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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El edema se define como la acumulaci&#243;n de fluido en el espacio intersticial y es una manifestaci&#243;n cl&#237;nica frecuente del s&#237;ndrome nefr&#243;tico &#40;SN&#41;&#46; Sin embargo&#44; su fisiopatolog&#237;a ha sido un &#225;rea de intenso debate durante d&#233;cadas&#46; La hip&#243;tesis cl&#225;sica o tambi&#233;n llamada hip&#243;tesis del <span class="elsevierStyleItalic">underfill</span> postula que la retenci&#243;n de sodio en el SN es un fen&#243;meno secundario a la disminuci&#243;n del volumen arterial efectivo &#40;por ende el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">underfill</span>&#41; y seguir&#237;a la siguiente secuencia de eventos &#40;figura 1&#41;&#58; la p&#233;rdida urinaria de prote&#237;nas propia del SN&#44; especialmente de alb&#250;mina&#44; producir&#237;a hipoalbuminemia&#44; que a su vez causar&#237;a una disminuci&#243;n de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica&#46; Esta disminuci&#243;n en la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica ocasionar&#237;a un &#171;imbalance&#187; en las fuerzas de Starling&#44; produciendo la translocaci&#243;n de fluido del espacio intravascular hacia el espacio intersticial&#44; causando una disminuci&#243;n en el volumen arterial efectivo y&#44; por consiguiente&#44; hipovolemia relativa&#46; Esta &#250;ltima producir&#237;a la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simp&#225;tico&#44; el incremento de la liberaci&#243;n de hormona antidiur&#233;tica y la inhibici&#243;n de la liberaci&#243;n del p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular&#46; La activaci&#243;n de todos estos sistemas producir&#237;a la retenci&#243;n de sodio y agua por parte del ri&#241;&#243;n con la consiguiente aparici&#243;n del edema&#46; Sin embargo&#44; diversas observaciones experimentales y cl&#237;nicas realizadas durante el transcurso de los a&#241;os no apoyar&#237;an esta hip&#243;tesis&#46;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">OBSERVACIONES CL&#205;NICAS Y EXPERIMENTALES EN CONTRA DE LA HIP&#211;TESIS DEL<span class="elsevierStyleItalic"> UNDERFILL</span></span><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>&#40;tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y ratas con niveles bajos de alb&#250;mina s&#233;rica no desarrollan edema ni retenci&#243;n de sodio</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Joles et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> realizaron mediciones de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica e intersticial en ratas Nagase&#44; ratas mutantes que se caracterizan por presentar analbuminemia&#46; Los investigadores no observaron signos de retenci&#243;n de sodio en estos animales&#46; Lecomte et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> realizaron&#44; a su vez&#44; observaciones en pacientes con analbuminemia cong&#233;nita y observaron que en su mayor&#237;a no presentaban edema&#46; Muchas otras series publicadas de pacientes con analbuminemia cong&#233;nita no comunican la aparici&#243;n de&#160;edema como manifestaci&#243;n cl&#237;nica principal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Steyl et al&#46;&#160;estudiaron a 50 pacientes hospitalizados en una sala de medicina general en Sud&#225;frica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Observaron que 24 pacientes ten&#237;an una alb&#250;mina s&#233;rica menor de 3&#44;5 g&#47;dl&#44; en su mayor&#237;a asociada con inflamaci&#243;n cr&#243;nica &#40;tuberculosis&#41;&#46; De estos 24 pacientes&#44; s&#243;lo seis presentaron edema&#46; Estos 6 pacientes con edema tuvieron otro diagn&#243;stico alternativo que explicaba la presencia de edema de forma clara &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cor pulmonale</span>&#41;&#46; En el estudio&#44; los investigadores encontraron algunos pacientes con alb&#250;minas s&#233;ricas menores a 1&#44;5 g&#47;dl&#44; pero&#160;ninguno de ellos present&#243; edema&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La natriuresis en la fase de de recuperaci&#243;n del s&#237;ndrome nefr&#243;tico comienza cuando la proteinuria desaparece&#44; pero antes que la alb&#250;mina s&#233;rica vuelva a la normalidad</span><span class="elsevierStyleSup">7</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La disminuci&#243;n absoluta en la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica no afecta el volumen del espacio intravascular en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios realizados en perros sugieren que la disminuci&#243;n absoluta en la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica no afectar&#237;a al volumen plasm&#225;tico y sangu&#237;neo<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Pacientes con SN producido por glomerulonefritis fueron estudiados mediante&#160;la medici&#243;n de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica e intersticial&#58; 12 pacientes en fase activa&#44; 3 pacientes en fase de remisi&#243;n completa y 3 pacientes en fase de remisi&#243;n parcial<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los investigadores encontraron que la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica y la intersticial estaban disminuidas en la fase activa de del SN&#44; pero regresaron lentamente a valores normales durante la fase de remisi&#243;n&#46; Durante todo este tiempo el gradiente de presi&#243;n onc&#243;tica entre el plasma y el intersticio fue constante<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Estos estudios demuestran que en realidad es el cambio en el gradiente de presi&#243;n onc&#243;tica entre el plasma y el intersticio&#44; y no solamente la disminuci&#243;n absoluta de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica&#44; el responsable de la translocaci&#243;n de fluido del espacio intravascular al espacio intersticial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los vol&#250;menes plasm&#225;tico y sangu&#237;neo son&#160;normales o se encuentran incrementados en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Geers et al&#46; realizaron medidas del volumen plasm&#225;tico en 88 pacientes con SN y 51 pacientes control<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El volumen plasm&#225;tico fue medido a trav&#233;s de la administraci&#243;n de alb&#250;mina radiactiva <span class="elsevierStyleSup">131</span>I y el volumen sangu&#237;neo se calcul&#243; bas&#225;ndose&#160;en el&#160;volumen plasm&#225;tico y en el&#160;hematocrito&#46; En los pacientes con SN&#44; el volumen plasm&#225;tico y sangu&#237;neo se encontraba elevado en el 14&#37;&#44; era normal en el 84&#37; y era bajo en s&#243;lo el 2&#37; de los casos&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La expansi&#243;n del espacio intravascular con alb&#250;mina no aumenta la natriuresis en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de una infusi&#243;n intravenosa de alb&#250;mina hiperonc&#243;tica &#40;75 g&#41; se observ&#243; en pacientes con