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activaci&#243;n neurohumoral&#44; inflamaci&#243;n y estr&#233;s oxidativo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El diagn&#243;stico del FRA se basa en la detecci&#243;n del aumento de la creatinina s&#233;rica&#44; que es tard&#237;o y no refleja bien el filtrado glomerular en el paciente agudo<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Sin embargo&#44; estudios experimentales han demostrado que&#44; aunque el FRA se puede prevenir o tratar con distintas intervenciones&#44; &#233;stas deben iniciarse precozmente tras la lesi&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La falta de eficacia de estas intervenciones en los ensayos cl&#237;nicos con humanos se ha atribuido al retraso significativo en el diagn&#243;stico del FRA&#46; Por tanto&#44; est&#225; claro que el tratamiento del FRA&#44; para ser eficaz&#44; deber&#237;a ser precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al FRA que aparece tras las intervenciones coronarias percut&#225;neas&#44; su incidencia puede situarse&#44; en funci&#243;n de la definici&#243;n y de la poblaci&#243;n estudiada&#44; entre un 5 y un 20&#37;&#44; y constituye una complicaci&#243;n potencialmente grave<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; El pico de la creatinina s&#233;rica suele ocurrir en los primeros cinco d&#237;as posteriores a la intervenci&#243;n y vuelve a su valor basal &#40;si bien puede suceder que quede un da&#241;o permanente&#41; en una a tres semanas&#46; Al igual que ocurre en el FRA tras la cirug&#237;a card&#237;aca&#44; el ascenso de la creatinina s&#233;rica es un marcador tard&#237;o del da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para intentar resolver estos problemas&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os diferentes grupos han intentado identificar nuevos marcadores para el diagn&#243;stico temprano y estratificaci&#243;n del riesgo del FRA&#46; Pese al esfuerzo invertido y los progresos realizados&#44; en la actualidad a&#250;n no est&#225; bien establecida la utilidad real de los distintos marcadores en diferentes contextos cl&#237;nicos de FRA<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Los marcadores m&#225;s estudiados son cistatina-C&#44; que en realidad no es un marcador de da&#241;o renal&#44; sino de filtrado glomerular&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin</span> &#40;NGAL&#41;&#44; interleukina-18 &#40;IL-18&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Injury Molecule-1</span> &#40;KIM-1&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">L<span class="elsevierStyleItalic">iver Fatty Acid-Binding Protein</span></span> &#40;L-FABP&#41;&#44; en&#160;suero o en orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este trabajo es evaluar la sensibilidad y especificidad de e IL-18 en orina&#44;&#160;NGAL en orina &#40;uNGAL&#41; y cistatina en&#160;suero para la detecci&#243;n precoz del fracaso renal agudo en una poblaci&#243;n de pacientes con s&#237;ndrome coronario agudo o fallo card&#237;aco y sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca o cateterismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sujetos de estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron en el estudio 135 pacientes ingresados entre mayo de 2008 y diciembre de 2009 en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Cl&#237;nico Universitario de Valencia por s&#237;ndrome coronario agudo o fallo card&#237;aco por patolog&#237;a coronaria o valvular y a quienes se les realiz&#243; una angiograf&#237;a card&#237;aca con o sin angioplastia y&#47;o implantaci&#243;n de endopr&#243;tesis &#40;grupo 1&#44; n &#61; 89&#41; o una cirug&#237;a card&#237;aca de revascularizaci&#243;n o recambio valvular &#40;grupo 2&#44; n &#61; 46&#41;&#46; Los criterios de exclusi&#243;n fueron&#58; edad menor de 18 a&#241;os&#44; enfermedad renal cr&#243;nica preexistente en tratamiento sustitutivo con di&#225;lisis o trasplante e insuficiencia renal aguda por shock cardiog&#233;nico en el momento del ingreso&#46; Tambi&#233;n se excluyeron los pacientes a los que se hab&#237;a realizado angiograf&#237;a y cirug&#237;a consecutivas para evitar confusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes fueron seguidos de manera prospectiva desde la inclusi&#243;n&#46; Se monitoriz&#243; la creatinina desde el d&#237;a previo de la intervenci&#243;n hasta seis d&#237;as despu&#233;s y se sigui&#243; la evoluci&#243;n cl&#237;nica del paciente hasta el alta&#46; Se recogieron muestras de suero y orina a las 12 horas de finalizada la intervenci&#243;n para la determinaci&#243;n de los biomarcadores&#46; La creatinina basal se defini&#243; como el valor de la creatinina el d&#237;a anterior a la intervenci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras de sangre y orina se centrifugaron durante 10 minutos a 1&#46;500 g&#46; De cada una de las muestras de suero y orina se guardaron varias al&#237;cuotas de 0&#44;5 ml para almacenarlas a &#8211;80 &#186;C para su posterior ensayo&#46; Se recogieron muestras de orina de 20 voluntarios sanos para obtener los valores normales de NGAL en orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recogieron en todos los casos&#58; datos demogr&#225;ficos y de comorbilidad&#44; par&#225;metros de la cirug&#237;a y complicaciones durante o tras el cateterismo o la cirug&#237;a cardiaca &#40;tabla 1 y tabla 2&#41;&#46; El&#160;criterio de valoraci&#243;n&#160;primario del estudio fue la aparici&#243;n de FRA definido como un aumento de la creatinina igual o mayor del 50&#37;&#44; siguiendo los criterios de la clasificaci&#243;n RIFLE &#40;Risk&#44; Injury&#44; Failure&#44; Loss&#44; End-stage renal disease&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los&#160;criterios de valoraci&#243;n&#160;secundarios fueron mortalidad durante la estancia hospitalaria y duraci&#243;n de la estancia en UCI y en el hospital&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medici&#243;n de los biomarcadores</span></p><p class="elsevierStylePara">Determinaci&#243;n de NGAL e IL-18 en orina</p><p class="elsevierStylePara">La medida de NGAL en muestras de orina se realiz&#243; con un ensayo ELISA &#40;Human NGAL ELISA&#44; Hycult biotechnology b&#46;v&#46;&#41;&#46; Las muestras de orina se diluyeron 1&#58;20 en tamp&#243;n de diluci&#243;n suministrado por el proveedor&#44; y de esta diluci&#243;n se tomaron 0&#44;1 ml para el ensayo&#46; El nivel m&#237;nimo de detecci&#243;n del ensayo es de 0&#44;4 ng&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La determinaci&#243;n de IL-18 en muestras de orina se realiz&#243; mediante un ensayo ELISA &#40;Human IL-18 ELISA&#44; Bender MedSystems&#41;&#44; y se utilizaron 50 &#181;l de cada muestra de orina para el ensayo&#46; El l&#237;mite de detecci&#243;n de este ensayo era de 9 pg&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Determinaci&#243;n de cistatina-C en suero</p><p class="elsevierStylePara">La determinaci&#243;n de cistatina-C se realiz&#243; en muestras de suero mediante un ensayo estandarizado por inmunonefelometr&#237;a en un nefel&#243;metro BNII &#40;Siemens Healthcare Diagnostics&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se analizaron utilizando los programas SPSS 17&#46;0 y GraphPad PRISM 4&#46;0&#46; Se realiz&#243; un test de Kolmogorov-Smirnov para verificar que las variables segu&#237;an una distribuci&#243;n normal&#46; Para la