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renales son tumores benignos formados por vasos an&#243;malos&#44; tejido muscular liso inmaduro y adipocitos&#46; Pueden detectarse por ecograf&#237;a&#44; tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; o resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes son bilaterales y m&#250;ltiples&#46; La incidencia aproximada oscila entre el 55 y el 75&#37;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y son motivo de elevada morbilidad&#59; pueden&#160;ocasionar hemorragias espont&#225;neas y&#44; m&#225;s raramente y&#160;en casos de AML muy abundantes&#44; hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; e insuficiencia renal&#46; Es&#44; tras la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; la afecci&#243;n m&#225;s importante&#46;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo de rotura y de hemorragia espont&#225;nea se relaciona generalmente con el tama&#241;o del AML<span class="elsevierStyleSup">3</span> y es&#160;especialmente frecuente cuando &#233;ste supera los 3-4 cm&#46; La tasa de crecimiento de los AML var&#237;a entre sujetos y entre tumores&#46; En general&#44; se elude su resecci&#243;n para evitar la p&#233;rdida de par&#233;nquima renal y&#44; por lo tanto&#44; de funci&#243;n renal&#46; Hasta el momento&#44; las principales opciones terap&#233;uticas son la embolizaci&#243;n de los AML&#44; la cirug&#237;a electiva o la nefrectom&#237;a urgente en casos de hemorragia incoercible<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de AML renales&#44; en los pacientes con ET se pueden hallar quistes&#44; poliquistosis renal y carcinomas renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ET est&#225; ocasionada por mutaciones en dos genes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">TSC1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC1</span> causa la enfermedad en un porcentaje bajo de casos y da lugar a las formas m&#225;s benignas de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Est&#225; localizado en el cromosoma 9q34&#44; constituido por 23 exones y codifica para la prote&#237;na denominada&#160;<span class="elsevierStyleItalic">hamartina</span><span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span> est&#225; localizado en el cromosoma 16p13&#44; constituido por 41 exones y codifica para la prote&#237;na llamada <span class="elsevierStyleItalic">tuberina</span><span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tuberina y hamartina se asocian en un complejo regulador para mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; a trav&#233;s de la prote&#237;na ribosomal S6 kinasa &#40;S6K&#41; y de los represores del factor de iniciaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica eIF4EEl&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">4E binding protein</span> &#40;4EBP1&#41;&#46; Mutaciones que ocasionan la ausencia o la disfunci&#243;n de tuberina o de hamartina dan lugar a una inactivaci&#243;n constitutiva de S6K y 4E-BP1 y a una p&#233;rdida del control proliferativo<span class="elsevierStyleSup">7</span> por activaci&#243;n permanente de mTOR&#46;<span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina &#40;Sirolimus&#44; Rapamune<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; es un inmunosupresor que inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBP1&#44; con lo que se controlan el crecimiento celular y la proliferaci&#243;n inadecuada que se produce en los&#160;pacientes afectados de ET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este ensayo es demostrar que la proliferaci&#243;n inadecuada que existe en la ET en forma de AML puede ser bloqueada por inhibidores de la cascada de se&#241;ales Akt&#44; como la rapamicina&#44; que es una alternativa terap&#233;utica efectiva y segura en el tratamiento de pacientes con ET&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Ensayo cl&#237;nico en fase IV&#44; unic&#233;ntrico&#44; no controlado&#44; no ciego&#44; de 24 meses de duraci&#243;n&#44; con un f&#225;rmaco comercializado en una nueva indicaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo principal es evaluar