SN<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Despu&#233;s de la infusi&#243;n de alb&#250;mina el volumen sangu&#237;neo se increment&#243; hasta un 120&#37; del valor basal&#46; La actividad de renina plasm&#225;tica y la concentraci&#243;n de aldosterona s&#233;rica disminuyeron hasta quedar suprimidas&#46; La excreci&#243;n urinaria de sodio no cambi&#243; de manera significativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona no est&#225; implicada&#160;en la generaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Brown et al&#46;&#160;administraron captopril a un grupo de pacientes con SN y no observaron ning&#250;n cambio en la excreci&#243;n de sodio a pesar de suprimir la concentraci&#243;n de aldosterona s&#233;rica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En otro estudio&#44; Usberti et al&#46; observaron hallazgos similares al usar espironolactona<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La adrenalectom&#237;a no previene la retenci&#243;n de sodio y el desarrollo de ascitis en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico experimental en ratas </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">De Seigneux et al&#46;&#160;estudiaron a un grupo de ratas a las que extrajeron la gl&#225;ndula adrenal de manera bilateral y que fueron suplementadas con dexametasona para evitar la insuficiencia adrenal<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los investigadores indujeron el SN mediante&#160;la administraci&#243;n de puromicina&#46; Los animales desarrollaron edema y retenci&#243;n de sodio a pesar de haber sido adrenalectomizados&#59; estos hallazgos sugieren que la aldosterona no desempe&#241;a un papel fundamental en la retenci&#243;n de sodio propia del SN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIP&#211;TESIS ALTERNA O HIP&#211;TESIS DEL <span class="elsevierStyleItalic">OVERFILL</span> DE LA FORMACI&#211;N DEL EDEMA EN EL S&#205;NDROME NEFR&#211;TICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Contraria a la hip&#243;tesis cl&#225;sica&#44; la hip&#243;tesis alterna&#44; o tambi&#233;n llamada hip&#243;tesis del <span class="elsevierStyleItalic">overfill&#44;</span> postula que en muchos pacientes con SN la retenci&#243;n de sodio es un fen&#243;meno renal primario y se producir&#237;a por un defecto renal intr&#237;nseco en la excreci&#243;n de sodio&#44; lo que a su vez producir&#237;a la expansi&#243;n del volumen plasm&#225;tico &#40;por ende el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">overfill</span>&#41;&#46; Aunque el mecanismo molecular de la retenci&#243;n de sodio en el ri&#241;&#243;n no ha sido dilucidado con claridad&#44; existen varios estudios al respecto que describiremos a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos moleculares de la retenci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las primeras evidencias que apoyaron la hip&#243;tesis del <span class="elsevierStyleItalic">overfill</span> fueron las observaciones realizadas por Chandra<span class="elsevierStyleSup">15</span> e Ichikawa<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La mayor parte del conocimiento adquirido acerca de los mecanismos moleculares de la retenci&#243;n de sodio en el SN ha derivado del uso del modelo animal de SN inducido por la acci&#243;n del aminonucle&#243;sido puromicina &#40;PAN&#41;&#44; el cual&#44; al ser administrado a ratas&#44; produce proteinuria masiva y retenci&#243;n de sodio&#46; La histopatolog&#237;a renal del SN inducido por PAN se asemeja a la enfermedad de cambios m&#237;nimos<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46; Usando la t&#233;cnica de la perfusi&#243;n unilateral selectiva de la arteria renal izquierda con PAN descrita inicialmente por Bricker en perros<span class="elsevierStyleSup">20</span> y luego por Hoyer en ratas<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; Chandra<span class="elsevierStyleSup">15</span> e Ichikawa<span class="elsevierStyleSup">16</span> demostraron que la proteinuria y la retenci&#243;n de sodio estaban confinadas al ri&#241;&#243;n perfundido con PAN &#40;el modelo unilateral de SN permite el estudio de un ri&#241;&#243;n protein&#250;rico y un ri&#241;&#243;n control en el mismo animal&#41;&#46; Es importante recalcar que la retenci&#243;n de sodio por parte del ri&#241;&#243;n perfundido con PAN ocurri&#243; en la ausencia de una reducci&#243;n en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de prote&#237;nas&#44; lo que sugiere que la retenci&#243;n de sodio observada en el SN se debe a un defecto renal intr&#237;nseco en la excreci&#243;n de sodio y no a factores extr&#237;nsecos o sist&#233;micos como la hipoalbuminemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El t&#250;bulo colector cortical es el punto de reabsorci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Ichikawa&#44; adem&#225;s&#44; realiz&#243; estudios de micropunci&#243;n de segmentos tubulares de nefronas superficiales en el modelo unilateral de SN en ratas y demostr&#243; que la cantidad de sodio al final del t&#250;bulo contorneado distal es igual en el ri&#241;&#243;n protein&#250;rico y en el ri&#241;&#243;n normal&#44; pero la orina final del ri&#241;&#243;n nefr&#243;tico conten&#237;a tres veces menos sodio que la orina proveniente del ri&#241;&#243;n normal&#44; lo que sugiere que la estimulaci&#243;n de la reabsorci&#243;n de sodio en el SN ocurre en el t&#250;bulo colector cortical<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de NHE3 en la retenci&#243;n de sodio en el SN</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los hallazgos realizados por Ichikawa et al&#46;&#44; otros estudios han postulado que la retenci&#243;n de sodio en el SN podr&#237;a ocurrir en otros segmentos de la nefrona&#46; El 66&#37; del sodio filtrado por el glom&#233;rulo es reabsorbido en el t&#250;bulo proximal gracias a la acci&#243;n del cotransportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;NHE3&#41;&#59; entonces ser&#237;a razonable pensar que este segmento contribuir&#237;a&#44; al menos en parte&#44; a la retenci&#243;n de sodio observada en el SN&#46; Besse-Eschmann et al&#46;&#160;encontraron que la actividad de NHE3 &#40;normalizada para la cantidad de prote&#237;na&#41; estaba aumentada en un 88&#37; en ratas tratadas con PAN comparadas con ratas control<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;&#160; NHE3 est&#225; presente formando olig&#243;meros en dos localizaciones del borde &#171;en cepillo&#187; del t&#250;bulo proximal&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> en la regi&#243;n intervellosa&#44; donde est&#225; asociado al receptor megalina &#40;prote&#237;na responsable de la reabsorci&#243;n de alb&#250;mina y otras sustancias filtradas por el glom&#233;rulo&#41;&#44; representando la forma inactiva de NHE3&#44; y&#160;<span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> en la regi&#243;n microvellosa&#44; donde se encuentra libre y representa la forma activa del transportador<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los investigadores tambi&#233;n