Hepatotoxicidad tras tratamiento con ciclofosfamida en un paciente con vasculitis MPO-ANCA
Hepatotoxicity following cyclophosphamide treatment in a patient with MPO-ANCA vasculitis
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Entre sus efectos adversos se han descrito infecciones, mielosupresión, cistitis hemorrágica, reacciones de hipersensibilidad,  toxicidad digestiva/hepática, pulmonar,  cardíaca y neurológica, esterilidad y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Describimos a un paciente con dolor abdominal y elevación de enzimas hepáticas y pancreáticas tras la administración de ciclofosfamida.</p><p class="elsevierStylePara">Paciente de 57 años remitido por insuficiencia renal. Antecedentes personales: artralgias y artritis en los últimos 10 años, sordera, epistaxis frecuentes; pancreatitis por colelitiasis un mes antes. Exploración física: afebril, presión arterial 130/70 mmHg, crepitantes pulmonares bibasales y resto normal. En la analítica destacaban hemoglogina 8,1 g/dl (13-17), creatinina 6,44 mg/dl (0,84-1,25), urea 163 mg/dl (17-43), albúmina 2,63 g/dl (3,50-5,20), GOT 5 U/l (10-39), GPT 15 U/l (10-45), GGT 71 U/l (10-55), fosfatasa alcalina 102 U/l (30-120), bilirrubina total 0,69 mg/dl (0,3-1,2), amilasa 100 U/l (22-80), sedimento: 60-100 hematíes por campo, proteinuria 1,5 g/24 h, cultivo de orina negativo. c-ANCA negativo, p-ANCA positivo, PR3 negativo, MPO 50,5 (N <7 U/ml), anticuerpos anti-MBG negativos, serología para hepatitis B, C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativa. Ecografía abdominal: colelitiasis, riñones de tamaño  normal; la tomografía computarizada (TC) pulmonar reveló nódulos bilaterales. La biopsia renal mostró una glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con escasos depósitos en la inmunofluorescencia y fue diagnosticado de vasculitis ANCA positiva (poliangeítis microscópica/Wegener).</p><p class="elsevierStylePara">Fue tratado con tres bolos de metilprednisolona de 500 mg, continuando con 60 mg de prednisona al día por vía oral, hemodiálisis y plasmaféresis. Otros fármacos que recibía eran omeprazol, carbonato cálcico, sevelamer, furosemida y eritropoyetina. Se administró un primer bolo de ciclofosfamida (500 mg) y 12 horas después aparecieron sudoración y dolor abdominal difuso, sin signos de irritación peritoneal. Presentaba GOT 90 U/l, GPT 76 U/l, GGT 645 U/l, fosfatasa alcalina 109 U/l, bilirrubina total 0,66 mg/dl y amilasa 173 U/l; estos parámetros se normalizaron en los días siguientes; 15 días después se prescribió un segundo bolo de ciclofosfamida (750 mg),  y a las 24 horas reapareció el dolor en el hipocondrio derecho. Presentaba GOT 144 U/l, GPT 358 U/l, GGT 802 U/l, fosfatasa alcalina 103 U/l, bilirrubina total 6,44 mg/dl, amilasa 208 U/l, lipasa 378 U/l (21-67), con evolución descendente en los días posteriores. La colangiorresonancia magnética mostró colelitiasis sin signos de complicación, vía biliar no dilatada, sin coledocolitiasis. Tras 15 días se pasó a ciclofosfamida oral a dosis de 50 mg/día. A los 4 días presentó dolor autolimitado en el hipocondrio derecho. Tenía GOT 27 U/l, GPT 281 U/l, GGT 871 U/l, fosfatasa alcalina 129 U/l, bilirrubina total 0,74 mg/dl, amilasa 97 U/l y lipasa 154 U/l (Figura 1). Se suspendió la ciclofosfamida, y se inició tratamiento con micofenolato de mofetilo a dosis de 500 mg/8 horas. Transcurrido un mes el paciente estaba asintomático, con diuresis espontánea de 2 l/día, normotenso, Cr 2,59 mg/dl, GOT 9 U/l, GPT 28 U/l, GGT 155 U/l, fosfatasa alcalina 105 U/l, bilirrubina total de 0,68 mg/dl, amilasa y lipasa normales, ANCA-MPO positivo débil. En la tomografía computarizada (TC) pulmonar se observó la práctica desaparición de las imágenes.