosis de irbesart&#225;n 600 mg&#44; administrada en pauta de 2 tomas &#40;ma&#241;ana y tarde&#41;&#44; se estableci&#243; a fin de que&#44; modificando su curva de distribuci&#243;n plasm&#225;tica&#44; se mantuvieran unos niveles plasm&#225;ticos m&#225;s elevados durante las 24 horas&#44; consiguiendo as&#237; una mayor rentabilidad del f&#225;rmaco&#44; con objeto no s&#243;lo de alcanzar un mayor efecto antihipertensivo durante las 24 horas &#40;estos pacientes suelen presentar un patr&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">non-dipper</span> de PA<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; sino tambi&#233;n de conseguir m&#225;s bloqueo del rAT1 durante el per&#237;odo de dec&#250;bito supino nocturno&#44; influyendo as&#237; positivamente en este per&#237;odo de tiempo en la reducci&#243;n de la presi&#243;n intraglomerular y&#44; por ende&#44; en la ca&#237;da de la proteinuria y protecci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque&#44; siguiendo las recomendaciones de las Gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;15</span>&#44; el objetivo de PA a alcanzar en nuestros pacientes fuera una PA &#60; 125&#47;75 mmHg&#44; ya que la mayor&#237;a de ellos presentaban proteinuria superior a 1 g&#47;24 h&#44; en la actualidad este criterio tiende a individualizarse&#44; seg&#250;n el perfil cl&#237;nico de cada paciente&#44; y a no aplicarse universalmente<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Para ello&#44; como se expresa en la&#160;tabla 1&#44; se a&#241;adieron al esquema terap&#233;utico con irbesart&#225;n cuantos antihipertensivos fueron necesarios para tratar de conseguir el objetivo de PA&#46; Los agentes m&#225;s utilizados en combinaci&#243;n fueron diur&#233;ticos &#40;tiaz&#237;dicos o de asa seg&#250;n presencia o no de disfunci&#243;n renal&#41;&#44; seguidos de carvedilol y doxazosina&#46; Aunque&#44; de acuerdo con las Gu&#237;as<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; los calcioantagonistas se promuevan en combinaci&#243;n con ARA II en pacientes con ERC&#44; al final del estudio su uso fue bajo &#40;32&#44;5&#37;&#41; debido a su retirada a lo largo de &#233;ste por efectos secundarios &#40;edemas&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo el enfoque terap&#233;utico multifactorial&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes se a&#241;adieron antiagregantes &#40;82&#44;5&#37;&#41; y estatinas &#40;85&#37;&#41;&#44; hecho que contribuy&#243; a los cambios favorables en perfil lip&#237;dico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Acorde con los datos de la literatura m&#233;dica&#44; hubo un predominio de diab&#233;ticos tipo 2<span class="elsevierStyleSup">4</span> con mayor prevalencia de varones y perfil cl&#237;nico de s&#237;ndrome metab&#243;lico<span class="elsevierStyleSup">25</span> &#40;tabla 2&#41;&#44; as&#237; como una alta prevalencia de factores de riesgo asociados<span class="elsevierStyleSup">3</span> y elevada incidencia de complicaciones macro y microangiop&#225;ticas &#40;tabla 2&#41;&#46; La presencia de retinopat&#237;a &#40;82&#44;5&#37;&#41; y neuropat&#237;a &#40;35&#37;&#41; diab&#233;ticas&#44; situaciones patol&#243;gicas que acompa&#241;an a un deficiente control gluc&#233;mico &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> 7&#44;81 &#177; 1&#44;5&#37;&#41; &#40;tabla 3&#41;&#44; estaban presentes en un elevado porcentaje de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el promedio de creatinina plasm&#225;tica era elevado &#40;1&#44;59 &#177; 0&#44;85 mg&#47;dl&#44; tabla 4&#41;&#44; el hecho de que casi las tres cuartas partes de los pacientes de la muestra fueran varones contribuye a que el FG medio estimado por la f&#243;rmula de MDRD estuviese a la inclusi&#243;n en 69&#44;7 &#177; 30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; indicativo de un estadio 2 de ERC<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La proteinuria media era de 2&#44;64 g&#47;24 h e indicativa de un estadio avanzado de NDE&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al analizar las modificaciones obtenidas al final del per&#237;odo de