observaron que en ratas tratadas con PAN exist&#237;a movimiento de NHE3 de la regi&#243;n intervellosa a la regi&#243;n microvellosa<span class="elsevierStyleSup">22</span> y sugirieron que la alb&#250;mina filtrada por la barrera glomerular defectuosa propia del SN podr&#237;a disociar a NHE3 de la megalina e incrementar el movimiento de NHE3 a las microvellosidades para que&#160;pueda ejercer desde ah&#237; su funci&#243;n de retenci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de la bomba Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-ATPasa en la retenci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro transportador de sodio que ha sido implicado en la retenci&#243;n de sodio en el SN es la bomba Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-ATPasa&#46; Deschenes et al&#46;&#160;observaron que la actividad de esta bomba estaba aumentada en ratas tratadas con PAN comparado con ratas control<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Estos autores tambi&#233;n observaron que el incremento en la actividad de la bomba se encontraba confinado al t&#250;bulo colector cortical<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Sin embargo&#44; muchos estudios posteriores han demostrado que la actividad de esta bomba&#44; as&#237; como la de otros transportadores de sodio &#40;como NHE3&#41;&#44; en ratas tratadas con PAN&#44; est&#225;n disminuidas si se comparan con las de&#160;ratas control<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de ENaC en la retenci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro de los transportadores de sodio que ha sido implicado con bastante fuerza en la retenci&#243;n de sodio en el SN es el canal de sodio epitelial o canal de sodio sensible a amilorida &#40;ENaC&#41;&#46; ENaC est&#225; compuesto de tres subunidades&#58; &#945;&#44; &#946;&#44; y &#947;&#46; Los primeros estudios llevados a cabo sobre el papel&#160;de ENaC en la retenci&#243;n de sodio en el SN demostraron que no se produc&#237;a un incremento de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas &#40;y del ARN mensajero&#41; de ninguna de las tres subunidades de ENaC en ratas tratadas con PAN si se comparaban con&#160;ratas control<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Sin embargo&#44; estudios posteriores han demostrado un incremento en la expresi&#243;n de las prote&#237;nas de las tres subunidades de ENaC<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25</span>&#44; as&#237; como un aumento en el tr&#225;fico de estas subunidades del citosol hacia la membrana plasm&#225;tica apical<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">ENaC es regulado por diversos factores&#59; uno de ellos es la enzima 11-&#946;-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 &#40;11&#946;HSD2&#41;&#46; La activaci&#243;n del receptor mineralocorticoide produce un incremento en la actividad de ENaC mediante el aumento en la expresi&#243;n del gen que codifica la subunidad &#945; ENaC y una disminuci&#243;n en su reciclado intracelular mediado por la ligasa de ubiquitina Nedd4-2<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;&#160;El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por el receptor mineralocorticoide&#59; sin embargo&#44; la aldosterona act&#250;a como el &#250;nico agonista de este receptor a pesar de que la concentraci&#243;n de cortisol en el plasma es 100 veces la concentraci&#243;n de aldosterona&#46; La enzima 11&#946;HSD2 suele proteger al receptor mineralocorticoide de la activaci&#243;n por cortisol al transformarlo localmente en cortisona&#44; la cual es inactiva sobre este receptor&#46; No obstante&#44;&#160;en estados patol&#243;gicos&#44; como en el s&#237;ndrome de exceso aparente de mineralocorticoides&#44; la actividad de la enzima 11&#946;HSD2 se encuentra disminuida&#44; lo que permite que el cortisol sea capaz de activar el receptor mineralocorticoide y producir retenci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Kim et al&#46;&#160;mostraron en un estudio que la actividad de la enzima 11&#946;HSD2 estar&#237;a disminuida en ratas con SN producido por nefropat&#237;a membranosa inducida por cloruro de mercurio comparadas con ratas control&#44; lo cual podr&#237;a explicar la retenci&#243;n de sodio en estos animales<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios no han confirmado estos hallazgos<span class="elsevierStyleSup">14&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor importante en la regulaci&#243;n de ENaC son las serina proteasas&#46; &#201;stas son un grupo de enzimas proteol&#237;ticas que van a escindir las subunidades &#945; y &#947; de ENaC en sitios espec&#237;ficos y&#44; de esta manera&#44; aumentar&#225;n la conductancia al sodio a trav&#233;s del canal<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; En condiciones experimentales&#44; la conductancia al sodio en ENaC que no ha sido expuesto a prote&#243;lisis por las serina proteasas es baja&#46; El primer paso en la activaci&#243;n de ENaC por serina proteasas ocurre en el complejo de Golgi&#44; donde una proteasa llamada furina escindir&#225; a la subunidad &#945; en los sitios R205 y R231 &#40;liberando as&#237; un p&#233;ptido inhibidor de 26 amino&#225;cidos&#41; y a&#160;la subunidad &#947; en el sitio R143<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Si en condiciones experimentales se midiera la conductancia de este ENaC&#160; &#233;sta ser&#237;a intermedia&#46; Despu&#233;s de este paso enzim&#225;tico&#44; el canal es ensamblado en la membrana plasm&#225;tica apical&#46; Para que ENaC est&#233; totalmente activo y con una conductancia de sodio alta&#44; &#233;ste deber&#225; ser activado por una segunda proteasa &#40;como prostasina&#44; elastasa de neutr&#243;filo o elastasa pancre&#225;tica&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las primeras observaciones acerca de la activaci&#243;n de ENaC por serina proteasas en estados protein&#250;ricos fueron realizadas por Kastner et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Passero et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span> encontraron que las corrientes de ENaC aumentaban cuando ENaC se expon&#237;a a plasmina&#44; lo que sugerir&#237;a que la plasmina actuar&#237;a como una segunda proteasa y ser&#237;a capaz de activar ENaC&#46; Passero tambi&#233;n descubri&#243; que la plasmina activa ENaC escindiendo la subunidad &#947; en el sitio K194<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia quiz&#225;s m&#225;s convincente hasta la actualidad acerca del papel de las serina proteasas en la activaci&#243;n de ENaC en el SN es la recientemente publicada por Svenningsen et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Estos investigadores&#160;observaron que la orina de ratas nefr&#243;ticas &#40;tratadas con PAN&#41; incrementaba las corrientes de ENaC y que la amilorida las abol&#237;a&#46; Svenningsen et al&#46; investigaron la raz&#243;n por la cual la orina de estas ratas nefr&#243;ticas activaba ENaC y encontraron que las corrientes de ENaC eran abolidas cuando ENaC era expuesto a