el efecto de la rapamicina sobre el tama&#241;o de los AML en pacientes con ET&#46;&#160;La variable principal es la estimaci&#243;n de la proporci&#243;n de pacientes en los que se observa una reducci&#243;n del 50&#37; en el tama&#241;o del AML de mayor di&#225;metro con respecto al tama&#241;o basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como objetivos secundarios se han establecido la evaluaci&#243;n del efecto del tratamiento sobre la disminuci&#243;n de volumen&#44; las lesiones cut&#225;neas&#44; la valoraci&#243;n del porcentaje de pacientes con complicaciones quir&#250;rgicas &#40;sangrados&#44; requerimientos de embolizaci&#243;n y&#47;o cirug&#237;a&#41; y la seguridad del f&#225;rmaco en esta cohorte de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de pacientes incluidos pertenecen a la asociaci&#243;n de ET que se ha encargado de remitir a los posibles candidatos a la Fundaci&#243;n Puigvert&#44; en al que&#160;se est&#225; realizando el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ensayo ha sido aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica de Investigaci&#243;n Cl&#237;nica de la Fundaci&#243;n Puigvert y por la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han incluido 17 pacientes mayores de 10 a&#241;os de edad&#44;&#160;diagnosticados de ET con&#44; al menos&#44; un AML renal mayor de&#160;2 cm de di&#225;metro &#40;independientemente de la afectaci&#243;n del sistema nervioso central &#91;SNC&#93;&#44; card&#237;aca&#44; pulmonar y&#47;o cut&#225;nea&#41;&#44; con cifras basales de creatinina inferiores a&#160;2 mg&#47;dl&#44; que firmaron el consentimiento informado &#40;en caso de tener una edad superior a 18 a&#241;os&#44; o firmado por padres o tutores en caso de que los pacientes fuesen&#160;menores&#41;&#46; Como criterios de exclusi&#243;n se establecieron el sangrado reciente del AML&#44; la alteraci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica o del hemograma&#44; una proteinuria estimada por ratio prote&#237;na&#47;creatinina superior a&#160;22&#44;6 mg&#47;mmol&#44; la presencia de infecci&#243;n activa&#44; el antecedente de intervenci&#243;n quir&#250;rgica 8 semanas antes del&#160;inicio del tratamiento o de neoplasia en los 2 a&#241;os previos&#44; la presencia de colesterol en ayunas superior a&#160; 7&#44;8 mmol&#47;L&#44; LDL superior a&#160;5&#44;1 mmol&#47;L o de triglic&#233;ridos &#40;TG&#41; superiores a 4&#44;6 mmol&#47;l&#44; as&#237; como el antecedente de alergia a macr&#243;lidos&#46; A todas las mujeres incluidas se les realiz&#243; un test de embarazo previamente a la inclusi&#243;n y en cada visita de seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes recibieron en la visita de inclusi&#243;n una dosis de rapamicina de 1 mg&#47;d&#237;a&#46; Se realizaron ajustes de dosis cada 2 semanas&#44; con incrementos de 1 mg cada vez hasta obtener unos niveles plasm&#225;ticos estables de 4-8 ng&#47;dl&#46; Tras obtener dichos niveles&#44; la monitorizaci&#243;n de los&#160;niveles plasm&#225;ticos se realiz&#243; a los 3&#44; 6&#44; 9 y 12 meses de tratamiento&#44; coincidiendo con las visitas de seguimiento&#46; En cada unas de &#233;stas se llevaron a cabo una&#160;exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; una evaluaci&#243;n de los efectos adversos&#160;y del cumplimiento terap&#233;utico&#44; una anal&#237;tica completa de sangre &#40;glucosa&#44; hemograma&#44; urea&#44; creatinina&#44; f&#243;rmula MDRD &#91;Modification of Diet in Renal Disease&#93;&#44; electrolitos&#44; perfil hep&#225;tico&#44; bilirrubina&#44; l&#237;pidos y urian&#225;lisis con estimaci&#243;n de proteinuria por ratio&#41; y realizaci&#243;n de fotograf&#237;as de las lesiones cut&#225;neas&#46; La RM abdominal se realiz&#243; en el momento de la&#160;inclusi&#243;n en esl estudio y a&#160;los 6 y 12 meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por seguridad&#44; aparte de las visitas concertadas&#44; se contact&#243; mensualmente con los pacientes por tel&#233;fono&#46; Asimismo&#44; dispusieron de acceso telef&#243;nico directo con el equipo investigador para cualquier incidencia durante la realizaci&#243;n del