comparaci&#243;n de medias de m&#225;s de dos variables&#44; se realiz&#243; un ANOVA de un factor con an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de Bonferroni y para comparaci&#243;n de dos medias el test de Student o el test de Mann-Whitney en el caso de distribuci&#243;n no normal&#46;&#160;Para estudiar la relaci&#243;n entre las diferentes variables se realizaron correlaciones de Pearson&#46; El nivel de probabilidad aceptado como significativo fue de p &#60;0&#44;05&#46; La sensibilidad y especificidad de los distintos marcadores se evalu&#243; mediante curvas ROC &#40;Receiver Operating Characteristic&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes se exponen en la tabla 1 y en la tabla 2&#46;&#160;Ventis&#233;is pacientes desarrollaron FRA&#44; de los cuales 12 pertenec&#237;an al grupo de angiograf&#237;a &#40;13&#37;&#44; 12&#47;89&#41; y 14 al grupo de cirug&#237;a card&#237;aca &#40;30&#37;&#44; 14&#47;46&#41;&#46; Respecto a la mortalidad&#44; seis pacientes sometidos a cateterismo fallecieron&#44; tres de ellos hab&#237;an dearrollado un FRA y cuatro pacientes fallecidos del grupo de cirug&#237;a card&#237;aca pertenec&#237;an todos ellos al grupo con FRA&#46; Los pacientes con FRA presentaron una media de estancia hospitalaria mayor que los que no desarrollaron FRA en los dos grupos de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de cateterismo&#44; los valores de creatinina previa en los pacientes FRA eran significativamente m&#225;s altos que en los pacientes sin FRA &#40;p &#60;0&#44;001&#41; &#40;tabla 1&#41;&#44; y no se observaron diferencias significativas en el grupo de pacientes tratados con cirug&#237;a card&#237;aca&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Valores de NGAL en orina de controles sanos y pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos mostraron una diferencia significativa &#40;p &#60;0&#44;001&#41; de NGAL en orina entre los pacientes que desarrollaron FRA y los pacientes sin FRA&#44; lo que permite distinguir claramente los dos grupos &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de NGAL en orina en el grupo control &#40;voluntarios sanos&#41; eran de 18 &#177; 5 ng&#47;ml&#46; Se observaba una diferencia significativa &#40;p &#60;0&#44;001&#41; de NGAL en los pacientes con FRA &#40;cateterismo&#58; 96 &#177; 24&#59; cirug&#237;a card&#237;aca&#58; 129 &#177; 28&#41; &#40;figura 1A&#44; figura 1B y tabla 3&#41;&#44; con respecto a los valores del grupo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de NGAL de los pacientes sin FRA no difer&#237;an significativamente de los del grupo control &#40;cateterismo&#58; 17&#44;4 &#177; 1&#44;5&#59; cirug&#237;a card&#237;aca&#58; 27&#44;4 &#177; 3&#44;7&#41; &#40;figura 1A&#44; figura 1B y tabla 3&#41;&#46; En la figura 1C se observa que en los pacientes sin FRA los resultados conjuntos de NGAL en orina no presentaban diferencias significativas con respecto a los de los controles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Valores de cistatina-C en suero </span></p><p class="elsevierStylePara">Los valores de cistatina-C en suero diferenciaban significativamente &#40;p &#60;0&#44;001&#41; los pacientes FRA de los que no ten&#237;an FRA&#46; En cateterismo la media de los pacientes con FRA fue de 1&#44;22 &#177; 0&#44;16 mg&#47;dl y de los que no ten&#237;an FRA de 0&#44;71 &#177; 0&#44;02 mg&#47;dl&#46; En cirug&#237;a card&#237;aca los valores de los pacientes con FRA y sin FRA fueron de 1 &#177; 0&#44;1 mg&#47;dl y 0&#44;78 &#177; 0&#44;04 mg&#47;dl&#44; respectivamente&#46; Los resultados conjuntos fueron de 1&#44;1 &#177; 0&#44;09 mg&#47;dl y 0&#44;7 &#177; 0&#44;02 mg&#47;dl&#44; en los pacientes con FRA y sin FRA&#44; respectivamente &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Valores de IL-18 en orina</span></p><p class="elsevierStylePara">En el caso del marcador inflamatorio IL-18&#44; los pacientes FRA presentaban niveles significativamente m&#225;s elevados que los pacientes sin FRA &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto en cateterismo como en cirug&#237;a card&#237;aca se observaba una diferencia significativa entre los pacientes con FRA y sin FRA &#40;p &#60;0&#44;05&#41;&#46; Esta diferencia significativa se acentu&#243; al analizar los resultados conjuntos &#40;p &#60;0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n entre cistatina&#44; IL-18 y NGAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado correlaciones entre estos par&#225;metros y se&#160;observa una correlaci&#243;n significativa entre NGAL en orina y cistatina en suero &#40;r &#61; 0&#44;311&#59; p &#61; 0&#44;001&#41; y entre NGAL e IL-18 en orina&#160;&#40;r &#61; 0&#44;448&#59; p &#60;0&#44;001&#41;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Curvas ROC de NGAL&#44; cistatina-C e IL-18</span></p><p class="elsevierStylePara">Para determinar si estos marcadores son buenos predictores de la aparici&#243;n de FRA en pacientes sometidos a cateterismo o a cirug&#237;a cardiaca de revascularizaci&#243;n&#44; se hizo un an&#225;lisis de sensibilidad y especificidad utilizando curvas ROC &#40;figura 2&#41;&#46; En la figura 2A se expone la curva ROC de los tres marcadores analizados en el grupo de cateterismo&#46; NGAL&#44; cistatina-C e IL-18 son buenos marcadores de FRA&#44; siendo el NGAL el m&#225;s predictivo&#44; con un &#225;rea bajo la curva &#40;AUC&#41; de 0&#44;983&#44; respecto a la cistatina-C e IL-18&#44; con AUC de 0&#44;869 y 0&#44;727&#44; respectivamente &#40;tabla 4&#41;&#46; Para un punto de corte de NGAL en orina de 31&#44;9 ng&#47;ml&#44; la sensibilidad fue del 100&#37; y la especificidad del 91&#37;&#46; Para la cistatina-C&#44; un punto de corte de 0&#44;8 mg&#47;l en suero ofreci&#243; una sensibilidad del 89&#37; y una especificidad del 76&#37;&#46; En el caso de la IL-18 se obtuvo una sensibilidad del 67&#37; y especificidad del 73&#37; para un punto de corte de 202 pg&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La curva ROC de los pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca se expone en la figura 2B&#46; En estos pacientes&#44; aunque la incidencia de FRA era m&#225;s alta que en el grupo de pacientes con cateterismo &#40;v&#46; tabla 1 y tabla 2&#41;&#44; las AUC ROC eran menores para los tres marcadores &#40;tabla 4&#41;&#46; NGAL segu&#237;a siendo el mejor predictor &#40;AUC&#58; 0&#44;773&#41;&#44; con valores de sensibilidad y especificidad del 64&#37; y del 80&#37;&#44; respectivamente&#44; considerando un punto de corte de 31&#44;9 ng&#47;ml de NGAL en orina&#46; La cistatina-C presentaba un AUC de 0&#44;675&#44; con sensibilidad y especificidad del 64&#37; para un punto de corte de 0&#44;8 mg&#47;l&#44; y en la curva ROC para IL-18 se observaba un AUC de 0&#44;676&#44; siendo el mejor punto de corte de 249 pg&#47;ml de IL-18 en orina&#44; con sensibilidad del 64&#37; y especificidad del 60&#37; &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2C se expone la curva ROC de los tres marcadores considerando el conjunto de pacientes de los dos grupos estudiados&#46; NGAL presentaba un AUC de 0&#44;881&#44; y fue capaz de detectar el 80&#37; de los casos con FRA&#44; con una especificidad del 86&#37;&#44; considerando un punto de corte de 31&#44;9 ng&#47;ml de NGAL en orina&#46; La cistatina-C presentaba un AUC de 0&#44;774&#44; detectando el 75&#37; de los casos de FRA y con especificidad del 71&#37; para un punto de corte de 0&#44;8 mg&#47;l de cistatina-C