aprotinina&#44; un inhibidor conocido de serina proteasas&#46; Otra observaci&#243;n importante fue que la orina de ratas nefr&#243;ticas no incrementaba las corrientes de ENaC cuando era sometida a calor&#46; Cuando se midi&#243; la actividad de serina proteasas en esta orina&#44; la actividad result&#243; elevada&#46; Todos estos hallazgos suger&#237;an que la orina de ratas nefr&#243;ticas conten&#237;a una serina proteasa capaz de activar ENaC<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Varios estudios anteriores realizados en pacientes con SN han documentado la presencia de plasmin&#243;geno en la orina de dichos pacientes<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; Despu&#233;s de varios pasos de purificaci&#243;n y espectrofotometr&#237;a de masa &#40;MALDI-TOF&#41;&#44; Svenningsen et al&#46; encontraron que las serina proteasas responsables de la activaci&#243;n de ENaC en la orina de estas ratas nefr&#243;ticas eran plasmin&#243;geno y&#47;o plasmina<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La orina de ratas nefr&#243;ticas conten&#237;a ambas sustancias&#44; pero el plasma de estos animales s&#243;lo conten&#237;a plasmin&#243;geno&#44; lo que sugerir&#237;a que la plasmina era formada en la orina <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> y no era filtrada del plasma<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Se sabe que la plasmina proviene de la activaci&#243;n de plasmin&#243;geno a trav&#233;s de la acci&#243;n enzim&#225;tica de la urokinasa que se encuentra normalmente presente en el t&#250;bulo colector<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Svenningsen et al&#46;&#160;observaron que las c&#233;lulas del t&#250;bulo colector cortical de las ratas nefr&#243;ticas ten&#237;an actividad de urokinasa<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Estos investigadores&#44;&#160;adem&#225;s&#44; observaron que mientras que la combinaci&#243;n de plasmin&#243;geno con urokinasa incrementaba las corrientes de ENaC en oocitos&#44; el plasmin&#243;geno y la urokinasa eran incapaces de hacerlo de manera aislada<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Otro hallazgo importante de este grupo de investigadores es que la amilorida no s&#243;lo bloquea ENaC sino que tambi&#233;n bloquea la enzima urokinasa responsable de la conversi&#243;n de plasmin&#243;geno a plasmina<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Cabe resaltar que Svenningsen et al&#46; fueron capaces de reproducir todos los hallazgos descritos anteriormente con orina proveniente de pacientes con SN<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; En resumen&#44; el plasmin&#243;geno presente en el plasma probablemente se filtra a trav&#233;s de la barrera glomerular defectuosa propia del SN y es luego convertido en plasmina por la acci&#243;n de la urokinasa presente en el t&#250;bulo colector&#46; La plasmina posteriormente&#160;activar&#237;a ENaC y se producir&#237;a retenci&#243;n de sodio con la consiguiente aparici&#243;n de edema &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Uso de amilorida en el tratamiento del edema nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento del edema en el SN se basa tradicionalmente en una dieta hipos&#243;dica &#40;2&#44;3 g de sodio al d&#237;a o 6 g de cloruro de sodio al d&#237;a&#41; y el uso de diur&#233;ticos de asa&#46; La amilorida es un diur&#233;tico ahorrador de potasio y su uso cl&#225;sicamente ha sido restringido para la prevenci&#243;n de la hipopotasemia asociada con el&#160;uso de diur&#233;ticos de asa&#46; Sin embargo&#44; de acuerdo con los hallazgos descritos anteriormente&#44; el uso de amilorida podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en el tratamiento del edema en el SN&#46; En nuestra experiencia cl&#237;nica&#44; el empleo de amilorida potencia la diuresis producida por los diur&#233;ticos de asa&#46; Esto ha sido reproducido de manera experimental<span class="elsevierStyleSup">41</span> y tambi&#233;n ha sido comunicado en otros estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Usualmente comenzamos el tratamiento del edema nefr&#243;tico con bumetanida a dosis de 1 mg por v&#237;a oral dos veces al d&#237;a y amilorida a dosis de 5 mg por v&#237;a oral una vez al d&#237;a&#46; La amilorida no debe usarse de manera aislada sino m&#225;s bien en combinaci&#243;n con los diur&#233;ticos de asa&#44; puesto que aunque el papel del t&#250;bulo colector es clave en la retenci&#243;n de sodio en el SN&#44; en t&#233;rminos absolutos &#233;ste s&#243;lo contribuye al 4&#37; de la reabsorci&#243;n del sodio filtrado total&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; En un gran n&#250;mero de pacientes con SN&#44; la fisiopatolog&#237;a del edema no estar&#237;a relacionada con la presencia de hipoalbuminemia&#44; disminuci&#243;n del volumen del espacio intravascular o hiperaldosteronismo secundario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El edema propio del SN se producir&#237;a por un defecto renal intr&#237;nseco en la excreci&#243;n de sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La retenci&#243;n de sodio en el SN ocurrir&#237;a en el t&#250;bulo colector cortical&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; ENaC&#44; uno de los transportadores de sodio presentes en el t&#250;bulo colector cortical&#44; estar&#237;a implicado en la retenci&#243;n de sodio en el SN&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; La barrera glomerular defectuosa propia del SN permitir&#237;a el paso de muchas prote&#237;nas&#44; entre ellas el plasmin&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La urokinasa&#44; enzima presente de manera natural en el epitelio del t&#250;bulo colector cortical&#44; ser&#237;a la responsable de la conversi&#243;n de plasmin&#243;geno a plasmina</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; La plasmina&#44; formada <span class="elsevierStyleItalic">in situ </span>en el t&#250;bulo colector cortical&#44; activar&#237;a ENaC causando&#44; por ende&#44; retenci&#243;n de sodio y&#160;formaci&#243;n de edema&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; La amilorida potenciar&#237;a la diuresis producida por los diur&#233;ticos de asa en el SN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10724&#95;108&#95;11859&#95;es&#95;10724&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10724_108_11859_es_10724_t1.jpg" alt="Argumentos en contra de la hip&#243;tesis del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Argumentos en contra de la hip&#243;tesis del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10724&#95;108&#95;11860&#95;es&#95;10724&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10724_108_11860_es_10724_f1.jpg" alt="Hip&#243;tesis cl&#225;sica o del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Hip&#243;tesis cl&#225;sica o del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10724&#95;108&#95;11861&#95;es&#95;10724&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10724_108_11861_es_10724_f2.jpg" alt="Plasmina en el t&#250;bulo colector cortical activa ENaC&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Plasmina en el t&#250;bulo colector cortical activa ENaC&#46;</p>"