</p><p class="elsevierStylePara">Existe una gran variabilidad interindividual en eficacia y toxicidad de la ciclofosfamida que se han relacionado principalmente con mecanismos farmacocinéticos y farmacogénicos<span class="elsevierStyleSup">1,2,4,5</span>. Así, Navin Pinto et al. proponen que determinados polimorfismos de enzimas implicadas en el metabolismo de la ciclofosfamida (citocromo P450, glutatión S-transferasas y aldehído-deshidrogenasas) podrían estar relacionados con esta variación<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Se ha encontrado asociación entre altas dosis de ciclofosfamida y sus metabolitos tóxicos (acroleína y mostaza de fosforamida) y hepatotoxicidad<span class="elsevierStyleSup">2,4</span>. También se ha relacionado la hepatotoxicidad con niveles elevados de otros metabolitos como la 4-hidroxiciclofosfamida<span class="elsevierStyleSup">2</span> y el O-carboxietil-fosforamida mostaza<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Asimismo, se ha señalado que las reacciones adversas por ciclofosfamida, pueden deberse a inhibición de la colinestarasa<span class="elsevierStyleSup">6</span>. La hepatotoxicidad por ciclofosfamida se caracteriza por citolisis y colostasis, como sucedió en este caso, aparece tanto por vía oral como intravenosa y parece ser dependiente de la dosis. Se han descrito tres patrones histológicos: necrosis hepática masiva, necrosis de hepatocitos perivenosos y daño hepatocelular difuso con esteatosis leve<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con insuficiencia renal avanzada pueden tener elevadas la amilasa (hasta tres veces el límite superior de la normalidad) y la lipasa (hasta dos veces). En este paciente, después del segundo bolo de ciclofosfamida, se observó una elevación de lipasa más de cinco veces superior al nivel normal, que puede indicar afectación pancreática. La ciclofosfamida, hasta donde conocemos, no se ha asociado con pancreatitis, pero la ifosfamida, otra mostaza nitrogenada similar a la ciclofosfamida sí se ha descrito como productora de pancreatitis<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las vasculitis ANCA pueden afectar al aparato digestivo. Nuestro paciente tenía una colelitiasis no complicada; los cólicos biliares podrían causar  alteraciones analíticas similares a las aparecidas, pero en la colangiorresonancia magnética no había evidencia de coledocolitiasis. En este caso hubo una clara asociación temporal con la ciclofosfamida, que apoya el papel del fármaco. Según la escala de Naranjo et al.<span class="elsevierStyleSup">8</span>, la relación entre hepatotoxicidad y ciclofosfamida, en este enfermo, es probable.</p><p class="elsevierStylePara">Este caso demuestra que es necesario controlar la función hepática y pancreática durante el tratamiento con ciclofosfamida.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><a href="modules.php?name=manuscritos&op=manuscrito#_ednref1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10917_108_15627_es_10917_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10917_108_15627_es_10917_f1.jpg" alt="Evolución de GOT, GPT y GGT durante el tratamiento con ciclofosfamida."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Evolución de GOT, GPT y GGT durante el tratamiento con ciclofosfamida.</p>" "pdfFichero" => "P1-E523-S3023-A10917.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "10917_108_15627_es_10917_f1.jpg" "Alto" => 311 "Ancho" => 600 "Tamanyo" => 106163 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución de GOT, GPT y GGT durante el tratamiento con ciclofosfamida." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Snyder LS, Heigh RI, Anderson ML. Cyclophosphamide-induced hepatotoxicity in a patient with Wegener's granulomatosis. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 18 | 15 | 33 |
| 2024 Octubre | 137 | 33 | 170 |