en suero&#46; El punto de corte para la IL-18 ser&#237;a de 201 pg&#47;ml&#44; con una sensibilidad y una especificidad menores que en el caso de los otros dos marcadores &#40;70&#37; y 61&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; con un AUC de 0&#44;722 &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo se ha evaluado la utilidad de NGAL e IL-18 en orina y cistatina-C en&#160;suero para la detecci&#243;n precoz &#40;a las 12 horas de la intervenci&#243;n&#41; del FRA en una poblaci&#243;n de pacientes ingresados de forma urgente en una unidad de cuidados intensivos por s&#237;ndrome coronario agudo o fallo card&#237;aco y sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca o angiograf&#237;a coronaria con o sin angioplastia o implantaci&#243;n de endopr&#243;tesis y se ha obtenido los siguientes resultados&#58;</p><p class="elsevierStylePara">uNGAL es &#250;til para la detecci&#243;n precoz del FRA con un AUC de 0&#44;881&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cistatina en suero e IL-18 en&#160;orina tambi&#233;n ofrecen un buen rendimiento &#40;AUC 0&#44;774 y 0&#44;722&#44; respectivamente&#41;&#44; aunque inferior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De entre los 46 pacientes de cirug&#237;a card&#237;aca&#44; 14 &#40;30&#37;&#41; presentaron FRA&#44; de los cuales&#44; siguiendo la clasificaci&#243;n del sistema RIFLE nueve fueron &#171;R&#187; y cinco fueron &#171;I&#187;&#46; Este 30&#37; se corresponde bien con los datos publicados en la bibliograf&#237;a&#46; De los 89 pacientes sometidos a angiograf&#237;a&#44; 12 &#40;13&#37;&#41; presentaron FRA&#44; seis en estadio &#171;R&#187;&#44; dos en estadio &#171;I&#187; y uno en estadio &#171;F&#187;&#44; una cifra tambi&#233;n dentro de lo esperable&#46; El FRA tard&#243; en diagnosticarse por la creatinina una media de 3 &#177; 1 d&#237;as en el grupo de cirug&#237;a card&#237;aca y 4 &#177; 3 d&#237;as en el de angiograf&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De entre todos los biomarcadores de FRA que se est&#225;n explorando&#44; NGAL<span class="elsevierStyleBold"> </span>es probablemente el que m&#225;s inter&#233;s ha despertado&#46; Es una prote&#237;na de 25 kD unida covalentemente a la gelatinasa de los neutr&#243;filos&#46; Se expresa en condiciones normales en muy bajas concentraciones en diversos tejidos como ri&#241;&#243;n&#44; pulmones&#44; est&#243;mago y colon&#44; pero aumenta de forma considerable en el ri&#241;&#243;n en presencia de da&#241;o isqu&#233;mico o t&#243;xico<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; Donde m&#225;s extensivamente se ha estudiado su utilidad es en el FRA tras cirug&#237;a card&#237;aca&#46; En un trabajo publicado en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> en 2005<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; Mishra&#44; et al&#46; demostraron&#44; en una poblaci&#243;n de pacientes pedi&#225;tricos sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca con circulaci&#243;n extracorp&#243;rea&#44; que NGAL es &#250;til tanto en suero como en orina para detectar precozmente &#40;en las primeras horas del postoperatorio&#41; y con una alt&#237;sima sensibilidad y especificidad&#44; a aquellos pacientes que desarrollar&#225;n en los d&#237;as posteriores un FRA&#46; La utilidad de la NGAL &#40;en orina o sangre&#41; para detectar precozmente el FRA tras la cirug&#237;a card&#237;aca se ha confirmado posteriormente tanto en ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; como en adultos<span class="elsevierStyleSup">19-24</span> aunque en este &#250;ltimo grupo con resultados variables y claramente inferiores&#46; En otros trabajos&#44; sin embargo&#44; NGAL era predictiva de FRA en orina&#44; pero no en suero<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#44; e incluso se han publicado resultados negativos con NGAL urinaria<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Probablemente la causa de la menor especificidad en adultos que en ni&#241;os est&#233; relacionada con la existencia de otras condiciones acompa&#241;antes&#46; As&#237;&#44; se ha comunicado que los valores de NGAL son superiores en hipertensos<span class="elsevierStyleSup">28</span> y en diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; y&#44; adem&#225;s&#44; aumentan con la edad<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Tambi&#233;n la presencia de sepsis puede afectar a sus valores<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Se ha descrito&#44; asimismo&#44; que la relaci&#243;n entre NGAL y FRA tras la cirug&#237;a card&#237;aca var&#237;a en funci&#243;n del filtrado glomerular basal&#44; desapareciendo la capacidad discriminatoria de NGAL en pacientes con filtrado glomerular estimado &#40;eGFR&#41; por debajo 60 ml&#47;min<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Respecto al rendimiento de la prueba en sangre u orina&#44; si bien los resultados son variables&#44; en general parece ser mayor en orina<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; tampoco est&#225; bien definido cu&#225;l es el mejor momento para la obtenci&#243;n de la muestra y la determinaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras angiograf&#237;a coronaria&#44; NGAL tambi&#233;n ha demostrado ser &#250;til para el diagn&#243;stico precoz del FRA<span class="elsevierStyleSup">33-38</span>&#44; si bien los trabajos publicados son menos y tampoco est&#225; bien establecidos la capacidad predictiva&#44; el punto de corte ni el momento id&#243;neo de la determinaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo&#44; los resultados del grupo completo muestran para uNGAL a las 12 horas de la intervenci&#243;n un buen rendimiento&#44; con un AUC de 0&#44;881&#46; En los pacientes de cirug&#237;a el AUC fue 0&#44;773&#44; algo superior a los resultados publicados en adultos sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca &#40;0&#44;62-0&#44;72&#41;<span class="elsevierStyleSup">19-25</span>&#46; En los pacientes sometidos a angiograf&#237;a coronaria el AUC fue tambi&#233;n de 0&#44;983&#46; El punto de corte para una mejor sensibilidad y especificidad en el grupo completo estar&#237;a en 31&#44;9 ng&#47;ml&#44; con una sensibilidad del 80&#37; y una especificidad del 86&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-18 urinaria tambi&#233;n ha sido estudiada como posible marcador precoz de FRA en pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca con resultados tanto positivos<span class="elsevierStyleSup">39</span> como negativos<span class="elsevierStyleSup">40</span> y tras angiograf&#237;a coronaria<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; si bien en general ha despertado menor inter&#233;s como posible biomarcador de FRA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de NGAL e IL-18&#44; cistatina no es un marcador de da&#241;o renal sino de filtrado glomerular&#46; La cistatina-C es una prote&#237;na end&#243;gena de peque&#241;o tama&#241;o que se filtra libremente en el glom&#233;rulo&#44; y se reabsorbe y cataboliza en el t&#250;bulo proximal&#44; de manera que s&#243;lo una peque&#241;a cantidad se excreta en orina&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha explorado su utilidad como posible sustituto de la creatinina para la determinaci&#243;n del filtrado glomerular&#44; tanto en enfermedad renal cr&#243;nica como aguda&#44; por su menor dependencia de la masa muscular&#46; Sin embargo&#44; su