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Avances en la fisiopatología del edema en el síndrome nefrótico
New insights into the pathophysiology of oedema in nephrotic syndrome
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b Division of Nephrology. Department of Internal Medicine, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, Nuevo México, EEUU,
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que a su vez causar&#237;a una disminuci&#243;n de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica&#46; Esta disminuci&#243;n en la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica ocasionar&#237;a un &#171;imbalance&#187; en las fuerzas de Starling&#44; produciendo la translocaci&#243;n de fluido del espacio intravascular hacia el espacio intersticial&#44; causando una disminuci&#243;n en el volumen arterial efectivo y&#44; por consiguiente&#44; hipovolemia relativa&#46; Esta &#250;ltima producir&#237;a la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simp&#225;tico&#44; el incremento de la liberaci&#243;n de hormona antidiur&#233;tica y la inhibici&#243;n de la liberaci&#243;n del p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular&#46; La activaci&#243;n de todos estos sistemas producir&#237;a la retenci&#243;n de sodio y agua por parte del ri&#241;&#243;n con la consiguiente aparici&#243;n del edema&#46; Sin embargo&#44; diversas observaciones experimentales y cl&#237;nicas realizadas durante el transcurso de los a&#241;os no apoyar&#237;an esta hip&#243;tesis&#46;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">OBSERVACIONES CL&#205;NICAS Y EXPERIMENTALES EN CONTRA DE LA HIP&#211;TESIS DEL<span class="elsevierStyleItalic"> UNDERFILL</span></span><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>&#40;tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y ratas con niveles bajos de alb&#250;mina s&#233;rica no desarrollan edema ni retenci&#243;n de sodio</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Joles et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> realizaron mediciones de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica e intersticial en ratas Nagase&#44; ratas mutantes que se caracterizan por presentar analbuminemia&#46; Los investigadores no observaron signos de retenci&#243;n de sodio en estos animales&#46; Lecomte et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> realizaron&#44; a su vez&#44; observaciones en pacientes con analbuminemia cong&#233;nita y observaron que en su mayor&#237;a no presentaban edema&#46; Muchas otras series publicadas de pacientes con analbuminemia cong&#233;nita no comunican la aparici&#243;n de&#160;edema como manifestaci&#243;n cl&#237;nica principal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Steyl et al&#46;&#160;estudiaron a 50 pacientes hospitalizados en una sala de medicina general en Sud&#225;frica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Observaron que 24 pacientes ten&#237;an una alb&#250;mina s&#233;rica menor de 3&#44;5 g&#47;dl&#44; en su mayor&#237;a asociada con inflamaci&#243;n cr&#243;nica &#40;tuberculosis&#41;&#46; De estos 24 pacientes&#44; s&#243;lo seis presentaron edema&#46; Estos 6 pacientes con edema tuvieron otro diagn&#243;stico alternativo que explicaba la presencia de edema de forma clara &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cor pulmonale</span>&#41;&#46; En el estudio&#44; los investigadores encontraron algunos pacientes con alb&#250;minas s&#233;ricas menores a 1&#44;5 g&#47;dl&#44; pero&#160;ninguno de ellos present&#243; edema&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La natriuresis en la fase de de recuperaci&#243;n del s&#237;ndrome nefr&#243;tico comienza cuando la proteinuria desaparece&#44; pero antes que la alb&#250;mina s&#233;rica vuelva a la normalidad</span><span class="elsevierStyleSup">7</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La disminuci&#243;n absoluta en la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica no afecta el volumen del espacio intravascular en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios realizados en perros sugieren que la disminuci&#243;n absoluta en la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica no afectar&#237;a al volumen plasm&#225;tico y sangu&#237;neo<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Pacientes con SN producido por glomerulonefritis fueron estudiados mediante&#160;la medici&#243;n de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica e intersticial&#58; 12 pacientes en fase activa&#44; 3 pacientes en fase de remisi&#243;n completa y 3 pacientes en fase de remisi&#243;n parcial<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Los investigadores encontraron que la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica y la intersticial estaban disminuidas en la fase activa de del SN&#44; pero regresaron lentamente a valores normales durante la fase de remisi&#243;n&#46; Durante todo este tiempo el gradiente de presi&#243;n onc&#243;tica entre el plasma y el intersticio fue constante<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Estos estudios demuestran que en realidad es el cambio en el gradiente de presi&#243;n onc&#243;tica entre el plasma y el intersticio&#44; y no solamente la disminuci&#243;n absoluta de la presi&#243;n onc&#243;tica plasm&#225;tica&#44; el responsable de la translocaci&#243;n de fluido del espacio intravascular al espacio intersticial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Los vol&#250;menes plasm&#225;tico y sangu&#237;neo son&#160;normales o se encuentran incrementados en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Geers et al&#46; realizaron medidas del volumen plasm&#225;tico en 88 pacientes con SN y 51 pacientes control<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El volumen plasm&#225;tico fue medido a trav&#233;s de la administraci&#243;n de alb&#250;mina radiactiva <span class="elsevierStyleSup">131</span>I y el volumen sangu&#237;neo se calcul&#243; bas&#225;ndose&#160;en el&#160;volumen plasm&#225;tico y en el&#160;hematocrito&#46; En los pacientes con SN&#44; el volumen plasm&#225;tico y sangu&#237;neo se encontraba elevado en el 14&#37;&#44; era normal en el 84&#37; y era bajo en s&#243;lo el 2&#37; de los casos&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La expansi&#243;n del espacio intravascular con alb&#250;mina no aumenta la natriuresis en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de una infusi&#243;n intravenosa de alb&#250;mina hiperonc&#243;tica &#40;75 g&#41; se observ&#243; en pacientes con SN<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Despu&#233;s de la infusi&#243;n de alb&#250;mina el volumen sangu&#237;neo se increment&#243; hasta un 120&#37; del valor basal&#46; La actividad de renina plasm&#225;tica y la concentraci&#243;n de aldosterona s&#233;rica disminuyeron hasta quedar suprimidas&#46; La excreci&#243;n urinaria de sodio no cambi&#243; de manera significativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona no est&#225; implicada&#160;en la generaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Brown et al&#46;&#160;administraron captopril a un grupo de pacientes con SN y no observaron ning&#250;n cambio en la excreci&#243;n de sodio a pesar de suprimir la concentraci&#243;n de aldosterona s&#233;rica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En otro estudio&#44; Usberti et al&#46; observaron hallazgos similares al usar espironolactona<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La adrenalectom&#237;a no previene la retenci&#243;n de sodio y el desarrollo de ascitis en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico experimental en ratas </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">De Seigneux et al&#46;&#160;estudiaron a un grupo de ratas a las que extrajeron la gl&#225;ndula adrenal de manera bilateral y que fueron suplementadas con dexametasona para evitar la insuficiencia adrenal<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Los investigadores indujeron el SN mediante&#160;la administraci&#243;n de puromicina&#46; Los animales desarrollaron edema y retenci&#243;n de sodio a pesar de haber sido adrenalectomizados&#59; estos hallazgos sugieren que la aldosterona no desempe&#241;a un papel fundamental en la retenci&#243;n de sodio propia del SN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIP&#211;TESIS ALTERNA O HIP&#211;TESIS DEL <span class="elsevierStyleItalic">OVERFILL</span> DE LA FORMACI&#211;N DEL EDEMA EN EL S&#205;NDROME NEFR&#211;TICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Contraria a la hip&#243;tesis cl&#225;sica&#44; la hip&#243;tesis alterna&#44; o tambi&#233;n llamada hip&#243;tesis del <span class="elsevierStyleItalic">overfill&#44;</span> postula que en muchos pacientes con SN la retenci&#243;n de sodio es un fen&#243;meno renal primario y se producir&#237;a por un defecto renal intr&#237;nseco en la excreci&#243;n de sodio&#44; lo que a su vez producir&#237;a la expansi&#243;n del volumen plasm&#225;tico &#40;por ende el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">overfill</span>&#41;&#46; Aunque el mecanismo molecular de la retenci&#243;n de sodio en el ri&#241;&#243;n no ha sido dilucidado con claridad&#44; existen varios estudios al respecto que describiremos a continuaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos moleculares de la retenci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las primeras evidencias que apoyaron la hip&#243;tesis del <span class="elsevierStyleItalic">overfill</span> fueron las observaciones realizadas por Chandra<span class="elsevierStyleSup">15</span> e Ichikawa<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La mayor parte del conocimiento adquirido acerca de los mecanismos moleculares de la retenci&#243;n de sodio en el SN ha derivado del uso del modelo animal de SN inducido por la acci&#243;n del aminonucle&#243;sido puromicina &#40;PAN&#41;&#44; el cual&#44; al ser administrado a ratas&#44; produce proteinuria masiva y retenci&#243;n de sodio&#46; La histopatolog&#237;a renal del SN inducido por PAN se asemeja a la enfermedad de cambios m&#237;nimos<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>&#46; Usando la t&#233;cnica de la perfusi&#243;n unilateral selectiva de la arteria renal izquierda con PAN descrita inicialmente por Bricker en perros<span class="elsevierStyleSup">20</span> y luego por Hoyer en ratas<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; Chandra<span class="elsevierStyleSup">15</span> e Ichikawa<span class="elsevierStyleSup">16</span> demostraron que la proteinuria y la retenci&#243;n de sodio estaban confinadas al ri&#241;&#243;n perfundido con PAN &#40;el modelo unilateral de SN permite el estudio de un ri&#241;&#243;n protein&#250;rico y un ri&#241;&#243;n control en el mismo animal&#41;&#46; Es importante recalcar que la retenci&#243;n de sodio por parte del ri&#241;&#243;n perfundido con PAN ocurri&#243; en la ausencia de una reducci&#243;n en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de prote&#237;nas&#44; lo que sugiere que la retenci&#243;n de sodio observada en el SN se debe a un defecto renal intr&#237;nseco en la excreci&#243;n de sodio y no a factores extr&#237;nsecos o sist&#233;micos como la hipoalbuminemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El t&#250;bulo colector cortical es el punto de reabsorci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Ichikawa&#44; adem&#225;s&#44; realiz&#243; estudios de micropunci&#243;n de segmentos tubulares de nefronas superficiales en el modelo unilateral de SN en ratas y demostr&#243; que la cantidad de sodio al final del t&#250;bulo contorneado distal es igual en el ri&#241;&#243;n protein&#250;rico y en el ri&#241;&#243;n normal&#44; pero la orina final del ri&#241;&#243;n nefr&#243;tico conten&#237;a tres veces menos sodio que la orina proveniente del ri&#241;&#243;n normal&#44; lo que sugiere que la estimulaci&#243;n de la reabsorci&#243;n de sodio en el SN ocurre en el t&#250;bulo colector cortical<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de NHE3 en la retenci&#243;n de sodio en el SN</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los hallazgos realizados por Ichikawa et al&#46;&#44; otros estudios han postulado que la retenci&#243;n de sodio en el SN podr&#237;a ocurrir en otros segmentos de la nefrona&#46; El 66&#37; del sodio filtrado por el glom&#233;rulo es reabsorbido en el t&#250;bulo proximal gracias a la acci&#243;n del cotransportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;NHE3&#41;&#59; entonces ser&#237;a razonable pensar que este segmento contribuir&#237;a&#44; al menos en parte&#44; a la retenci&#243;n de sodio observada en el SN&#46; Besse-Eschmann et al&#46;&#160;encontraron que la actividad de NHE3 &#40;normalizada para la cantidad de prote&#237;na&#41; estaba aumentada en un 88&#37; en ratas tratadas con PAN comparadas con ratas control<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;&#160; NHE3 est&#225; presente formando olig&#243;meros en dos localizaciones del borde &#171;en cepillo&#187; del t&#250;bulo proximal&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> en la regi&#243;n intervellosa&#44; donde est&#225; asociado al receptor megalina &#40;prote&#237;na responsable de la reabsorci&#243;n de alb&#250;mina y otras sustancias filtradas por el glom&#233;rulo&#41;&#44; representando la forma inactiva de NHE3&#44; y&#160;<span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> en la regi&#243;n microvellosa&#44; donde se encuentra libre y representa la forma activa del transportador<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los investigadores tambi&#233;n observaron que en ratas tratadas con PAN exist&#237;a movimiento de NHE3 de la regi&#243;n intervellosa a la regi&#243;n microvellosa<span class="elsevierStyleSup">22</span> y sugirieron que la alb&#250;mina filtrada por la barrera glomerular defectuosa propia del SN podr&#237;a disociar a NHE3 de la megalina e incrementar el movimiento de NHE3 a las microvellosidades para