Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK
BK virus-associated Nephropathy
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El virus BK (VBK) pertenece a la familia de los poliomavirus junto con otros poliomavirus detectados en la especie humana, como el virus JC (VJC), el virus KI, el virus WU, el virus del carcinoma de células Merkel y el virus 40 Simial (SV40).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Son virus pequeños, desnudos, de 42 nm de diámetro, provistos de cápside de simetría icosaédrica que alberga en su interior un genoma con doble cadena circular de ADN con más de 5.000 pares de nucleótidos, compuesto de una región «temprana», altamente conservada, que codifica para el denominado «antígenoT/t» (AgT), implicado en la transformación, replicación viral, regulación y expresión génica; una región «tardía», que codifica para las tres proteínas de la cápside, denominadas VP1, VP2 y VP3, y para una proteína denominada «agnoproteína» una región reguladora «no codificante», situada entre las otras dos, en la que asientan los determinantes para el inicio de la replicación, la unión del AgT y los elementos reguladores transcripcionales.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El poliomavirus posee especificidad de adaptación a su huésped, de tal forma que su evolución probablemente esté asociada con la evolución de la especie hospedadora, de modo que la infección natural se circunscribe a una o a pocas especies relacionadas, pudiendo constituir un marcador para establecer las diferencias raciales en seres humanos.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Mediante el análisis de la secuencia genómica se han podido establecer diferentes genotipos: europeo, asiático y africano. El resto de los genotipos apuntarían a una recombinación de los anteriores y, aunque su origen es difícil de establecer, su estudio podría constituir una herramienta de apoyo al conocimiento de la evolución de las migraciones humanas.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El VBK se asocia con dos complicaciones en receptores de trasplante; la nefropatía asociada a poliomavirus BK (NAPBK) en trasplante renal y la cistitis hemorrágica en trasplante de médula ósea. En contraste con el VBK, aunque el VJC reside en el uroepitelio y normalmente se reactiva, rara vez produce nefropatía, y se asocia con cuadros de encefalitis y leucoencefalopatía multifocal. El SV40, procedente del simio, se introdujo en la población humana a través de de vacunas contaminadas para la polio y adenovirus, y aunque se ha detectado su presencia en biopsias de riñones trasplantados, su importancia en el trasplante renal no está bien definida.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La infección primaria ocurre de forma subclínica en la primera década de la vida, con una seroprevalencia en la población adulta superior al 80%.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La fuente de infección es exclusivamente humana, no está probado que un animal actúe como reservorio, y la vía de transmisión puede ser fecal-oral, respiratoria, transplacental y a través de tejidos donados. Durante la fase virémica, el virus infecta los tejidos, urotelio, tejido linfoide y cerebro, produciendo una infección lítica latente.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Después de la transmisión viral natural durante la infancia, el PBK permanece en el tracto urinario con reactivaciones intermitentes y niveles bajos de viruria (Vr) en 5-10% de los adultos inmunocompetentes<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. En individuos inmunocomprometidos la frecuencia de VrBK aumenta al 20-60% y son frecuentes mayores virurias y la aparición de células <span class="elsevierStyleItalic">decoy</span> (<span class="elsevierStyleItalic">células señuelo</span>) en la orina<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En el trasplante renal, la prevalencia de la nefropatía asociada con poliomavirus BK (NAPBK) oscila entre el 1 y el 10%<span class="elsevierStyleSup">4</span> en función del régimen inmunosupresor y de los métodos de aproximación al diagnóstico localmente utilizados, más que por verdaderas diferencias epidemiológicas.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En 2004 se incluyó en la base de datos americana el tratamiento de la infección por el VBK postrasplante renal, como variable de evolución postrasplante (TVBK); posteriormente se analizaron los datos, y se observó que de un total de >48.000 trasplantes, 1.474 fueron tratados dentro de los 24 meses. La incidencia acumulativa de TVBK aumentó con el tiempo, para pasar del 3,45% a los 24 meses hasta alcanzar un 6,6% en el 60 mes del trasplante.