seguimiento&#44; observamos que&#44; conforme a datos de otros estudios<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; no conseguimos modificar favorablemente el IMC medio&#44; el per&#237;metro de cintura &#40;tabla 2&#41; ni el control gluc&#233;mico &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> 7&#44;68 &#177; 1&#44;6&#37;&#44; tabla 3&#41;&#44; par&#225;metros relacionados&#44; a nuestro juicio&#44; fundamentalmente con una deficiente adherencia diet&#233;tica y escasa actividad f&#237;sica de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cambio&#44; s&#237; conseguimos un excelente descenso promedio de PA a niveles de 130&#44;1&#47;76&#44;2 mmHg&#44; factor que contribuye al descenso de la proteinuria en nuestros pacientes<span class="elsevierStyleSup">3&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No observamos modificaciones significativas a lo largo del estudio &#40;tabla 3&#41;&#160;en los niveles de &#225;cido &#250;rico&#44; hematocrito&#44; hemoglobina ni potasio&#46; A pesar del uso de diur&#233;ticos&#44; la uricemia no se modific&#243; sensiblemente&#44; hecho que&#44; aunque ligado primordialmente a losart&#225;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; puede estar en relaci&#243;n con el efecto uricos&#250;rico atribuible a los ARA II y con el empleo de dosis moderadas de estos agentes&#46; Asimismo&#44; es conocido que&#44; a diferencia del efecto de los IECA<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; los ARA II&#44; gracias a su efecto sobrerregulador de la expresi&#243;n de rAT2&#44; no tienden a disminuir los niveles de hemoglobina y hematocrito<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Por otro lado&#44; a pesar de las dosis ultraaltas de irbesart&#225;n&#44; y por mecanismos no bien definidos&#44; los niveles de K&#43; no se elevaron significativamente&#44; hecho constatado en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">19&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis de los cambios evolutivos en proteinuria y par&#225;metros de funci&#243;n renal &#40;Crs y FGe&#41; observamos globalmente un marcado descenso de la proteinuria y tendencia a estabilizarse la funci&#243;n renal a los 3 a&#241;os de seguimiento&#44; datos que no alcanzan tanta relevancia en otros estudios de NDE con ARA II<span class="elsevierStyleSup">10&#44;20</span>&#46; Estos resultados tan beneficiosos respecto a la disminuci&#243;n de la proteinuria y a la estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal con muy pocos efectos secundarios son prometedores de cara a la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#44; pero deben ser necesariamente refrendados en ensayos cl&#237;nicos prospectivos y bien ponderados&#44; donde se incluyan desenlaces cl&#237;nicos relevantes como progresi&#243;n a ERC terminal o comorbilidad cardiovascular&#46; Como se ha descrito<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; las dosis est&#225;ndar antihipertensivas de ARA II permiten bloquear en torno al 35-40&#37; de receptores&#44; porcentaje que pr&#225;cticamente se dobla al utilizar estos agentes en dosis doble&#44; igualando el grado de bloqueo conseguido con la combinaci&#243;n de ARA II m&#225;s IECA<span class="elsevierStyleSup">11&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque tanto la Crs como el FGe por MDRD se modificaron estad&#237;sticamente &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; a los 3 a&#241;os&#44; los cambios &#40;tabla 4&#41; en estos par&#225;metros no fueron cl&#237;nicamente relevantes&#44; de forma que ning&#250;n paciente dobl&#243; sus valores basales de creatinina o precis&#243; di&#225;lisis&#46; El decremento m&#225;s acentuado de estos par&#225;metros correspondi&#243; a la proteinuria en 24 horas&#44; que descendi&#243; de 2&#44;6 &#177; 1&#44;99 a 0&#44;98 &#177; 1&#44;1 g&#47;24 h &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; lo cual supone un descenso promedio del 59&#44;2&#37;&#44; significativamente mayor que el obtenido en los estudios RENAAL<span class="elsevierStyleSup">8</span> e IDNT<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al final del