valor s&#237; depende de otras variables como la edad&#44; el sexo&#44; la raza y la presencia de diabetes o inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; En pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca los resultados obtenidos son&#44; una vez m&#225;s&#44; variables&#44; habi&#233;ndose comunicado resultados positivos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; modestos<span class="elsevierStyleSup">42</span> y negativos<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; si bien en este &#250;ltimo trabajo la cistatina urinaria&#44; a diferencia de la plasm&#225;tica&#44; s&#237; era capaz de predecir la aparici&#243;n del FRA&#46; Tras cateterismo card&#237;aco tampoco los resultados publicados permiten extraer conclusiones claras&#44; puesto que los son variables y a menudo opuestos<span class="elsevierStyleSup">35&#44;43-45</span>&#46; En este estudio&#44; el AUC para cistatina fue 0&#44;774 para el total de pacientes&#44; 0&#44;869 para el grupo de angiograf&#237;a coronaria y 0&#44;675 para el grupo de cirug&#237;a card&#237;aca&#46; Se obtuvieron resultados bastante similares para IL-18 &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; en la b&#250;squeda del biomarcador ideal para la detecci&#243;n precoz del FRA quedan importantes cuestiones por resolver&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El mejor biomarcador &#40;o combinaci&#243;n de biomarcadores&#41; y el punto de corte que ofrece mejor sensibilidad y especificidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La conveniencia de determinarlos en sangre o en orina y el mejor momento para la obtenci&#243;n de la muestra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Los factores extr&#237;nsecos que pueden influir en los resultados y el rendimiento en distintos contextos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La capacidad pron&#243;stica adem&#225;s de la diagn&#243;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio hemos intentado contribuir a responder algunas de estas cuestiones&#46; Este trabajo se diferencia de los previamente publicados en que incluye tanto a pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca como a cateterismo y&#44; adem&#225;s&#44; en que todos los pacientes estaban ingresados en la unidad de cuidados intensivos por s&#237;ndrome coronario o por fallo card&#237;aco agudo&#44; es decir&#44; no se trataba de pacientes estables&#46; Esto es importante porque interesa conocer c&#243;mo se comportan los biomarcadores en grupos amplios de poblaci&#243;n y no s&#243;lo en grupos homog&#233;neos y adem&#225;s&#44; como se ha dicho&#44; otros factores pueden influir en la determinaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras se recogieron a las 12 horas de la intervenci&#243;n&#46; Interesaba comprobar el rendimiento en ese momento por ser el m&#225;s sencillo para la recogida y procesamiento de las muestras en un contexto cl&#237;nico normal &#40;si la intervenci&#243;n se realiza por la tarde la muestra se recoge a primera hora de la ma&#241;ana&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se decidi&#243; no recoger muestra para la determinaci&#243;n de los biomarcadores antes de la intervenci&#243;n&#44; ya que el objetivo &#250;ltimo es disponer de un marcador fiable en una situaci&#243;n determinada&#44; independientemente de sus valores basales&#46; As&#237;&#44; cuando se determinan troponina o d&#237;mero D en la pr&#225;ctica cl&#237;nica no disponemos de valores basales&#46; De todas formas se ha determinado NGAL en una poblaci&#243;n de individuos sanos y con funci&#243;n renal normal para disponer de un valor de referencia y poder comparar con los grupos estudiados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los marcadores en orina no se han ajustado a creatinina urinaria&#44; porque&#44; si bien algunos autores defienden dicha normalizaci&#243;n&#44; en la mayor&#237;a de trabajos publicados se prefiere no realizarla porque la evidencia es poco clara&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hemos preferido determinar NGAL en orina que en suero porque&#44; aunque en estos momentos existe un equipo r&#225;pido de NGAL en sangre y se ha observado una buena correlaci&#243;n con los resultados obtenidos en sangre por ELISA<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; como ya se ha dicho&#44; los resultados publicados en los distintos estudios indican un mejor rendimiento en orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; NGAL en orina a las 12 horas de la intervenci&#243;n es un buen marcador precoz de FRA en pacientes adultos con s&#237;ndrome coronario o fallo card&#237;aco agudo y sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca y angiograf&#237;a card&#237;aca&#44; con un capacidad predictiva superior a cistatina o a IL-18&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;17855&#95;es&#95;10988&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_17855_es_10988_f1.jpg" alt="Determinaci&#243;n de los valores de NGAL en orina de controles&#44; pacientes sin fracaso renal &#40;sin FRA&#41; y pacientes con fracaso renal &#40;FRA&#41; en los grupos de estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Determinaci&#243;n de los valores de NGAL en orina de controles&#44; pacientes sin fracaso renal &#40;sin FRA&#41; y pacientes con fracaso renal &#40;FRA&#41; en los grupos de estudio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;17858&#95;es&#95;10988&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_17858_es_10988_f2.jpg" alt="Curvas ROC de los marcadores estudiados en cada grupo de sujetos"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Curvas ROC de los marcadores estudiados en cada grupo de sujetos</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20781&#95;es&#95;10988&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20781_es_10988_t2.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20782&#95;es&#95;10988&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20782_es_10988_t1.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a angiograf&#237;a coronaria"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a angiograf&#237;a coronaria</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20786&#95;es&#95;10988&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20786_es_10988_t4.jpg" alt="Capacidad diagn&#243;stica de los marcadores estudiados para la detecci&#243;n del fracaso renal agudo en los diferentes grupos de pacientes"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Capacidad diagn&#243;stica de los marcadores estudiados para la detecci&#243;n del fracaso renal agudo en los diferentes grupos de pacientes</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20788&#95;es&#95;10988&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20788_es_10988_t3.jpg" alt="Valores de los tres marcadores estudiados"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Valores de los tres marcadores estudiados</p>"
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Biomarcadores precoces de fracaso renal agudo tras angiografía coronaria o cirugía cardíaca en pacientes con síndrome coronario o fallo cardíaco agudos
Early biomarkers of acute kidney failure after heart angiography or heart surgery in patients with acute coronary syndrome or acute heart failure.