que&#160;pueda ejercer desde ah&#237; su funci&#243;n de retenci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de la bomba Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-ATPasa en la retenci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro transportador de sodio que ha sido implicado en la retenci&#243;n de sodio en el SN es la bomba Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-ATPasa&#46; Deschenes et al&#46;&#160;observaron que la actividad de esta bomba estaba aumentada en ratas tratadas con PAN comparado con ratas control<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Estos autores tambi&#233;n observaron que el incremento en la actividad de la bomba se encontraba confinado al t&#250;bulo colector cortical<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Sin embargo&#44; muchos estudios posteriores han demostrado que la actividad de esta bomba&#44; as&#237; como la de otros transportadores de sodio &#40;como NHE3&#41;&#44; en ratas tratadas con PAN&#44; est&#225;n disminuidas si se comparan con las de&#160;ratas control<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de ENaC en la retenci&#243;n de sodio en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro de los transportadores de sodio que ha sido implicado con bastante fuerza en la retenci&#243;n de sodio en el SN es el canal de sodio epitelial o canal de sodio sensible a amilorida &#40;ENaC&#41;&#46; ENaC est&#225; compuesto de tres subunidades&#58; &#945;&#44; &#946;&#44; y &#947;&#46; Los primeros estudios llevados a cabo sobre el papel&#160;de ENaC en la retenci&#243;n de sodio en el SN demostraron que no se produc&#237;a un incremento de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas &#40;y del ARN mensajero&#41; de ninguna de las tres subunidades de ENaC en ratas tratadas con PAN si se comparaban con&#160;ratas control<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Sin embargo&#44; estudios posteriores han demostrado un incremento en la expresi&#243;n de las prote&#237;nas de las tres subunidades de ENaC<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25</span>&#44; as&#237; como un aumento en el tr&#225;fico de estas subunidades del citosol hacia la membrana plasm&#225;tica apical<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">ENaC es regulado por diversos factores&#59; uno de ellos es la enzima 11-&#946;-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 &#40;11&#946;HSD2&#41;&#46; La activaci&#243;n del receptor mineralocorticoide produce un incremento en la actividad de ENaC mediante el aumento en la expresi&#243;n del gen que codifica la subunidad &#945; ENaC y una disminuci&#243;n en su reciclado intracelular mediado por la ligasa de ubiquitina Nedd4-2<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;&#160;El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por el receptor mineralocorticoide&#59; sin embargo&#44; la aldosterona act&#250;a como el &#250;nico agonista de este receptor a pesar de que la concentraci&#243;n de cortisol en el plasma es 100 veces la concentraci&#243;n de aldosterona&#46; La enzima 11&#946;HSD2 suele proteger al receptor mineralocorticoide de la activaci&#243;n por cortisol al transformarlo localmente en cortisona&#44; la cual es inactiva sobre este receptor&#46; No obstante&#44;&#160;en estados patol&#243;gicos&#44; como en el s&#237;ndrome de exceso aparente de mineralocorticoides&#44; la actividad de la enzima 11&#946;HSD2 se encuentra disminuida&#44; lo que permite que el cortisol sea capaz de activar el receptor mineralocorticoide y producir retenci&#243;n de sodio<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Kim et al&#46;&#160;mostraron en un estudio que la actividad de la enzima 11&#946;HSD2 estar&#237;a disminuida en ratas con SN producido por nefropat&#237;a membranosa inducida por cloruro de mercurio comparadas con ratas control&#44; lo cual podr&#237;a explicar la retenci&#243;n de sodio en estos animales<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios no han confirmado estos hallazgos<span class="elsevierStyleSup">14&#44;30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Otro factor importante en la regulaci&#243;n de ENaC son las serina proteasas&#46; &#201;stas son un grupo de enzimas proteol&#237;ticas que van a escindir las subunidades &#945; y &#947; de ENaC en sitios espec&#237;ficos y&#44; de esta manera&#44; aumentar&#225;n la conductancia al sodio a trav&#233;s del canal<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; En condiciones experimentales&#44; la conductancia al sodio en ENaC que no ha sido expuesto a prote&#243;lisis por las serina proteasas es baja&#46; El primer paso en la activaci&#243;n de ENaC por serina proteasas ocurre en el complejo de Golgi&#44; donde una proteasa llamada furina escindir&#225; a la subunidad &#945; en los sitios R205 y R231 &#40;liberando as&#237; un p&#233;ptido inhibidor de 26 amino&#225;cidos&#41; y a&#160;la subunidad &#947; en el sitio R143<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Si en condiciones experimentales se midiera la conductancia de este ENaC&#160; &#233;sta ser&#237;a intermedia&#46; Despu&#233;s de este paso enzim&#225;tico&#44; el canal es ensamblado en la membrana plasm&#225;tica apical&#46; Para que ENaC est&#233; totalmente activo y con una conductancia de sodio alta&#44; &#233;ste deber&#225; ser activado por una segunda proteasa &#40;como prostasina&#44; elastasa de neutr&#243;filo o elastasa pancre&#225;tica&#41;<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las primeras observaciones acerca de la activaci&#243;n de ENaC por serina proteasas en estados protein&#250;ricos fueron realizadas por Kastner et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Passero et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">36</span> encontraron que las corrientes de ENaC aumentaban cuando ENaC se expon&#237;a a plasmina&#44; lo que sugerir&#237;a que la plasmina actuar&#237;a como una segunda proteasa y ser&#237;a capaz de activar ENaC&#46; Passero tambi&#233;n descubri&#243; que la plasmina activa ENaC escindiendo la subunidad &#947; en el sitio K194<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia quiz&#225;s m&#225;s convincente hasta la actualidad acerca del papel de las serina proteasas en la activaci&#243;n de ENaC en el SN es la recientemente publicada por Svenningsen et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Estos investigadores&#160;observaron que la orina de ratas nefr&#243;ticas &#40;tratadas con PAN&#41; incrementaba las corrientes de ENaC y que la amilorida las abol&#237;a&#46; Svenningsen et al&#46; investigaron la raz&#243;n por la cual la orina de estas ratas nefr&#243;ticas activaba ENaC y encontraron que las corrientes de ENaC eran abolidas cuando ENaC era expuesto a aprotinina&#44; un inhibidor conocido de serina proteasas&#46; Otra observaci&#243;n importante fue que la orina de ratas nefr&#243;ticas no incrementaba las corrientes de ENaC cuando era sometida a calor&#46; Cuando se midi&#243; la actividad de serina proteasas en esta orina&#44; la actividad result&#243; elevada&#46; Todos