per&#237;odo de seguimiento&#44; s&#243;lo en 4 pacientes &#40;aqu&#233;llos con m&#225;s factores de progresi&#243;n presentes&#41; &#40;tabla 5&#41; empeoran los valores basales de proteinuria&#46; Como puede apreciarse&#44; conforme aumenta la presencia de factores de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a&#44; es menor su grado de reducci&#243;n&#46; En el 75&#37; &#40;aqu&#233;llos con 0&#44; 1 o 2 factores de progresi&#243;n&#41; &#40;tabla 5&#41; el descenso de la proteinuria fue superior al 60&#37; de los valores a la inclusi&#243;n&#59; de ellos 10 &#40;25&#37;&#41; se hicieron normoalbumin&#250;ricos&#46; Globalmente&#44; el descenso de la proteinuria fue mayor en los 10 pacientes con diabetes tipo 1&#44; circunstancia que consideramos debida al bajo porcentaje de ellos &#40;2 fumadores&#41; con factores de progresi&#243;n de la NDE&#46; Por otro lado&#44; no creemos que en el curso evolutivo de nuestros pacientes influyera el grado de control gluc&#233;mico que&#44; como hemos comentado&#44; no vari&#243; significativamente&#46; Estos resultados puntualizan la necesidad de un enfoque terap&#233;utico multifactorial intensivo que permita conseguir las dianas terap&#233;uticas recomendadas<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos renoprotectores dependientes del bloqueo del rAT1 de angiotensina II en el paciente con NDE parecen fundamentalmente mediados por el bloqueo de la acci&#243;n tisular renal de angiotensina II&#44; ya que como es sabido esta enzima est&#225; muy activada en la corteza renal del diab&#233;tico donde se aprecia una sobrerregulaci&#243;n de la expresi&#243;n tanto de renina como del rAT1<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos antiprotein&#250;ricos de los ARA II parecen mediados no s&#243;lo por cambios en la hemodin&#225;mica intraglomerular &#40;disminuci&#243;n de la presi&#243;n intraglomerular&#41;&#44; sino tambi&#233;n por cambios estructurales a nivel capilar glomerular e intersticio-mesangial&#46; El bloqueo de angiotensina II mejora la selectividad de la carga y el tama&#241;o de los poros de la membrana glomerular&#44; relacionada en parte con la p&#233;rdida de nefrina en los podocitos del capilar glomerular&#44; los cuales juegan un papel central en la funci&#243;n de la barrera de filtraci&#243;n glomerular<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Asimismo&#44; el bloqueo de otros efectos de angiotensina II&#44; como su contribuci&#243;n a la disfunci&#243;n endotelial&#44; el estr&#233;s oxidativo&#44; la inflamaci&#243;n y la producci&#243;n de col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">31-36</span> tambi&#233;n parecen participar en el efecto antiprotein&#250;rico de los ARA II&#46; Los beneficios derivados del bloqueo de estos mecanismos fisiopatol&#243;gicos se ven corroborados por los indicadores de regresi&#243;n de da&#241;o renal obtenidos en estudios experimentales en animales usando altas dosis de ARA II<span class="elsevierStyleSup">37-39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Podr&#237;amos esperar los mismos efectos terap&#233;uticos con el uso de IECA que los observados con ARA II&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Aparte de los beneficios se&#241;alados por Lewis et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">40</span> con captopril en la nefropat&#237;a diab&#233;tica de pacientes con diabetes tipo 1&#44; los escasos datos disponibles&#44; tanto en estudios como en n&#250;mero de pacientes y per&#237;odo de seguimiento&#44; en pacientes con diabetes tipo 2 con NDE tratados con IECA no son especialmente brillantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237;&#44; en el estudio REIN<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; los beneficios renoprotectores con ramipril en pacientes diab&#233;ticos con nefropat&#237;a fueron muy limitados&#44; perdiendo los pacientes asignados a ramipril la funci&#243;n renal en mayor medida que los asignados a otros agentes antihipertensivos&#46; Tampoco el estudio ALLHAT<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; con un tiempo de seguimiento de 4&#44;9 a&#241;os&#44; demostr&#243; diferencias