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La pérdida del injerto secundaria a NAPBK es del 50-100% a los 24 meses en centros sin cribado, lo que pone de relieve la importancia del diagnóstico precoz de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Diferentes protocolos de IS han sido identificados como factores de riesgo para el desarrollo de NAPBK, especialmente la triple terapia con fármacos anticalcineurínicos, MMF y esteroides<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>, pero casos de NAPBK también se han descrito con otros regímenes IS, lo que apunta a la intensidad de la IS más que a un fármaco específico como factor de riesgo, unido a factores determinantes del paciente (hombres >50 años, receptor seronegativo VBK), del injerto (donante seropositivo VBK, incompatibilidades HLA, lesión isquémica o inmunológica), y del virus (carga viral latente, serotipo de la cápside, capacidad replicativa)<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO Y PROGRESIÓN DE LA NAPBK</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las células <span class="elsevierStyleItalic">decoy</span>, viruria y viremia sólo indican replicación viral, no nefropatía, pero son herramientas clave para la prevención y monitorización de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La única manifestación clínica de NAPBK es el deterioro de la función renal, y cuando esto ocurre ya es tarde para intervenir, porque se ha producido la lesión renal. </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El diagnóstico de la enfermedad sólo puede hacerse mediante biopsia del injerto donde nos encontraremos las típicas inclusiones virales nucleares basofílicas en las células epiteliales (tubulares, cápsula de Bowman y/o urotelio), signos de inflamación con tubulitis (figura 1A), hallazgos similares a los que aparecen el rechazo agudo mediados por células T. Sólo mediante la técnica de inmunohistoquímica para el SV-40 AgLT podremos apreciar la tinción positiva nuclear e identificar al poliomavirus (BK, JC) como responsable de la inflamación, descartar el diagnóstico de rechazo agudo mediado por células T (figura 1B), y confirmar el diagnóstico de NAPBK.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones histológicas de la NAPBK son focales y heterogéneas, por lo que una biopsia negativa no excluye el diagnóstico. Por tanto, está indicado repetirla si la carga viral en sangre permanece elevada de forma persistente.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los patrones histológicos de la NAPBK<span class="elsevierStyleSup">2,8,9 </span>se basan en la identificación y extensión del infiltrado inflamatorio y de la fibrosis asociada a la infección viral, lo que permite establecer tres patrones histológicos (figura 2).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CURSO CLÍNICO Y OPORTUNIDADES PARA LA PREVENCIÓN Y EL DIAGNÓSTICO PRECOZ</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El curso clínico típico de la NAPBK<span class="elsevierStyleSup">9</span> representado en la figura 3, muestra cómo el desarrollo de la enfermedad se encuentra precedido por la aparición de viruria BK (Vr BK), reflejo de la reactivación viral y de la replicación en el tracto urinario, con la aparición de las típicas células <span class="elsevierStyleItalic">decoy </span>(<span class="elsevierStyleItalic">células señuelo</span>)(figura 4), fáciles de identificar mediante estudios rutinarios de citología de orina, aunque la cuantificación de la Vr mediante técnica de PCR es más sensible que la citología y permite distinguir entre infección por VBK y VJC.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Cuando la viruria es >10<span class="elsevierStyleSup">5 </span>copias/ml y persistente; semanas o meses después es seguida por el desarrollo de viremia (Vm) >10<span class="elsevierStyleSup">7 </span>copias/ml y, finalmente, NAPBK. La Vr BK no es diagnóstica de afectación del parénquima renal, sin embargo la aparición simultánea de Vm y Vr es patognomónica de afectación parenquimatosa renal (NAPBK), pero, además, la Vm mantenida o más típicamente que aumenta en semanas, es un factor predictivo del deterioro de la función renal y se correlaciona con la presencia y la gravedad de las lesiones histológicas. En pacientes con función renal normal o moderada disfunción renal, la probabilidad de encontrarnos con hallazgos histológicos de NAPBK es directamente proporcional a la duración y nivel de viremia. Viremias elevadas y mantenidas identifican a aquellos pacientes con replicación viral no controlada que conduce al daño renal.