¿Cómo tratar la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática corticorresistente?
How to Treat Corticosteroid-Resistant Idiopathic Focal Segmental Glomerulosclerosis?
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Es una lesión inespecífica y se han descrito numerosas causas asociadas con estas alteraciones. Por tanto, es imprescindible distinguir las formas idiopáticas de las secundarias (tabla 1), ya que son entidades cuya patogenia, pronóstico y tratamiento son diferentes<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Afortunadamente, la GSF no es una patología frecuente, constituye el 9% de todas las biopsias renales de nuestro país, permanece estable en los últimos años, y es la tercera causa de síndrome nefrótico, precedida por la nefropatía membranosa y por la nefropatía de cambios mínimos<span class="elsevierStyleSup">2</span>. A continuación, sólo nos referiremos a la GSF idiopática que cursa con síndrome nefrótico, ya que supone un reto para el clínico, dado el desconocimiento de muchos aspectos de su patogenia. Su tratamiento, como el de otras enfermedades glomerulares, se debe basar en el mayor grado de evidencia posible, obtenido en ensayos clínicos controlados. No obstante, no existen suficientes estudios para resolver los problemas terapéuticos y muchos de ellos son de calidad insuficiente, como señalaron los Dres. Quereda y Ballarín en una excelente revisión sistemática publicada en Nefrología en 2007<span class="elsevierStyleSup">3</span>, cuyas conclusiones no han perdido vigencia y coindicen con las recomendaciones que próximamente se van a publicar en las Guías KDIGO para el tratamiento de las glomerulonefritis. La GSF no es una excepción al escaso número y calidad de ensayos clínicos realizados en las enfermedades glomerulares, incluso inferiores a los publicados en la nefritis lúpica y la nefropatía membranosa<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO INICIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con GSF idiopática que no desarrollan un síndrome nefrótico o los casos de GSF secundaria, no deben recibir tratamiento con inmunosupresores (recomendación 1C, sistema GRADE). En estos casos, la base del tratamiento consiste en: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> control de la tensión arterial por debajo de 130/80 mmHg; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> administración de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA), de antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) o de su combinación; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> administración de estatinas; <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> antiagregación o anticoagulación, y <span class="elsevierStyleItalic">5)</span> dieta de protección renal<span class="elsevierStyleSup">5</span>. El tratamiento inicial se basa en un ciclo de prednisona (1 mg/kg/día, máximo 80 mg/día o 2 mg/kg/día a días alternos, máximo 120 mg), que debe prolongarse hasta 16 semanas antes de ser considerado corticorresistente<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Con ello se logran remisiones en un 60-70% de los pacientes, según series; éstas respuestas dependen de la intensidad de la proteinuria inicial, de las lesiones túbulo-intersticiales y de la creatinina basal, aunque <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> no es posible separar a los pacientes respondedores de los no respondedores. De entrada, no se deben combinar con otros inmunosupresores a menos que exista riesgo de toxicidad o intolerancia a los esteroides (obesidad, osteoporosis, diabetes, ancianos o alteraciones psiquiátricas). Si hubiera que utilizarlos, se recomienda el uso de anticalcineurínicos (sugerencia 2D), como también se indicará más adelante en las formas corticorresistentes<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La remisión parcial o completa de la proteinuria se asocia con un buen pronóstico y es el mejor marcador evolutivo, superior incluso a datos clínicos o histológicos<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Queda, por tanto, un 30-40% de pacientes corticorresistentes que son una fuente de problemas para su tratamiento, ya que la corticorresistencia es el predictor más potente para el desarrollo de enfermedad renal crónica: un 35% a los cinco años y un 70% a los 10 años. Por tanto, el problema actual es ¿cómo tratar la GSF idiopática que no ha respondido a los esteroides o que se comporta como corticodependiente?, ¿podemos modificar la evolución hacia la insuficiencia renal? A continuación se indican los tratamientos recomendados en la GSF corticorresistente de acuerdo con la evidencia publicada (tabla 2). Obviamente, cada caso debe ser individualizado y contar con la opinión y experiencia de los médicos que atienden directamente a los pacientes. </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANTICALCINEURÍNICOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La ciclosporina A (CsA) es el tratamiento mejor documentado en ensayos controlados y estudios observacionales<span class="elsevierStyleSup">3,8</span>. La dosis recomendada es de 2-5 mg/kg/día, en dos dosis (con niveles de 125-175 ng/ml) durante un mínimo de seis meses; si al cabo de este tiempo no hay ninguna respuesta, se debe suspender y considerar que el paciente presenta resistencia a la CsA. En caso de respuesta parcial o completa, que suele aparecer en un 60-70% de los casos<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>, se debe mantener al menos 12 meses y después disminuir progresivamente un 25% cada 2 meses. Alrededor de la mitad de los casos que responden, se hacen resistentes a la CsA a largo plazo. Hay menos estudios acerca del tacrolimus en el tratamiento de la GSF corticorresistente, pero Segarra, et al.