ensayo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos adversos han sido registrados en el cuaderno de recogida de datos valorando los siguientes aspectos&#58; descripci&#243;n&#44; duraci&#243;n y tratamiento del acontecimiento&#44; as&#237; como valoraci&#243;n de la causalidad realizada por el investigador&#46; Las reacciones adversas graves e inesperadas se han notificado a las autoridades sanitarias&#44; as&#237; como al comit&#233; &#233;tico de investigaci&#243;n cl&#237;nica &#40;CEIC&#41; de acuerdo con lo establecido en el Real Decreto&#47;2004&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se &#160;predefini&#243; el tama&#241;o de muestra en 17 pacientes para tener&#44; como m&#237;nimo&#44; un poder estad&#237;stico del 80&#37; para detectar una diferencia en el grupo estudiado en relaci&#243;n con la eficacia esperada en la poblaci&#243;n general sin tratamiento&#44; la cual es del 0&#37;&#44; con una protecci&#243;n frente al error alfa del 5&#37; bilateral<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dado que el dise&#241;o no es controlado&#44; no se han realizado contrastes de hip&#243;tesis adicionales&#44; pero se ha realizado la estimaci&#243;n del intervalo de confianza &#40;IC&#41; al 95&#37; de la variable principal mediante m&#233;todos exactos&#44; y se discuten los resultados en el contexto de los valores poblacionales previos observados en esta patolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El volumen del tumor se ha analizado mediante un modelo de m&#225;xima verosimilitud restringida para medidas repetidas con la matriz de &#40;co&#41;varianzas declarada como no estructurada&#46; En los modelos de diferencias y diferencias porcentuales respecto al basal&#44; se ha introducido el valor basal como covariable&#46; El nivel de significaci&#243;n se estableci&#243; en el 5&#37; bilateral y los datos se han analizado con un software SAS versi&#243;n 9&#46;1&#46;3 &#40;SAS Institute Inc&#46;&#44; Cary&#44; NC&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Limitaciones del estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Limitaciones del dise&#241;o</p><p class="elsevierStylePara">Se ha planteado un estudio no controlado con una n limitada de pacientes con las limitaciones que desde el punto de vista metodol&#243;gico y de interpretaci&#243;n de los resultados supone&#46; Dicho dise&#241;o se debe a la baja prevalencia de la enfermedad y a la disponibilidad limitada de pacientes en toda Espa&#241;a&#59; sin embargo&#44; consideramos que es de gran inter&#233;s poder hacer un ensayo cl&#237;nico en una enfermedad rara para la que no hay tratamiento farmacol&#243;gico disponible y a la que se asocia una elevada morbilidad&#46; Se ha planteado como unic&#233;ntrico para intentar homogeneizar al m&#225;ximo los criterios de evaluaci&#243;n de la respuesta&#46;&#160;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 17 pacientes incluidos &#40;8 hombres y 9 mujeres&#41;&#44; 16 completaron el tratamiento durante 12 meses&#59; uno de ellos tuvo que ser excluido a los 11 meses de iniciado el mismo por reactivaci&#243;n de eritema nudoso ya presente en el momento&#160;de la inclusi&#243;n y otro paciente fue retirado tras 13 meses de tratamiento por la aparici&#243;n de proteinuria de rango nefr&#243;tico que revirti&#243; tras&#160;la suspensi&#243;n del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tama&#241;o&#160;de los AML en el momento de la&#160;inclusi&#243;n&#44;&#160;y tras 6 y 12 meses de tratamiento&#160;queda reflejado en la tabla 1&#44; en la que&#160;tambi&#233;n puede observarse el porcentaje medio de disminuci&#243;n del volumen&#160;de los AML a los 6 meses y a los 12 meses de tratamiento&#46; A los 6 meses&#44; el 35&#44;3&#37; &#40;6&#47;17&#44; IC95&#37; &#91;14&#44;21&#37;&#44; 61&#44;67&#37;&#93;&#41; de los tumores se hab&#237;a reducido un 50&#37; y a los 12 meses&#160;el 82&#46;4&#37; &#40;14&#47;17&#44; IC95&#37; &#91;56&#44;57&#37;&#44; 96&#44;20&#37;&#93;&#41;&#46; El porcentaje medio de disminuci&#243;n a los 6 meses fue del 55&#44;1&#37; &#40;IC95&#37; &#91;44&#44;4&#37;&#44; 65&#44;7&#37;&#93;&#59; p &#60;0&#44;0001&#41; y a los 