| 2024 Septiembre | 165 | 24 | 189 |
| 2024 Agosto | 136 | 55 | 191 |
| 2024 Julio | 135 | 37 | 172 |
| 2024 Junio | 109 | 51 | 160 |
| 2024 Mayo | 137 | 50 | 187 |
| 2024 Abril | 107 | 39 | 146 |
| 2024 Marzo | 103 | 33 | 136 |
| 2024 Febrero | 92 | 39 | 131 |
| 2024 Enero | 97 | 22 | 119 |
| 2023 Diciembre | 102 | 32 | 134 |
| 2023 Noviembre | 94 | 37 | 131 |
| 2023 Octubre | 113 | 47 | 160 |
| 2023 Septiembre | 112 | 29 | 141 |
| 2023 Agosto | 102 | 17 | 119 |
| 2023 Julio | 132 | 42 | 174 |
| 2023 Junio | 92 | 30 | 122 |
| 2023 Mayo | 101 | 45 | 146 |
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| 2023 Marzo | 98 | 50 | 148 |
| 2023 Febrero | 88 | 59 | 147 |
| 2023 Enero | 92 | 41 | 133 |
| 2022 Diciembre | 99 | 50 | 149 |
| 2022 Noviembre | 103 | 47 | 150 |
| 2022 Octubre | 126 | 45 | 171 |
| 2022 Septiembre | 119 | 72 | 191 |
| 2022 Agosto | 131 | 52 | 183 |
| 2022 Julio | 105 | 60 | 165 |
| 2022 Junio | 104 | 43 | 147 |
| 2022 Mayo | 117 | 49 | 166 |
| 2022 Abril | 144 | 53 | 197 |
| 2022 Marzo | 87 | 71 | 158 |
| 2022 Febrero | 75 | 49 | 124 |
| 2022 Enero | 59 | 41 | 100 |
| 2021 Diciembre | 95 | 50 | 145 |
| 2021 Noviembre | 96 | 36 | 132 |
| 2021 Octubre | 104 | 40 | 144 |
| 2021 Septiembre | 85 | 56 | 141 |
| 2021 Agosto | 122 | 39 | 161 |
| 2021 Julio | 118 | 39 | 157 |
| 2021 Junio | 109 | 29 | 138 |
| 2021 Mayo | 126 | 44 | 170 |
| 2021 Abril | 245 | 90 | 335 |
| 2021 Marzo | 119 | 46 | 165 |
| 2021 Febrero | 108 | 43 | 151 |
| 2021 Enero | 83 | 35 | 118 |
| 2020 Diciembre | 85 | 31 | 116 |
| 2020 Noviembre | 70 | 22 | 92 |
| 2020 Octubre | 78 | 24 | 102 |
| 2020 Septiembre | 66 | 21 | 87 |
| 2020 Agosto | 71 | 17 | 88 |
| 2020 Julio | 67 | 13 | 80 |
| 2020 Junio | 76 | 19 | 95 |
| 2020 Mayo | 77 | 10 | 87 |
| 2020 Abril | 80 | 22 | 102 |
| 2020 Marzo | 89 | 15 | 104 |
| 2020 Febrero | 107 | 22 | 129 |
| 2020 Enero | 86 | 25 | 111 |
| 2019 Diciembre | 70 | 24 | 94 |
| 2019 Noviembre | 101 | 19 | 120 |
| 2019 Octubre | 69 | 21 | 90 |
| 2019 Septiembre | 111 | 31 | 142 |
| 2019 Agosto | 95 | 23 | 118 |
| 2019 Julio | 92 | 26 | 118 |
| 2019 Junio | 93 | 20 | 113 |
| 2019 Mayo | 83 | 18 | 101 |
| 2019 Abril | 146 | 39 | 185 |
| 2019 Marzo | 62 | 14 | 76 |
| 2019 Febrero | 40 | 18 | 58 |
| 2019 Enero | 53 | 17 | 70 |
| 2018 Diciembre | 133 | 37 | 170 |
| 2018 Noviembre | 171 | 17 | 188 |
| 2018 Octubre | 145 | 14 | 159 |
| 2018 Septiembre | 105 | 19 | 124 |
| 2018 Agosto | 82 | 18 | 100 |
| 2018 Julio | 88 | 18 | 106 |
| 2018 Junio | 87 | 23 | 110 |
| 2018 Mayo | 106 | 9 | 115 |
| 2018 Abril | 99 | 10 | 109 |
| 2018 Marzo | 89 | 10 | 99 |
| 2018 Febrero | 94 | 4 | 98 |
| 2018 Enero | 102 | 12 | 114 |
| 2017 Diciembre | 76 | 6 | 82 |
| 2017 Noviembre | 50 | 7 | 57 |
| 2017 Octubre | 43 | 5 | 48 |
| 2017 Septiembre | 40 | 8 | 48 |
| 2017 Agosto | 42 | 10 | 52 |
| 2017 Julio | 47 | 9 | 56 |
| 2017 Junio | 50 | 7 | 57 |
| 2017 Mayo | 63 | 10 | 73 |
| 2017 Abril | 48 | 11 | 59 |
| 2017 Marzo | 45 | 2 | 47 |
| 2017 Febrero | 41 | 4 | 45 |
| 2017 Enero | 33 | 4 | 37 |
| 2016 Diciembre | 70 | 3 | 73 |
| 2016 Noviembre | 112 | 12 | 124 |
| 2016 Octubre | 140 | 5 | 145 |
| 2016 Septiembre | 151 | 3 | 154 |
| 2016 Agosto | 241 | 2 | 243 |
| 2016 Julio | 183 | 6 | 189 |
| 2016 Junio | 140 | 0 | 140 |
| 2016 Mayo | 163 | 0 | 163 |
| 2016 Abril | 148 | 0 | 148 |
| 2016 Marzo | 121 | 0 | 121 |
| 2016 Febrero | 135 | 0 | 135 |
| 2016 Enero | 163 | 0 | 163 |
| 2015 Diciembre | 167 | 0 | 167 |
| 2015 Noviembre | 146 | 0 | 146 |
| 2015 Octubre | 110 | 0 | 110 |
| 2015 Septiembre | 75 | 0 | 75 |
| 2015 Agosto | 89 | 0 | 89 |
| 2015 Julio | 110 | 0 | 110 |
| 2015 Junio | 59 | 0 | 59 |
| 2015 Mayo | 126 | 0 | 126 |
| 2015 Abril | 33 | 0 | 33 |
| 2015 Febrero | 3059 | 0 | 3059 |
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