entre el efecto del tratamiento con lisinopril&#44; ni amlodipino&#44; comparado con clortalidona sobre el desarrollo de ERCA o una reducci&#243;n mayor del 50&#37; en el FGe&#46; No obstante&#44; hay que tener en cuenta que el estudio ALLHAT no fue dise&#241;ado para evaluar la funci&#243;n renal&#44; dado que no aporta informaci&#243;n sobre proteinuria&#47;albuminuria basal o durante el seguimiento&#44; ni otros aspectos relacionados con la presencia de insuficiencia renal&#46; Por otro lado&#44; Suissa et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">43</span> en un estudio comparativo con diur&#233;ticos observaron incluso un aumento del riesgo &#40;de hasta 2&#44;5 veces&#41; de desarrollo de ERCA en pacientes diab&#233;ticos tratados con IECA&#46; Aunque los autores no justifican las razones para estos resultados&#44; es posible que influyera el hecho de que los pacientes con alto riesgo para el desarrollo de ERCA fuesen los tratados con IECA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En contraposici&#243;n&#44; en estadios m&#225;s precoces de nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; un estudio<span class="elsevierStyleSup">44</span> que analiza la evoluci&#243;n de la MAU en pacientes con nefropat&#237;a incipiente y diabetes tipo 2 s&#237; indic&#243; que los IECA enlentec&#237;an la progresi&#243;n hacia el desarrollo de NDE&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta escasa brillantez en los resultados de estudios con IECA en la NDE puede estar relacionada con las diferencias fisiopatol&#243;gicas y farmacol&#243;gicas entre IECA y ARA II respecto a los efectos renales de angiotensina II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grado de bloqueo de angiotensina II conseguido con ARA II&#44; al actuar selectivamente sobre el rAT1&#44; puede otorgar a estos f&#225;rmacos un mayor beneficio renoprotector que con IECA&#46; Aparte de la selectividad&#44; el bloqueo del receptor AT1 es m&#225;s intenso y duradero que con IECA&#46; Adem&#225;s&#44; este bloqueo selectivo del receptor AT1 reduce la internalizaci&#243;n celular de angiotensina II y con ello sus efectos intracelulares&#44; entre los que destaca la capacidad para activar&#44; por un mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">biofeedback</span> positivo&#44; la expresi&#243;n de nuevos receptores AT1 en la membrana celular&#44; favoreciendo as&#237; una mayor internalizaci&#243;n de angiotensina II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor diferenciador entre IECA y ARA II es el hecho de que&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; la mayor parte de angiotensina II se genera no por v&#237;a de la enzima de conversi&#243;n&#44; sino v&#237;a alternativa por activaci&#243;n de la quimasa<span class="elsevierStyleSup">27&#44;45</span>&#46; As&#237;&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica se producir&#237;a una infiltraci&#243;n tisular renal de monocitos que liberar&#237;an quimasa&#44; la cual activar&#237;a el paso directo de angiotensina I a angiotensina II a nivel renal<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero quiz&#225;s el hecho diferenciador m&#225;s significativo entre IECA y ARA II para explicar sus diferencias en renoprotecci&#243;n sea la sobrerregulaci&#243;n en la expresi&#243;n de receptores AT2 que acompa&#241;a&#44; por mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">biofeedback</span>&#44; al bloqueo selectivo del receptor AT1 con ARA II&#44; y que no observamos con el uso de IECA&#46; Aparte de su contribuci&#243;n al efecto hemodin&#225;mico reductor de la PA&#44; cada d&#237;a es mayor la evidencia de la contribuci&#243;n de la activaci&#243;n del receptor AT2 a los efectos renoprotectores de ARA II&#44; participando en la autorregulaci&#243;n del flujo plasm&#225;tico renal &#40;de forma especial en situaciones de bajo gasto card&#237;aco&#41; y en los cambios estructurales renales que ayudar&#237;an a retrasar el curso evolutivo de la NDE a la ERCA<span class="elsevierStyleSup">25&#44;29&#44;46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A todo ello hay que a&#241;adir