12 meses del 66&#44;3&#37; &#40;&#91;56&#44;9&#37;&#44; 75&#44;6&#37;&#93;&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#46; En la figura 1&#160;y en la figura 2 se observa la evoluci&#243;n del volumen de las lesiones&#44; analizada en t&#233;rminos de disminuci&#243;n absoluta de volumen y porcentaje medio de disminuci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los angiofibromas faciales disminuyeron de tama&#241;o&#44; y se volvieron m&#225;s p&#225;lidos y menos rugosos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se observaron diferencias significativas en las cifras basales de creatinina tras 12 meses de tratamiento&#44; aunque s&#237; se observ&#243; la aparici&#243;n de microalbuminuria&#44; sin llegar en ning&#250;n caso a superar los 300 mg&#47;24 horas&#44; excepto en un paciente que present&#243; una proteinuria nefr&#243;tica resuelta tras la suspensi&#243;n del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos adversos&#160;m&#225;s frecuentes &#40;tabla 2&#41;&#160;fueron la aparici&#243;n de aftas orales al inicio del tratamiento &#40;solventadas con tratamiento corticoideo t&#243;pico&#41;&#44; hipertrigliceridemia controlada con tratamiento m&#233;dico&#44; episodios autolimitados de diarrea&#44; acn&#233; y macrocitosis e hipocrom&#237;a relacionada con el efecto antiproliferativo de la rapamicina&#46; Un paciente requiri&#243; ingreso hospitalario por pielonefritis aguda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; dada la ausencia de tratamiento para esta enfermedad minoritaria&#44; resulta necesario profundizar en sus aspectos biol&#243;gicos&#44; celulares y moleculares&#44; as&#237; como investigar alternativas terap&#233;uticas eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido&#44; se han realizado experimentos en Drosophila que han demostrado que la p&#233;rdida de tuberina produce un defecto en el ciclo celular que ocasiona una repetici&#243;n de la fase S sin entrar en la fase M<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; En este estudio&#44; y en otros&#44; se descubri&#243; que la tuberina y la hamartina eran miembros clave de la cascada de se&#241;ales PI3K&#47;PKB&#40;Akt&#41;&#47;mTOR&#47;S6K&#44; que regula la captaci&#243;n de nutrientes&#44; el tama&#241;o celular y la proliferaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">11-13</span> &#40;figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tuberina y hamartina se asocian en un complejo que funciona como el regulador m&#225;s importante para la kinasa mTOR en la cascada de Akt&#44; a trav&#233;s de una prote&#237;na intermedia denominada Rheb<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Parece ser que mTOR media la mayor&#237;a de sus efectos sobre el crecimiento celular a trav&#233;s de de la fosforilaci&#243;n por v&#237;a de la prote&#237;na ribosomal S6 kinasa &#40;S6K&#41; y de los represores del factor de iniciaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica eIF4EEl&#44; el&#160;4EBP1&#46; S6K incrementa el crecimiento celular y la s&#237;ntesis proteica&#44; mientras que 4EBP1 inhibe estos procesos&#46; mTOR interacciona con S6K y 4EBP1 mediante una prote&#237;na asociada&#58; Raptor&#46; El complejo intacto tuberina&#47;hamartina mantiene a Rheb en un estado inactivo&#44; no fosforilado &#40;Rheb DGP&#41;&#46; La fosforilaci&#243;n de la tuberina por parte de Akt inactiva la actividad GAP del complejo tuberina&#47;hamartina y provoca una disociaci&#243;n de &#233;ste&#44; lo que&#160;conduce a una elevaci&#243;n de la cantidad de Rheb-GTP&#44; y permite la activaci&#243;n de dianas espec&#237;ficas en los pasos inferiores de la cascada de mTOR a S6 y la iniciaci&#243;n del factor de inhibici&#243;n 4E-BP1&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones que ocasionan la ausencia o la disfunci&#243;n de tuberina o hamartina&#44; como ocurre en los pacientes con ET&#44; dan lugar a una inactivaci&#243;n constitutiva de S6K y 4E-BP1&#44; y a p&#233;rdida del control proliferativo<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La rapamicina &#40;Sirolimus&#44; Rapamune<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; es un