<span class="elsevierStyleSup">11</span> obtuvieron resultados positivos tras utilizar tacrolimus (0,15 mg/kg/día y niveles entre 5 y 10 ng/l) y esteroides a dosis bajas (0,15 mg/kg/día) en 25 pacientes con fracaso previo a los esteroides y a la CsA. Por tanto, su uso en pacientes que no han respondido a CsA es una opción atractiva que merece la pena utilizar antes de elegir otras alternativas. No obstante, el tratamiento con anticalcineurínicos tropieza con dos problemas: nefrotoxicidad y recidiva al suspender la medicación. El primero se puede obviar con la mínima dosis posible, monitorizando los niveles y realizando una biopsia renal para evaluar el daño vascular e intersticial. Las recidivas son muy frecuentes al disminuir o retirar el fármaco, hasta en un 70% de los casos. Recientemente, se ha realizado un estudio en 5 pacientes, auspiciado por el Grupo de Estudio de Glomerulonefritis de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) (GLOSEN) acerca del papel de la administración de anticalcineurínicos como tratamiento de inducción seguido de rituximab una vez consolidada la remisión, sin resultados positivos para evitar la recidiva al suspender el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Por tanto, la recidiva es un problema aún no resuelto y que merece estudios más detallados. Por otro lado, dado que alrededor de un 30% de los casos no responden a los anticalcineurínicos, se han ensayado otros tratamientos.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MICOFENOLATO</span></p><p class="elsevierStylePara">La experiencia es escasa<span class="elsevierStyleSup">6</span>, con porcentajes de respuesta parcial de alrededor del 44% y recidivas en la mitad de los casos tras suspender la medicación<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Es una opción cuando no se pueden administrar otros inmunosupresores o se quiere disminuir la dosis de esteroides (sugerencia 2C).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RITUXIMAB</span></p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente, también promovido por GLOSEN<span class="elsevierStyleSup">13</span>, se ha comprobado que en una serie de 8 pacientes con GSF resistentes a otros fármacos, el rituximab tiene un efecto positivo sólo en 3 de ellos, por lo que no es una alternativa prometedora, al menos en monoterapia. Por tanto, se necesitan ensayos controlados<span class="elsevierStyleSup">8</span>, aunque puede ser una alternativa en casos que han desarrollado nefrotoxicidad por anticalcineurínicos<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ALQUILANTES</span></p><p class="elsevierStylePara">Existe una cierta experiencia con ciclofosfamida y clorambucilo, ya que se utilizaron antes de que existieran los anticalcineurínicos. No obstante, sólo consiguen una respuesta completa en un 20% y una respuesta parcial en un 45% de los casos; estos resultados, unidos a sus efectos adversos (infecciones, tumores, leucopenia, infertilidad), han hecho que apenas tengan algún papel<span class="elsevierStyleSup">9</span> y no hay suficiente evidencia para su uso<span class="elsevierStyleSup">6,15,16</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTOS COMBINADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Ante las limitaciones de los tratamientos anteriores, algunos autores han incorporado, desde el campo del trasplante, el concepto del efecto sinérgico de los inmunosupresores en el tratamiento de las enfermedades glomerulares. En este número de Nefrología, Segarra, et al.<span class="elsevierStyleSup">17</span> publican su experiencia acerca del tratamiento de la GSF primaria en 27 pacientes adultos con fracaso previo a esteroides y CsA, mediante la asociación de CsA (4 mg/kg/día) y micofenolato mofetilo (2.000 mg/día) durante 12 meses. Se trata de un estudio observacional no controlado cuyos resultados son desalentadores. Así, ningún paciente alcanza la remisión completa y sólo cuatro entran en remisión parcial; además, la pendiente de filtrado glomerular descendió de forma significativa en todo el grupo y el 59% de los pacientes alcanzó la uremia al final del período de seguimiento de 5 años, lo que es similar a la evolución de los casos tratados de forma sintomática. Finalmente, estos autores comprueban que el filtrado glomerular inicial y la proteinuria media durante el seguimiento se relacionan, en el análisis multivariante, con el deterioro renal. El-Reshaid, et al.<span class="elsevierStyleSup">18</span> ya habían ensayado una combinación similar, con resultados algo mejores, pero en pacientes sin fracaso previo a la CsA. No se confirma, pues, que esta triple asociación tenga un papel en el tratamiento de la GSF idiopática resistentes a esteroides y CsA. Aunque los autores no han realizado un estudio genético, es muy posible que las formas familiares no se encuentren entre sus paciente dado que las mutaciones genéticas (NPHS1, NPHS2, alfa-actinina-4, CD2P, TRPC-6 y otras) en adultos aparecen en porcentajes muy bajos<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Con todos estos resultados, se puede concluir que la triple terapia con esteroides, CsA y micofenolato no disminuye la proteinuria ni enlentece la evolución hacia la enfermedad renal.