diferencias en el manejo cl&#237;nico de los pacientes renales cr&#243;nicos diab&#233;ticos&#46; Por una parte&#44; gracias a la sobrerregulaci&#243;n del rAT2&#44; parecen reducir en menor medida el hematocrito y la hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; como se muestra en nuestros pacientes&#59; y por otra&#44; presentan una mejor tolerabilidad cl&#237;nica y bioqu&#237;mica&#44; siendo muy bajo el porcentaje de pacientes con hiperkalemia severa &#40;K&#43; &#62; 6 mmol&#47;l&#41; o que precisen suspender el tratamiento&#44; a diferencia de lo observado con IECA o su combinaci&#243;n con ARA II<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; la cual recientemente en un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del estudio ONTARGET<span class="elsevierStyleSup">48</span> tampoco muestra beneficios renoprotectores en pacientes de alto riesgo con insuficiencia renal cr&#243;nica o proteinuria&#46; En nuestro estudio&#44; ning&#250;n paciente present&#243; niveles de K&#43; superiores a 5&#44;5 mmol&#47;l&#44; lo que corrobora los resultados de otros estudios<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#44; donde la tasa de hiperkalemia fue igualmente muy baja&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estado inflamatorio lo analizamos mediante el seguimiento de los niveles s&#233;ricos de la PCR ultrasensible para valorar la posible influencia del ARA II sobre aqu&#233;l&#44; pero&#44; aunque el nivel se redujo discretamente&#44; la diferencia no fue significativa &#40;2&#44;4 &#177; 3&#44;1 basal y 2&#44;1 &#177; 3&#44;5 mg al final del estudio&#41;&#46; El perfil lip&#237;dico mejor&#243; de forma sensible como consecuencia esencialmente del tratamiento con estatinas&#44; aunque es posible que altas dosis de irbesart&#225;n pudieran contribuir a esta mejora gracias a los efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina del bloqueo del receptor AT1<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio presenta algunas limitaciones&#46; Primero&#44; no es un estudio aleatorizado y el n&#250;mero de pacientes es peque&#241;o&#44; aunque la consistencia de los resultados resta trascendencia a este factor&#46; Segundo&#44; no est&#225; dise&#241;ado para analizar la mortalidad ni la morbilidad cardiovasculares&#46; No obstante&#44; si tenemos en cuenta los resultados encontrados en estudios previos en los que no se objetiv&#243; mayor incidencia de eventos cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span>&#44; estos resultados podr&#237;an ser extrapolables al nuestro&#46; Tercero&#44; no disponemos de grupo control con irbesart&#225;n en dosis de 300 mg para as&#237; comparar su mayor o menor efectividad en la nefroprotecci&#243;n&#44; si bien los resultados del estudio&#160;IDNT<span class="elsevierStyleSup">9&#44;20</span> con irbesart&#225;n 300 mg no son de la misma magnitud que los obtenidos por nosotros&#46; No obstante&#44; ser&#237;an necesarios estudios aleatorizados donde se enfrentaran dosis ultraaltas frente a dosis convencionales de ARA II&#46; Aparte de las dificultades actuales de &#237;ndole econ&#243;mica para realizar un estudio amplio de estas caracter&#237;sticas&#44; el an&#225;lisis de las bases racionales del uso de altas dosis de ARA II en estos pacientes y los resultados obtenidos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria dif&#237;cilmente nos permitir&#237;an usar dosis convencionales en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; un tratamiento multifactorial de la NDE basado en dosis de 600 mg diarios de irbesart&#225;n se mostr&#243; altamente eficaz y seguro en reducir la proteinuria y retardar el curso evolutivo hacia la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; por lo que constituye una buena alternativa terap&#233;utica para estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16917&#95;es&#95;10962&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16917_es_10962_t2.jpg" alt="Caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad asociada de los pacientes incluidos en el estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad asociada de los pacientes incluidos en