inmunosupresor que forma un complejo inhibidor con la inmunofilina &#40;FKBP12&#41;&#44; el cual se une a&#160;la FK-506 binding protein 12 &#40;FKBP-12&#41; e inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBPs&#59; inhibe&#44; asimismo&#44; la proliferaci&#243;n&#160;de c&#233;lulas T&#46; El f&#225;rmaco est&#225; comercializado&#44; indicado para la profilaxis del rechazo agudo en el trasplante renal de pacientes adultos de bajo riesgo inmunol&#243;gico&#46; Administrado por v&#237;a oral&#44; se absorbe escasa&#44; pero r&#225;pidamente&#44; con una biodisponibilidad oral del 15&#37;&#46; La concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;xima se alcanza a las 0&#44;5-2&#44;3 horas&#46; Alrededor del 95&#37; del f&#225;rmaco se une a los hemat&#237;es y se distribuye ampliamente por todo el organismo&#44; atravesando incluso la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41;&#46; Se metaboliza por el sistema hep&#225;tico&#58; CYP3A4&#44; con una vida media de 57-62 horas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hip&#243;tesis de este ensayo es que la proliferaci&#243;n inadecuada que existe en la ET en forma de AML o astrocitomas puede ser bloqueada por inhibidores de la cascada de se&#241;ales Akt&#44; como la rapamicina&#46; Se ha demostrado que &#233;sta revierte el defecto de tama&#241;o celular en moscas con ET y disminuye el crecimiento neopl&#225;sico en ratas y ratones con ET<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; El f&#225;rmaco disminuye los niveles de VEGF y&#44; teniendo en cuenta la gran vascularizaci&#243;n de los tumores en la ET&#44; causada por una regulaci&#243;n al alza &#40;<span class="elsevierStyleItalic">upregulation</span>&#41; del factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41;&#44; su acci&#243;n antiangiog&#233;nica puede ser muy beneficiosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen datos cl&#237;nicos preliminares que sugieren que la rapamicina puede desempe&#241;ar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET&#46; La bibliograf&#237;a de la que se dispone hasta el momento se limita a la publicaci&#243;n de casos aislados de disminuci&#243;n de tama&#241;o de astrocitomas y AML en pacientes con ET&#44; con una buena tolerabilidad<span class="elsevierStyleSup">16-19</span> y a los resultados de un ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Actualmente&#44; existen varios ensayos cl&#237;nicos en marcha&#46; Un ensayo cl&#237;nico en fase II no controlado demostr&#243; una reducci&#243;n del tama&#241;o de los AML renales &#40;49&#44;92&#37; &#177; 15&#44;62&#37;&#41; y una mejor&#237;a de las pruebas funcionales respiratorias &#40;volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#91;FEV<span class="elsevierStyleInf">1<span class="elsevierStyleSup">&#93;&#44;</span></span><span class="elsevierStyleInf"> </span>capacidad vital y volumen residual&#41; en 20 pacientes tratados durante un a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados alentadores han llevado a la planificaci&#243;n de dos nuevos estudios americanos actualmente en marcha&#58; el TSC Multicenter Clinical Trial&#44; dise&#241;ado para&#160;evaluar la eficacia de rapamicina en el tratamiento de los AML&#44; mediante el control&#160;de la evoluci&#243;n de otras manifestaciones&#44; y el estudio MILES&#44; que evaluar&#225; en 240 pacientes el efecto del f&#225;rmaco en llinfangioleiomiomatosis &#40;LAM&#41; espor&#225;dica o asociada con ET&#46; En Europa&#44; el estudio TESTAL&#44; de rapamicina en ET&#44; valorar&#225; el efecto del f&#225;rmaco en el tama&#241;o de los AML&#46; Este estudio&#44; llevado a cabo en Gran Breta&#241;a&#44; ha incluido hasta el momento a 12 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio&#44; demostramos que el tratamiento con sirolimus en pacientes afectados de ET se asocia con una disminuci&#243;n del volumen de los AML&#160; superior al 50&#37; a los 12 meses de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Creemos que esta disminuci&#243;n del vou&#250;men se debe a un efecto doble de la rapamicina&#58; la inhibici&#243;n del crecimiento debido al efecto antiproliferativo