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el tratamiento de la GSF idiopática corticorresistente no está resuelto a día de hoy, no debemos ser pesimistas. Se han puesto en marcha algunos ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">20,21</span> que, posiblemente, ayuden a mejorar los resultados actuales. Como también indicarán las Guías DOKI, anteriormente indicadas, serán necesarios más ensayos clínicos controlados para comparar la eficacia de los anticalcineurínicos, micofenolato, rituximab y alquilantes en las GSF corticorresistentes. Finalmente, habrá que replantear el uso de los fármacos inmunosupresores que empleamos actualmente cuyo mecanismo de acción es desconocido y es, en buena medida, empírico<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Según indica Meyrier<span class="elsevierStyleSup">23</span> en una revisión reciente, se debe identificar el factor o factores responsables del aumento de la permeabilidad capilar para poder tratar a estos pacientes de forma dirigida.</p><p class="elsevierStylePara">Como resumen, el tratamiento de la GSF idiopática que cursa con síndrome nefrótico no está resuelto del todo y es un reto para el clínico lograr algún grado de respuesta y enlentecer o evitar la evolución hacia la insuficiencia renal. Pese a los resultados negativos del excelente trabajo de Segarra, et al.<span class="elsevierStyleSup">17</span> que motivan este «Comentario editorial», es necesario seguir investigando la forma de mejorar los resultados actuales, que distan mucho de ser satisfactorios.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><br></br></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1. La GSF es una lesión glomerular inespecífica que se debe clasificar como idiopática (primaria) o secundaria.</p><p class="elsevierStylePara">2. Los pacientes con GSF idiopática que no desarrollan un síndrome nefrótico o los casos de GSF secundaria no deben recibir tratamiento con esteroides o inmunosupresores.</p><p class="elsevierStylePara">3. Los pacientes con GSF idiopática que cursa con síndrome nefrótico deben ser tratados inicialmente con un ciclo de esteroides (o de esteroides y CsA en casos de intolerancia a esteroides a dosis plenas) con un mínimo de 4 semanas y un máximo de 16.</p><p class="elsevierStylePara">4. Los pacientes con GSF corticorresistente deben ser tratados con CsA y esteroides a dosis bajas, al menos 6 meses, con vigilancia de niveles y nefrotoxicidad. Los casos sin respuesta se pueden beneficiar del tratamiento con tacrolimus.</p><p class="elsevierStylePara">5. El micofenolato o el rituximab pueden ser eficaces en casos de resistencia a la CsA, pero no hay suficiente evidencia.</p><p class="elsevierStylePara">6. Los alquilantes (ciclofosfamida o clorambucilo) tienen una escasa indicación y no se recomienda su uso, salvo en casos graves de corticodependencia. </p><p class="elsevierStylePara">7. Las pautas combinadas no han dado resultados hasta el momento.</p><p class="elsevierStylePara">8. Se necesitan, pues, nuevos tratamientos basados en ensayos clínicos controlados para inducir la respuesta de la proteinuria y evitar la evolución hacia la insuficiencia renal. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10940_108_16453_es_10940_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10940_108_16453_es_10940_t1.jpg" alt="Causas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Causas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10940_108_16454_es_10940_t2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10940_108_16454_es_10940_t2.jpg" alt="Tratamientos de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática con síndrome nefrótico "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. Tratamientos de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática con síndrome nefrótico </p>" "pdfFichero" => "P1-E521-S2951-A10940.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:3 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434793" "palabras" => array:1 [ 0 => "Micofenolato" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434795" "palabras" => array:1 [ 0 => "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434797" "palabras" => array:1 [ 0 => "Ciclosporina A" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Tab. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "10940_108_16453_es_10940_t1.jpg" "Alto" => 394 "Ancho" => 523 "Tamanyo" => 192924 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Causas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Tab. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "10940_108_16454_es_10940_t2.jpg" "Alto" => 286 "Ancho" => 514 "Tamanyo" => 119784 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tratamientos de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática con síndrome nefrótico" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:23 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "D'Agati V. 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| 2024 Octubre | 823 | 61 | 884 |
| 2024 Septiembre | 786 | 40 | 826 |
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| 2016 Abril | 164 | 0 | 164 |
| 2016 Marzo | 144 | 0 | 144 |
| 2016 Febrero | 170 | 0 | 170 |
| 2016 Enero | 177 | 0 | 177 |
| 2015 Diciembre | 189 | 0 | 189 |
| 2015 Noviembre | 148 | 0 | 148 |
| 2015 Octubre | 133 | 0 | 133 |
| 2015 Septiembre | 96 | 0 | 96 |
| 2015 Agosto | 119 | 0 | 119 |
| 2015 Julio | 139 | 0 | 139 |
| 2015 Junio | 90 | 0 | 90 |
| 2015 Mayo | 148 | 0 | 148 |
| 2015 Abril | 43 | 0 | 43 |
| 2015 Febrero | 5434 | 0 | 5434 |
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