Isidro Torregrosaa, Carmina Montoliub, Amparo Uriosb, Isabel Juanc, Nisrin ElMlilib, María Jesús Puchadesa, Miguel Angel Solísa, Rafael Sanjuánd, Maria Luisa Blascod, Carmen Ramosa, Patricia Tomása, José Ribesa, Arturo Carrataláe, Nisrin ElMlilif, Isabel Juana, Alfonso Miguelg
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activaci&#243;n neurohumoral&#44; inflamaci&#243;n y estr&#233;s oxidativo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El diagn&#243;stico del FRA se basa en la detecci&#243;n del aumento de la creatinina s&#233;rica&#44; que es tard&#237;o y no refleja bien el filtrado glomerular en el paciente agudo<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Sin embargo&#44; estudios experimentales han demostrado que&#44; aunque el FRA se puede prevenir o tratar con distintas intervenciones&#44; &#233;stas deben iniciarse precozmente tras la lesi&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; La falta de eficacia de estas intervenciones en los ensayos cl&#237;nicos con humanos se ha atribuido al retraso significativo en el diagn&#243;stico del FRA&#46; Por tanto&#44; est&#225; claro que el tratamiento del FRA&#44; para ser eficaz&#44; deber&#237;a ser precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al FRA que aparece tras las intervenciones coronarias percut&#225;neas&#44; su incidencia puede situarse&#44; en funci&#243;n de la definici&#243;n y de la poblaci&#243;n estudiada&#44; entre un 5 y un 20&#37;&#44; y constituye una complicaci&#243;n potencialmente grave<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; El pico de la creatinina s&#233;rica suele ocurrir en los primeros cinco d&#237;as posteriores a la intervenci&#243;n y vuelve a su valor basal &#40;si bien puede suceder que quede un da&#241;o permanente&#41; en una a tres semanas&#46; Al igual que ocurre en el FRA tras la cirug&#237;a card&#237;aca&#44; el ascenso de la creatinina s&#233;rica es un marcador tard&#237;o del da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para intentar resolver estos problemas&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os diferentes grupos han intentado identificar nuevos marcadores para el diagn&#243;stico temprano y estratificaci&#243;n del riesgo del FRA&#46; Pese al esfuerzo invertido y los progresos realizados&#44; en la actualidad a&#250;n no est&#225; bien establecida la utilidad real de los distintos marcadores en diferentes contextos cl&#237;nicos de FRA<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Los marcadores m&#225;s estudiados son cistatina-C&#44; que en realidad no es un marcador de da&#241;o renal&#44; sino de filtrado glomerular&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin</span> &#40;NGAL&#41;&#44; interleukina-18 &#40;IL-18&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Injury Molecule-1</span> &#40;KIM-1&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">L<span class="elsevierStyleItalic">iver Fatty Acid-Binding Protein</span></span> &#40;L-FABP&#41;&#44; en&#160;suero o en orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este trabajo es evaluar la sensibilidad y especificidad de e IL-18 en orina&#44;&#160;NGAL en orina &#40;uNGAL&#41; y cistatina en&#160;suero para la detecci&#243;n precoz del fracaso renal agudo en una poblaci&#243;n de pacientes con s&#237;ndrome coronario agudo o fallo card&#237;aco y sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca o cateterismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sujetos de estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron en el estudio 135 pacientes ingresados entre mayo de 2008 y diciembre de 2009 en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Cl&#237;nico Universitario de Valencia por s&#237;ndrome coronario agudo o fallo card&#237;aco por patolog&#237;a coronaria o valvular y a quienes se les realiz&#243; una angiograf&#237;a card&#237;aca con o sin angioplastia y&#47;o implantaci&#243;n de endopr&#243;tesis &#40;grupo 1&#44; n &#61; 89&#41; o una cirug&#237;a card&#237;aca de revascularizaci&#243;n o recambio valvular &#40;grupo 2&#44; n &#61; 46&#41;&#46; Los criterios de exclusi&#243;n fueron&#58; edad menor de 18 a&#241;os&#44; enfermedad renal cr&#243;nica preexistente en tratamiento sustitutivo con di&#225;lisis o trasplante e insuficiencia renal aguda por shock cardiog&#233;nico en el momento del ingreso&#46; Tambi&#233;n se excluyeron los pacientes a los que se hab&#237;a realizado angiograf&#237;a y cirug&#237;a consecutivas para evitar confusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes fueron seguidos de manera prospectiva desde la inclusi&#243;n&#46; Se monitoriz&#243; la creatinina desde el d&#237;a previo de la intervenci&#243;n hasta seis d&#237;as despu&#233;s y se sigui&#243; la evoluci&#243;n cl&#237;nica del paciente hasta el alta&#46; Se recogieron muestras de suero y orina a las 12 horas de finalizada la intervenci&#243;n para la determinaci&#243;n de los biomarcadores&#46; La creatinina basal se defini&#243; como el valor de la creatinina el d&#237;a anterior a la intervenci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras de sangre y orina se centrifugaron durante 10 minutos a 1&#46;500 g&#46; De cada una de las muestras de suero y orina se guardaron varias al&#237;cuotas de 0&#44;5 ml para almacenarlas a &#8211;80 &#186;C para su posterior ensayo&#46; Se recogieron muestras de orina de 20 voluntarios sanos para obtener los valores normales de NGAL en orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recogieron en todos los casos&#58; datos demogr&#225;ficos y de comorbilidad&#44; par&#225;metros de la cirug&#237;a y complicaciones durante o tras el cateterismo o la cirug&#237;a cardiaca &#40;tabla 1 y tabla 2&#41;&#46; El&#160;criterio de valoraci&#243;n&#160;primario del estudio fue la aparici&#243;n de FRA definido como un aumento de la creatinina igual o mayor del 50&#37;&#44; siguiendo los criterios de la clasificaci&#243;n RIFLE &#40;Risk&#44; Injury&#44; Failure&#44; Loss&#44; End-stage renal disease&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Los&#160;criterios de valoraci&#243;n&#160;secundarios fueron mortalidad durante la estancia hospitalaria y duraci&#243;n de la estancia en UCI y en el hospital&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medici&#243;n de los biomarcadores</span></p><p class="elsevierStylePara">Determinaci&#243;n de NGAL e IL-18 en orina</p><p class="elsevierStylePara">La medida de NGAL en muestras de orina se realiz&#243; con un ensayo ELISA &#40;Human NGAL ELISA&#44; Hycult biotechnology b&#46;v&#46;&#41;&#46; Las muestras de orina se diluyeron 1&#58;20 en tamp&#243;n de diluci&#243;n suministrado por el proveedor&#44; y de esta diluci&#243;n se tomaron 0&#44;1 ml para el ensayo&#46; El nivel m&#237;nimo de detecci&#243;n del ensayo es de 0&#44;4 ng&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La determinaci&#243;n de IL-18 en muestras de orina se realiz&#243; mediante un ensayo ELISA &#40;Human IL-18 ELISA&#44; Bender MedSystems&#41;&#44; y se utilizaron 50 &#181;l de cada muestra de orina para el ensayo&#46; El l&#237;mite de detecci&#243;n de este ensayo era de 9 pg&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Determinaci&#243;n de cistatina-C en suero</p><p class="elsevierStylePara">La determinaci&#243;n de cistatina-C se realiz&#243; en muestras de suero mediante un ensayo estandarizado por inmunonefelometr&#237;a en un nefel&#243;metro BNII &#40;Siemens Healthcare Diagnostics&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se analizaron utilizando los programas SPSS 17&#46;0 y GraphPad PRISM 