directo e indirectamente por la inhibici&#243;n de la angiog&#233;nesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hemos objetivado que la mayor disminuci&#243;n del volumen de los AML se produce durante los&#160;primeros 6 meses de tratamiento y que probablemente se debe a la inhibici&#243;n inicial de mTOR y al mayor volumen que presentan los AML&#59; posteriormente&#44; tras la inhibici&#243;n mantenida de mTOR&#44; observamos una menor disminuci&#243;n y una estabilizaci&#243;n del&#160;tama&#241;o de los AML&#44; lo que nos hace plantearnos que&#44; a largo plazo&#44; quiz&#225;s no sea necesario mantener dosis altas de tratamiento para mantener la inhibici&#243;n de mTOR&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las reacciones adversas m&#225;s frecuentes que hemos registrado fueron la aparici&#243;n de estomatitis &#40;5&#47;17&#41;&#44;&#160;observada al inicio del tratamiento&#44; de car&#225;cter dependiente de la dosis y f&#225;cilmente controlable con tratamiento corticoideo t&#243;pico y ajuste&#160;de la dosis del tratamiento&#44; seguida de hipertrigliceridemia &#40;3&#47;17&#41; en pacientes que previamente a la inclusi&#243;n ya presentaban niveles en el l&#237;mite alto y que requirieron el inicio de tratamiento m&#233;dico&#46; Tambi&#233;n&#44; y debido al afecto antiproliferativo de la rapamicina&#44; objetivamos microcitosis e hipocrom&#237;a &#40;3&#47;17&#41;&#44; con estudio del metabolismo f&#233;rrico dentro de la normalidad y cifras estables de hemoglobina&#46; Se notific&#243; un caso de diarrea &#40;1&#47;17&#41; y otro de acn&#233; &#40;1&#47;17&#41; y se estableci&#243; una&#160;relaci&#243;n causal con la rapamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ning&#250;n paciente present&#243; deterioro de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos pacientes se retiraron del estudio&#44; uno de ellos por reactivaci&#243;n de un eritema nudoso &#40;1&#47;17&#41;&#44;&#160;ya presente previamente al inicio del tratamiento&#44; y otro paciente por la&#160;aparici&#243;n de proteinuria nefr&#243;tica &#40;1&#47;17&#41;&#44; resuelta tras la&#160;suspensi&#243;n del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de nuestro estudio demuestran que los inhibidores de mTOR son una alternativa terap&#233;utica segura y eficaz en el tratamiento de los AML de pacientes afectados de ET&#46; Se trata de una alternativa de tratamiento m&#233;dico menos agresiva que las actuales&#44; que provocar&#237;a una reducci&#243;n del tama&#241;o y&#44; consecuentemente&#44; un menor riesgo de sangrado<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante la eficacia y el aceptable perfil de seguridad de la inhibici&#243;n de mTOR en los pacientes con ET&#44; es de esperar que los ensayos en marcha confirmen estos hallazgos y que estos f&#225;rmacos se conviertan en una opci&#243;n terap&#233;utica muy &#250;til en la ET&#46;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de hamartina-tuberina de mTOR es una diana terap&#233;utica v&#225;lida y efectiva en pacientes con ET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El tratamiento con sirolimus durante un a&#241;o reduce en m&#225;s del 50&#37; el tama&#241;o de los AML en pacientes con ET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Debido a la presencia de efectos adversos y a&#160;que nuestro estudio presenta limitaciones desde el punto de vista metodol&#243;gico&#44; al tratarse de un estudio no controlado&#44; con una n limitada de pacientes debido a la baja prevalencia de la enfermedad&#44; creemos necesario la realizaci&#243;n de estudios multic&#233;ntricos que eval&#250;en a largo plazo la eficacia y la&#160;seguridad del uso de la rapamicina en pacientes con ET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; No obstante&#44; al tratarse de una enfermedad rara y carecer de otra alternativa farmacol&#243;gica disponible actualmente&#44; nuestros resultados prometedores a corto plazo parecen ofrecer una alternativa terap&#233;utica eficaz y menos agresiva&#160;en el tratamiento de los AML de pacientes afectados de