el estudio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16919&#95;es&#95;10962&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16919_es_10962_t3.jpg" alt="Evoluci&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos desde el inicio hasta el final del estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Evoluci&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos desde el inicio hasta el final del estudio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16921&#95;es&#95;10962&#95;t5&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16921_es_10962_t5.jpg" alt="Correlaci&#243;n entre los factores de progresi&#243;n de la insuficiencia renal cr&#243;nica y la reducci&#243;n de la proteinuria"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 5&#46; Correlaci&#243;n entre los factores de progresi&#243;n de la insuficiencia renal cr&#243;nica y la reducci&#243;n de la proteinuria</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16923&#95;es&#95;10962&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16923_es_10962_f1.jpg" alt="Evoluci&#243;n de la proteinuria a lo largo del seguimiento"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Evoluci&#243;n de la proteinuria a lo largo del seguimiento</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;16924&#95;es&#95;10962&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_16924_es_10962_f2.jpg" alt="Cumplimiento de los objetivos seg&#250;n recomendaciones de la ADA"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Cumplimiento de los objetivos seg&#250;n recomendaciones de la ADA</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;22963&#95;es&#95;10962&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_22963_es_10962_t4.jpg" alt="Diferencias comparativas en par&#225;metros renales y cifras de tensi&#243;n arterial"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Diferencias comparativas en par&#225;metros renales y cifras de tensi&#243;n arterial</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10962&#95;108&#95;25950&#95;es&#95;10962&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10962_108_25950_es_10962_t1.jpg" alt="Tratamientos asociados a lo largo del estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 26 9 35
2024 Octubre 299 45 344
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2024 Mayo 264 43 307
2024 Abril 162 44 206
2024 Marzo 181 41 222
2024 Febrero 161 38 199
2024 Enero 153 29 182
2023 Diciembre 142 31 173
2023 Noviembre 162 46 208
2023 Octubre 186 28 214
2023 Septiembre 156 34 190
2023 Agosto 133 18 151
2023 Julio 145 19 164
2023 Junio 203 18 221
2023 Mayo 185 28 213
2023 Abril 121 17 138
2023 Marzo 144 28 172
2023 Febrero 106 25 131
2023 Enero 119 31 150
2022 Diciembre 105 35 140
2022 Noviembre 146 33 179
2022 Octubre 134 47 181
2022 Septiembre 91 32 123
2022 Agosto 76 52 128
2022 Julio 74 61 135
2022 Junio 90 30 120
2022 Mayo 77 32 109
2022 Abril 76 47 123
2022 Marzo 87 55 142
2022 Febrero 106 54 160
2022 Enero 90 39 129
2021 Diciembre 105 50 155
2021 Noviembre 88 42 130
2021 Octubre 122 67 189
2021 Septiembre 102 51 153
2021 Agosto 96 37 133
2021 Julio 115 40 155
2021 Junio 122 36 158
2021 Mayo 121 23 144
2021 Abril 219 64 283
2021 Marzo 123 32 155
2021 Febrero 135 26 161
2021 Enero 102 22 124
2020 Diciembre 82 26 108
2020 Noviembre 88 13 101
2020 Octubre 112 27 139
2020 Septiembre 79 19 98
2020 Agosto 78 15 93
2020 Julio 79 13 92
2020 Junio 110 21 131
2020 Mayo 136 23 159
2020 Abril 165 18 183
2020 Marzo 181 16 197
2020 Febrero 131 31 162
2020 Enero 105 16 121
2019 Diciembre 91 20 111
2019 Noviembre 124 15 139
2019 Octubre 136 21 157
2019 Septiembre 189 25 214
2019 Agosto 148 14 162
2019 Julio 122 27 149
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2019 Mayo 103 11 114
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2019 Marzo 79 31 110
2019 Febrero 68 18 86
2019 Enero 77 18 95
2018 Diciembre 121 36 157
2018 Noviembre 151 14 165
2018 Octubre 127 11 138
2018 Septiembre 194 6 200
2018 Agosto 137 12 149
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2018 Marzo 82 18 100
2018 Febrero 67 9 76
2018 Enero 80 8 88
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