4&#46;0&#46; Se realiz&#243; un test de Kolmogorov-Smirnov para verificar que las variables segu&#237;an una distribuci&#243;n normal&#46; Para la comparaci&#243;n de medias de m&#225;s de dos variables&#44; se realiz&#243; un ANOVA de un factor con an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de Bonferroni y para comparaci&#243;n de dos medias el test de Student o el test de Mann-Whitney en el caso de distribuci&#243;n no normal&#46;&#160;Para estudiar la relaci&#243;n entre las diferentes variables se realizaron correlaciones de Pearson&#46; El nivel de probabilidad aceptado como significativo fue de p &#60;0&#44;05&#46; La sensibilidad y especificidad de los distintos marcadores se evalu&#243; mediante curvas ROC &#40;Receiver Operating Characteristic&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes se exponen en la tabla 1 y en la tabla 2&#46;&#160;Ventis&#233;is pacientes desarrollaron FRA&#44; de los cuales 12 pertenec&#237;an al grupo de angiograf&#237;a &#40;13&#37;&#44; 12&#47;89&#41; y 14 al grupo de cirug&#237;a card&#237;aca &#40;30&#37;&#44; 14&#47;46&#41;&#46; Respecto a la mortalidad&#44; seis pacientes sometidos a cateterismo fallecieron&#44; tres de ellos hab&#237;an dearrollado un FRA y cuatro pacientes fallecidos del grupo de cirug&#237;a card&#237;aca pertenec&#237;an todos ellos al grupo con FRA&#46; Los pacientes con FRA presentaron una media de estancia hospitalaria mayor que los que no desarrollaron FRA en los dos grupos de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de cateterismo&#44; los valores de creatinina previa en los pacientes FRA eran significativamente m&#225;s altos que en los pacientes sin FRA &#40;p &#60;0&#44;001&#41; &#40;tabla 1&#41;&#44; y no se observaron diferencias significativas en el grupo de pacientes tratados con cirug&#237;a card&#237;aca&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Valores de NGAL en orina de controles sanos y pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos mostraron una diferencia significativa &#40;p &#60;0&#44;001&#41; de NGAL en orina entre los pacientes que desarrollaron FRA y los pacientes sin FRA&#44; lo que permite distinguir claramente los dos grupos &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de NGAL en orina en el grupo control &#40;voluntarios sanos&#41; eran de 18 &#177; 5 ng&#47;ml&#46; Se observaba una diferencia significativa &#40;p &#60;0&#44;001&#41; de NGAL en los pacientes con FRA &#40;cateterismo&#58; 96 &#177; 24&#59; cirug&#237;a card&#237;aca&#58; 129 &#177; 28&#41; &#40;figura 1A&#44; figura 1B y tabla 3&#41;&#44; con respecto a los valores del grupo control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los valores de NGAL de los pacientes sin FRA no difer&#237;an significativamente de los del grupo control &#40;cateterismo&#58; 17&#44;4 &#177; 1&#44;5&#59; cirug&#237;a card&#237;aca&#58; 27&#44;4 &#177; 3&#44;7&#41; &#40;figura 1A&#44; figura 1B y tabla 3&#41;&#46; En la figura 1C se observa que en los pacientes sin FRA los resultados conjuntos de NGAL en orina no presentaban diferencias significativas con respecto a los de los controles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Valores de cistatina-C en suero </span></p><p class="elsevierStylePara">Los valores de cistatina-C en suero diferenciaban significativamente &#40;p &#60;0&#44;001&#41; los pacientes FRA de los que no ten&#237;an FRA&#46; En cateterismo la media de los pacientes con FRA fue de 1&#44;22 &#177; 0&#44;16 mg&#47;dl y de los que no ten&#237;an FRA de 0&#44;71 &#177; 0&#44;02 mg&#47;dl&#46; En cirug&#237;a card&#237;aca los valores de los pacientes con FRA y sin FRA fueron de 1 &#177; 0&#44;1 mg&#47;dl y 0&#44;78 &#177; 0&#44;04 mg&#47;dl&#44; respectivamente&#46; Los resultados conjuntos fueron de 1&#44;1 &#177; 0&#44;09 mg&#47;dl y 0&#44;7 &#177; 0&#44;02 mg&#47;dl&#44; en los pacientes con FRA y sin FRA&#44; respectivamente &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Valores de IL-18 en orina</span></p><p class="elsevierStylePara">En el caso del marcador inflamatorio IL-18&#44; los pacientes FRA presentaban niveles significativamente m&#225;s elevados que los pacientes sin FRA &#40;tabla 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto en cateterismo como en cirug&#237;a card&#237;aca se observaba una diferencia significativa entre los pacientes con FRA y sin FRA &#40;p &#60;0&#44;05&#41;&#46; Esta diferencia significativa se acentu&#243; al analizar los resultados conjuntos &#40;p &#60;0&#44;001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Asociaci&#243;n entre cistatina&#44; IL-18 y NGAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado correlaciones entre estos par&#225;metros y se&#160;observa una correlaci&#243;n significativa entre NGAL en orina y cistatina en suero &#40;r &#61; 0&#44;311&#59; p &#61; 0&#44;001&#41; y entre NGAL e IL-18 en orina&#160;&#40;r &#61; 0&#44;448&#59; p &#60;0&#44;001&#41;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Curvas ROC de NGAL&#44; cistatina-C e IL-18</span></p><p class="elsevierStylePara">Para determinar si estos marcadores son buenos predictores de la aparici&#243;n de FRA en pacientes sometidos a cateterismo o a cirug&#237;a cardiaca de revascularizaci&#243;n&#44; se hizo un an&#225;lisis de sensibilidad y especificidad utilizando curvas ROC &#40;figura 2&#41;&#46; En la figura 2A se expone la curva ROC de los tres marcadores analizados en el grupo de cateterismo&#46; NGAL&#44; cistatina-C e IL-18 son buenos marcadores de FRA&#44; siendo el NGAL el m&#225;s predictivo&#44; con un &#225;rea bajo la curva &#40;AUC&#41; de 0&#44;983&#44; respecto a la cistatina-C e IL-18&#44; con AUC de 0&#44;869 y 0&#44;727&#44; respectivamente &#40;tabla 4&#41;&#46; Para un punto de corte de NGAL en orina de 31&#44;9 ng&#47;ml&#44; la sensibilidad fue del 100&#37; y la especificidad del 91&#37;&#46; Para la cistatina-C&#44; un punto de corte de 0&#44;8 mg&#47;l en suero ofreci&#243; una sensibilidad del 89&#37; y una especificidad del 76&#37;&#46; En el caso de la IL-18 se obtuvo una sensibilidad del 67&#37; y especificidad del 73&#37; para un punto de corte de 202 pg&#47;ml&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La curva ROC de los pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca se expone en la figura 2B&#46; En estos pacientes&#44; aunque la incidencia de FRA era m&#225;s alta que en el grupo de pacientes con cateterismo &#40;v&#46; tabla 1 y tabla 2&#41;&#44; las AUC ROC eran menores para los tres marcadores &#40;tabla 4&#41;&#46; NGAL segu&#237;a siendo el mejor predictor &#40;AUC&#58; 0&#44;773&#41;&#44; con valores de sensibilidad y especificidad del 64&#37; y del 80&#37;&#44; respectivamente&#44; considerando un punto de corte de 31&#44;9 ng&#47;ml de NGAL en orina&#46; La cistatina-C presentaba un AUC de 0&#44;675&#44; con sensibilidad y especificidad del 64&#37; para un punto de corte de 0&#44;8 mg&#47;l&#44; y en la curva ROC para IL-18 se observaba un AUC de 0&#44;676&#44; siendo el mejor punto de corte de 249 pg&#47;ml de IL-18 en orina&#44; con sensibilidad del 64&#37; y especificidad del 60&#37; &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la figura 2C se expone la curva ROC de los tres marcadores considerando el conjunto de pacientes de los dos grupos estudiados&#46; NGAL presentaba un AUC de 0&#44;881&#44; y fue capaz de detectar el 80&#37; de los casos con FRA&#44; con una especificidad del 86&#37;&#44; considerando un punto de corte de 31&#44;9 