ET&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10812&#95;108&#95;12900&#95;es&#95;10812&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10812_108_12900_es_10812_t1.jpg" alt="Evoluci&#243;n del tama&#241;o de los angiomiolipomas"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Evoluci&#243;n del tama&#241;o de los angiomiolipomas</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10812&#95;108&#95;12901&#95;es&#95;10812&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10812_108_12901_es_10812_f1.jpg" alt="Reducci&#243;n del volumen de los angiomiolipomas&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Reducci&#243;n del volumen de los angiomiolipomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10812&#95;108&#95;12902&#95;es&#95;10812&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10812_108_12902_es_10812_f2.jpg" alt="Reducci&#243;n porcentual del volumen de los angiomiolipomas&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Reducci&#243;n porcentual del volumen de los angiomiolipomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10812&#95;108&#95;12903&#95;es&#95;10812&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10812_108_12903_es_10812_f3.jpg" alt="Cascada mammalian target of rapamicin &#40;mTOR&#41;&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Cascada mammalian target of rapamicin &#40;mTOR&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10812&#95;108&#95;15398&#95;es&#95;10812&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10812_108_15398_es_10812_t2.jpg" alt="Efectos adversos"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Efectos adversos</p>"
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        "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Introducci&#243;n&#58;</span> La esclerosis tuberosa &#40;ET&#41; es una enfermedad sist&#233;mica&#44; de herencia autos&#243;mica dominante&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>ocasionada por mutaciones en dos genes&#160; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">TSC2&#41;&#44;</span> que causan la aparici&#243;n de tumores &#40;angiolipomas &#91;AML&#93;&#44; angiofibromas&#44; astrocitomas&#44; etc&#46;&#41;&#46; La proliferaci&#243;n inadecuada y constante que existe en la ET puede ser bloqueada por inhibidores de la kinasa mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41;&#44; como la rapamicina&#46; <span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos&#58;</span> Se<span class="elsevierStyleBold"> </span>han incluido 17 pacientes afectados de ET<span class="elsevierStyleBold"> </span>y&#44; al menos&#44; un AML mayor de 2 cm de di&#225;metro diagnosticado por resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#46; Han recibido tratamiento con rapamicina durante 12 meses&#46; Los niveles pl&#225;sm&#225;ticos se han mantenido entre 4 y 8 ng&#47;dl&#46; El tama&#241;o del AML se ha monitorizado semestralmente mediante RM abdominal&#46; <span class="elsevierStyleBold">Resultados&#58; </span>A los 12 meses de la inclusi&#243;n&#44; con la RM se ha objetivado una disminuci&#243;n del tama&#241;o del AML en todos los pacientes incluidos&#44; mostrando una reducci&#243;n de&#44; al menos&#44; un 50&#37; en el 82&#44;4&#37;&#160;&#40;14&#47;17&#59;&#160;intervalo de confianza &#91;IC&#93; 95&#37; &#91;56&#44;57&#37;&#44; 96&#44;20&#37;&#93;&#41;&#46; El porcentaje medio de reducci&#243;n fue del 66&#44;3&#37; &#40;IC95 &#91;56&#44;9&#37;&#44; 75&#44;6&#37;&#93;&#59; p &#60;0&#44;0001&#41;&#46; Los principales efectos secundarios observados han sido&#58; aftas orales &#40;5&#47;17&#41;&#59; hipertrigliceridemia &#40;3&#47;17&#41;&#59; microcitosis e hipocrom&#237;a &#40;3&#47;17&#41;&#59; diarrea &#40;2&#47;17&#41;&#59; acn&#233; &#40;1&#47;17&#41;&#59; pielonefritis aguda &#40;1&#47;17&#41;&#44; y proteinuria &#40;1&#47;17&#41;&#46; <span class="elsevierStyleBold">Conclusiones&#58;</span> Los datos cl&#237;nicos preliminares sugieren que la rapamicina puede desempe&#241;ar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET&#46; Nuestra experiencia en 17 pacientes tratados durante 12 meses demuestra seguridad y eficacia en la reducci&#243;n de AML&#46;</p>"
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