estos hallazgos suger&#237;an que la orina de ratas nefr&#243;ticas conten&#237;a una serina proteasa capaz de activar ENaC<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Varios estudios anteriores realizados en pacientes con SN han documentado la presencia de plasmin&#243;geno en la orina de dichos pacientes<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span>&#46; Despu&#233;s de varios pasos de purificaci&#243;n y espectrofotometr&#237;a de masa &#40;MALDI-TOF&#41;&#44; Svenningsen et al&#46; encontraron que las serina proteasas responsables de la activaci&#243;n de ENaC en la orina de estas ratas nefr&#243;ticas eran plasmin&#243;geno y&#47;o plasmina<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La orina de ratas nefr&#243;ticas conten&#237;a ambas sustancias&#44; pero el plasma de estos animales s&#243;lo conten&#237;a plasmin&#243;geno&#44; lo que sugerir&#237;a que la plasmina era formada en la orina <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> y no era filtrada del plasma<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Se sabe que la plasmina proviene de la activaci&#243;n de plasmin&#243;geno a trav&#233;s de la acci&#243;n enzim&#225;tica de la urokinasa que se encuentra normalmente presente en el t&#250;bulo colector<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Svenningsen et al&#46;&#160;observaron que las c&#233;lulas del t&#250;bulo colector cortical de las ratas nefr&#243;ticas ten&#237;an actividad de urokinasa<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Estos investigadores&#44;&#160;adem&#225;s&#44; observaron que mientras que la combinaci&#243;n de plasmin&#243;geno con urokinasa incrementaba las corrientes de ENaC en oocitos&#44; el plasmin&#243;geno y la urokinasa eran incapaces de hacerlo de manera aislada<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Otro hallazgo importante de este grupo de investigadores es que la amilorida no s&#243;lo bloquea ENaC sino que tambi&#233;n bloquea la enzima urokinasa responsable de la conversi&#243;n de plasmin&#243;geno a plasmina<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Cabe resaltar que Svenningsen et al&#46; fueron capaces de reproducir todos los hallazgos descritos anteriormente con orina proveniente de pacientes con SN<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; En resumen&#44; el plasmin&#243;geno presente en el plasma probablemente se filtra a trav&#233;s de la barrera glomerular defectuosa propia del SN y es luego convertido en plasmina por la acci&#243;n de la urokinasa presente en el t&#250;bulo colector&#46; La plasmina posteriormente&#160;activar&#237;a ENaC y se producir&#237;a retenci&#243;n de sodio con la consiguiente aparici&#243;n de edema &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Uso de amilorida en el tratamiento del edema nefr&#243;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento del edema en el SN se basa tradicionalmente en una dieta hipos&#243;dica &#40;2&#44;3 g de sodio al d&#237;a o 6 g de cloruro de sodio al d&#237;a&#41; y el uso de diur&#233;ticos de asa&#46; La amilorida es un diur&#233;tico ahorrador de potasio y su uso cl&#225;sicamente ha sido restringido para la prevenci&#243;n de la hipopotasemia asociada con el&#160;uso de diur&#233;ticos de asa&#46; Sin embargo&#44; de acuerdo con los hallazgos descritos anteriormente&#44; el uso de amilorida podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en el tratamiento del edema en el SN&#46; En nuestra experiencia cl&#237;nica&#44; el empleo de amilorida potencia la diuresis producida por los diur&#233;ticos de asa&#46; Esto ha sido reproducido de manera experimental<span class="elsevierStyleSup">41</span> y tambi&#233;n ha sido comunicado en otros estudios cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Usualmente comenzamos el tratamiento del edema nefr&#243;tico con bumetanida a dosis de 1 mg por v&#237;a oral dos veces al d&#237;a y amilorida a dosis de 5 mg por v&#237;a oral una vez al d&#237;a&#46; La amilorida no debe usarse de manera aislada sino m&#225;s bien en combinaci&#243;n con los diur&#233;ticos de asa&#44; puesto que aunque el papel del t&#250;bulo colector es clave en la retenci&#243;n de sodio en el SN&#44; en t&#233;rminos absolutos &#233;ste s&#243;lo contribuye al 4&#37; de la reabsorci&#243;n del sodio filtrado total&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; En un gran n&#250;mero de pacientes con SN&#44; la fisiopatolog&#237;a del edema no estar&#237;a relacionada con la presencia de hipoalbuminemia&#44; disminuci&#243;n del volumen del espacio intravascular o hiperaldosteronismo secundario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El edema propio del SN se producir&#237;a por un defecto renal intr&#237;nseco en la excreci&#243;n de sodio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La retenci&#243;n de sodio en el SN ocurrir&#237;a en el t&#250;bulo colector cortical&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; ENaC&#44; uno de los transportadores de sodio presentes en el t&#250;bulo colector cortical&#44; estar&#237;a implicado en la retenci&#243;n de sodio en el SN&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; La barrera glomerular defectuosa propia del SN permitir&#237;a el paso de muchas prote&#237;nas&#44; entre ellas el plasmin&#243;geno&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La urokinasa&#44; enzima presente de manera natural en el epitelio del t&#250;bulo colector cortical&#44; ser&#237;a la responsable de la conversi&#243;n de plasmin&#243;geno a plasmina</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; La plasmina&#44; formada <span class="elsevierStyleItalic">in situ </span>en el t&#250;bulo colector cortical&#44; activar&#237;a ENaC causando&#44; por ende&#44; retenci&#243;n de sodio y&#160;formaci&#243;n de edema&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; La amilorida potenciar&#237;a la diuresis producida por los diur&#233;ticos de asa en el SN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10724&#95;108&#95;11859&#95;es&#95;10724&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10724_108_11859_es_10724_t1.jpg" alt="Argumentos en contra de la hip&#243;tesis del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Argumentos en contra de la hip&#243;tesis del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10724&#95;108&#95;11860&#95;es&#95;10724&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10724_108_11860_es_10724_f1.jpg" alt="Hip&#243;tesis cl&#225;sica o del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Hip&#243;tesis cl&#225;sica o del underfill de la formaci&#243;n del edema en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10724&#95;108&#95;11861&#95;es&#95;10724&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10724_108_11861_es_10724_f2.jpg" alt="Plasmina en el t&#250;bulo colector cortical activa ENaC&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Plasmina en el t&#250;bulo colector cortical activa ENaC&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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