ng&#47;ml de NGAL en orina&#46; La cistatina-C presentaba un AUC de 0&#44;774&#44; detectando el 75&#37; de los casos de FRA y con especificidad del 71&#37; para un punto de corte de 0&#44;8 mg&#47;l de cistatina-C en suero&#46; El punto de corte para la IL-18 ser&#237;a de 201 pg&#47;ml&#44; con una sensibilidad y una especificidad menores que en el caso de los otros dos marcadores &#40;70&#37; y 61&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; con un AUC de 0&#44;722 &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo se ha evaluado la utilidad de NGAL e IL-18 en orina y cistatina-C en&#160;suero para la detecci&#243;n precoz &#40;a las 12 horas de la intervenci&#243;n&#41; del FRA en una poblaci&#243;n de pacientes ingresados de forma urgente en una unidad de cuidados intensivos por s&#237;ndrome coronario agudo o fallo card&#237;aco y sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca o angiograf&#237;a coronaria con o sin angioplastia o implantaci&#243;n de endopr&#243;tesis y se ha obtenido los siguientes resultados&#58;</p><p class="elsevierStylePara">uNGAL es &#250;til para la detecci&#243;n precoz del FRA con un AUC de 0&#44;881&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cistatina en suero e IL-18 en&#160;orina tambi&#233;n ofrecen un buen rendimiento &#40;AUC 0&#44;774 y 0&#44;722&#44; respectivamente&#41;&#44; aunque inferior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De entre los 46 pacientes de cirug&#237;a card&#237;aca&#44; 14 &#40;30&#37;&#41; presentaron FRA&#44; de los cuales&#44; siguiendo la clasificaci&#243;n del sistema RIFLE nueve fueron &#171;R&#187; y cinco fueron &#171;I&#187;&#46; Este 30&#37; se corresponde bien con los datos publicados en la bibliograf&#237;a&#46; De los 89 pacientes sometidos a angiograf&#237;a&#44; 12 &#40;13&#37;&#41; presentaron FRA&#44; seis en estadio &#171;R&#187;&#44; dos en estadio &#171;I&#187; y uno en estadio &#171;F&#187;&#44; una cifra tambi&#233;n dentro de lo esperable&#46; El FRA tard&#243; en diagnosticarse por la creatinina una media de 3 &#177; 1 d&#237;as en el grupo de cirug&#237;a card&#237;aca y 4 &#177; 3 d&#237;as en el de angiograf&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De entre todos los biomarcadores de FRA que se est&#225;n explorando&#44; NGAL<span class="elsevierStyleBold"> </span>es probablemente el que m&#225;s inter&#233;s ha despertado&#46; Es una prote&#237;na de 25 kD unida covalentemente a la gelatinasa de los neutr&#243;filos&#46; Se expresa en condiciones normales en muy bajas concentraciones en diversos tejidos como ri&#241;&#243;n&#44; pulmones&#44; est&#243;mago y colon&#44; pero aumenta de forma considerable en el ri&#241;&#243;n en presencia de da&#241;o isqu&#233;mico o t&#243;xico<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; Donde m&#225;s extensivamente se ha estudiado su utilidad es en el FRA tras cirug&#237;a card&#237;aca&#46; En un trabajo publicado en <span class="elsevierStyleItalic">The Lancet</span> en 2005<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; Mishra&#44; et al&#46; demostraron&#44; en una poblaci&#243;n de pacientes pedi&#225;tricos sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca con circulaci&#243;n extracorp&#243;rea&#44; que NGAL es &#250;til tanto en suero como en orina para detectar precozmente &#40;en las primeras horas del postoperatorio&#41; y con una alt&#237;sima sensibilidad y especificidad&#44; a aquellos pacientes que desarrollar&#225;n en los d&#237;as posteriores un FRA&#46; La utilidad de la NGAL &#40;en orina o sangre&#41; para detectar precozmente el FRA tras la cirug&#237;a card&#237;aca se ha confirmado posteriormente tanto en ni&#241;os<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; como en adultos<span class="elsevierStyleSup">19-24</span> aunque en este &#250;ltimo grupo con resultados variables y claramente inferiores&#46; En otros trabajos&#44; sin embargo&#44; NGAL era predictiva de FRA en orina&#44; pero no en suero<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#44; e incluso se han publicado resultados negativos con NGAL urinaria<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Probablemente la causa de la menor especificidad en adultos que en ni&#241;os est&#233; relacionada con la existencia de otras condiciones acompa&#241;antes&#46; As&#237;&#44; se ha comunicado que los valores de NGAL son superiores en hipertensos<span class="elsevierStyleSup">28</span> y en diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; y&#44; adem&#225;s&#44; aumentan con la edad<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Tambi&#233;n la presencia de sepsis puede afectar a sus valores<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Se ha descrito&#44; asimismo&#44; que la relaci&#243;n entre NGAL y FRA tras la cirug&#237;a card&#237;aca var&#237;a en funci&#243;n del filtrado glomerular basal&#44; desapareciendo la capacidad discriminatoria de NGAL en pacientes con filtrado glomerular estimado &#40;eGFR&#41; por debajo 60 ml&#47;min<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Respecto al rendimiento de la prueba en sangre u orina&#44; si bien los resultados son variables&#44; en general parece ser mayor en orina<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; tampoco est&#225; bien definido cu&#225;l es el mejor momento para la obtenci&#243;n de la muestra y la determinaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras angiograf&#237;a coronaria&#44; NGAL tambi&#233;n ha demostrado ser &#250;til para el diagn&#243;stico precoz del FRA<span class="elsevierStyleSup">33-38</span>&#44; si bien los trabajos publicados son menos y tampoco est&#225; bien establecidos la capacidad predictiva&#44; el punto de corte ni el momento id&#243;neo de la determinaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo&#44; los resultados del grupo completo muestran para uNGAL a las 12 horas de la intervenci&#243;n un buen rendimiento&#44; con un AUC de 0&#44;881&#46; En los pacientes de cirug&#237;a el AUC fue 0&#44;773&#44; algo superior a los resultados publicados en adultos sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca &#40;0&#44;62-0&#44;72&#41;<span class="elsevierStyleSup">19-25</span>&#46; En los pacientes sometidos a angiograf&#237;a coronaria el AUC fue tambi&#233;n de 0&#44;983&#46; El punto de corte para una mejor sensibilidad y especificidad en el grupo completo estar&#237;a en 31&#44;9 ng&#47;ml&#44; con una sensibilidad del 80&#37; y una especificidad del 86&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La IL-18 urinaria tambi&#233;n ha sido estudiada como posible marcador precoz de FRA en pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca con resultados tanto positivos<span class="elsevierStyleSup">39</span> como negativos<span class="elsevierStyleSup">40</span> y tras angiograf&#237;a coronaria<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; si bien en general ha despertado menor inter&#233;s como posible biomarcador de FRA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A diferencia de NGAL e IL-18&#44; cistatina no es un marcador de da&#241;o renal sino de filtrado glomerular&#46; La cistatina-C es una prote&#237;na end&#243;gena de peque&#241;o tama&#241;o que se filtra libremente en el glom&#233;rulo&#44; y se reabsorbe y cataboliza en el t&#250;bulo proximal&#44; de manera que s&#243;lo una peque&#241;a cantidad se excreta en orina&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha explorado su utilidad como posible sustituto de la creatinina para la determinaci&#243;n del filtrado glomerular&#44; tanto en enfermedad renal cr&#243;nica como aguda&#44; por su menor dependencia de la masa muscular&#46; Sin embargo&#44; su valor s&#237; depende de otras variables como la edad&#44; el sexo&#44; la raza y la presencia de diabetes o inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; En pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca los resultados obtenidos son&#44; una vez m&#225;s&#44; variables&#44; habi&#233;ndose comunicado resultados positivos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; modestos<span class="elsevierStyleSup">42</span> y negativos<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; si bien en este &#250;ltimo trabajo la cistatina urinaria&#44; a diferencia de la plasm&#225;tica&#44; s&#237; era capaz de predecir la aparici&#243;n del FRA&#46; Tras cateterismo card&#237;aco tampoco los resultados publicados permiten extraer conclusiones claras&#44; puesto que los son variables y a menudo opuestos<span class="elsevierStyleSup">35&#44;43-45</span>&#46; En este estudio&#44; el AUC para cistatina fue 0&#44;774 para el total de pacientes&#44; 0&#44;869 para el grupo de angiograf&#237;a coronaria y 0&#44;675 para el grupo de cirug&#237;a card&#237;aca&#46; Se obtuvieron resultados bastante similares para IL-18 &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; en la b&#250;squeda del biomarcador ideal para la detecci&#243;n precoz del FRA quedan importantes cuestiones por resolver&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El mejor biomarcador &#40;o combinaci&#243;n de biomarcadores&#41; y el punto de corte que ofrece mejor sensibilidad y especificidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La conveniencia de determinarlos en sangre o en orina y el mejor momento para la obtenci&#243;n de la muestra&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Los factores extr&#237;nsecos que pueden influir en los resultados y el rendimiento en distintos contextos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La capacidad pron&#243;stica adem&#225;s de la diagn&#243;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio hemos intentado contribuir a responder algunas de estas cuestiones&#46; Este trabajo se diferencia de los previamente publicados en que incluye tanto a pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca como a cateterismo y&#44; adem&#225;s&#44; en que todos los pacientes estaban ingresados en la unidad de cuidados intensivos por s&#237;ndrome coronario o por fallo card&#237;aco agudo&#44; es decir&#44; no se trataba de pacientes estables&#46; Esto es importante porque interesa conocer c&#243;mo se comportan los biomarcadores en grupos amplios de poblaci&#243;n y no s&#243;lo en grupos homog&#233;neos y adem&#225;s&#44; como se ha dicho&#44; otros factores pueden influir en la determinaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras se recogieron a las 12 horas de la intervenci&#243;n&#46; Interesaba comprobar el rendimiento en ese momento por ser el m&#225;s sencillo para la recogida y procesamiento de las muestras en un contexto cl&#237;nico normal &#40;si la intervenci&#243;n se realiza por la tarde la muestra se recoge a primera hora de la ma&#241;ana&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se decidi&#243; no recoger muestra para la determinaci&#243;n de los biomarcadores antes de la intervenci&#243;n&#44; ya que el objetivo &#250;ltimo es disponer de un marcador fiable en una situaci&#243;n determinada&#44; independientemente de sus valores basales&#46; As&#237;&#44; cuando se determinan troponina o d&#237;mero D en la pr&#225;ctica cl&#237;nica no disponemos de valores basales&#46; De todas formas se ha determinado NGAL en una poblaci&#243;n de individuos sanos y con funci&#243;n renal normal para disponer de un valor de referencia y poder comparar con los grupos estudiados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de los marcadores en orina no se han ajustado a creatinina urinaria&#44; porque&#44; si bien algunos autores defienden dicha normalizaci&#243;n&#44; en la mayor&#237;a de trabajos publicados se prefiere no realizarla porque la evidencia es poco clara&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hemos preferido determinar NGAL en orina que en suero porque&#44; aunque en estos momentos existe un equipo r&#225;pido de NGAL en sangre y se ha observado una buena correlaci&#243;n con los resultados obtenidos en sangre por ELISA<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; como ya se ha dicho&#44; los resultados publicados en los distintos estudios indican un mejor rendimiento en orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; NGAL en orina a las 12 horas de la intervenci&#243;n es un buen marcador precoz de FRA en pacientes adultos con s&#237;ndrome coronario o fallo card&#237;aco agudo y sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca y angiograf&#237;a card&#237;aca&#44; con un capacidad predictiva superior a cistatina o a IL-18&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;17855&#95;es&#95;10988&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_17855_es_10988_f1.jpg" alt="Determinaci&#243;n de los valores de NGAL en orina de controles&#44; pacientes sin fracaso renal &#40;sin FRA&#41; y pacientes con fracaso renal &#40;FRA&#41; en los grupos de estudio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Determinaci&#243;n de los valores de NGAL en orina de controles&#44; pacientes sin fracaso renal &#40;sin FRA&#41; y pacientes con fracaso renal &#40;FRA&#41; en los grupos de estudio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;17858&#95;es&#95;10988&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_17858_es_10988_f2.jpg" alt="Curvas ROC de los marcadores estudiados en cada grupo de sujetos"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Curvas ROC de los marcadores estudiados en cada grupo de sujetos</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20781&#95;es&#95;10988&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20781_es_10988_t2.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a cirug&#237;a card&#237;aca</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20782&#95;es&#95;10988&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20782_es_10988_t1.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a angiograf&#237;a coronaria"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes sometidos a angiograf&#237;a coronaria</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20786&#95;es&#95;10988&#95;t4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20786_es_10988_t4.jpg" alt="Capacidad diagn&#243;stica de los marcadores estudiados para la detecci&#243;n del fracaso renal agudo en los diferentes grupos de pacientes"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; Capacidad diagn&#243;stica de los marcadores estudiados para la detecci&#243;n del fracaso renal agudo en los diferentes grupos de pacientes</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10988&#95;108&#95;20788&#95;es&#95;10988&#95;t3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10988_108_20788_es_10988_t3.jpg" alt="Valores de los tres marcadores estudiados"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Valores de los tres marcadores estudiados</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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