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, el diagnóstico e intervención precoz minimiza la lesión del injerto. Basándonos en los trabajos publicados una propuesta de algoritmo diagnóstico<span class="elsevierStyleSup">4,9</span> sería el de la figura 5.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO DE LA NAPBK</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El mejor tratamiento de la NAPBK es el diagnóstico precoz de la enfermedad para intervenir antes de que se produzca la lesión renal.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Por este motivo, las Guías KDIGO<span class="elsevierStyleSup">10</span> sugieren la realización de cribado en todos los trasplantes renales mediante Vm mensual durante los primeros 3 meses (2D), trimestral hasta finalizar el primer año (2D), siempre que se produzca disfunción renal sin causa justificada (2D) y después del tratamiento de un episodio de rechazo agudo (2D). También sugieren reducción de la IS, cuando la Vm supera de forma persistente las 10<span class="elsevierStyleSup">7 </span>copias/ml (2D).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En lo que concierne a la pauta de reducción de IS, el primer paso consistiría en implementar el protocolo estándar (no mantener niveles del ACN ni antiproliferativo por encima del rango terapéutico), seguido por la determinación de viremia cada 4 semanas, descenso del ACN del 15-20%, descenso del MMF del 50% y/o supresión del MMF, y/o sustitución del TAC por CsA o un ISP<span class="elsevierStyleSup">11</span> (figura 6).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Respecto al tratamiento antiviral, cidofovir, leflunomida, quinolonas e inmunoglobulina i.v. han sido utilizados de forma empírica y su eficacia en la actualidad es difícil de determinar por haber sido administrados en combinación con reducción de IS y por la falta de estudios prospectivos controlados y aleatorizados.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Para finalizar, comentar el retrasplante renal en pacientes que han perdido un injerto por NAPBK. La recurrencia de la enfermedad en pequeñas series es del 12%. Las recomendaciones que deben tenerse en cuenta en esta situación son las siguientes: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> informar al paciente del mayor riesgo potencial de recurrencia de la NAPBK; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> confirmación pretrasplante de ausencia de replicación viral (PCR en sangre y orina en el momento de la inclusión en lista de espera y una vez incluido cada 6 meses), el paciente debe ser trasplantado con PCR en sangre negativa, y <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> adaptar la IS a esta patología<span class="elsevierStyleSup">12-14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1. La potente y moderna inmunosupresión puede ser la responsable de la creciente prevalencia de esta infección.</p><p class="elsevierStylePara">2. La infección por virus BK en pacientes inmunocomprometidos puede afectar a la función y supervivencia del injerto renal.</p><p class="elsevierStylePara">3. El diagnóstico precoz mediante la monitorización estrecha del recuento de <span class="elsevierStyleItalic">células señuelo</span> en orina y/o viruria y viremia es crucial para evitar el impacto negativo de esta complicación.</p><p class="elsevierStylePara">4. No existen evidencias de un tratamiento específico efectivo de esta infección. Sólo la reducción de la inmunosupresión minimiza la virulencia de la misma.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10587_108_7993_es_10587_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10587_108_7993_es_10587_f1.jpg" alt="Inclusiones virales nucleares basofílicas en las células epiteliales y tubulitis en la nefropatía por poliomavirus BK (A) e inmunohistoquímica para el antígeno SV-40 AgLT (B). "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Inclusiones virales nucleares basofílicas en las células epiteliales y tubulitis en la nefropatía por poliomavirus BK (A) e inmunohistoquímica para el antígeno SV-40 AgLT (B). </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10587_108_7994_es_10587_f2_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10587_108_7994_es_10587_f2_copy1.jpg" alt="Patrones histológicos de la nefropatía por poliomavirus BK."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Patrones histológicos de la nefropatía por poliomavirus BK.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10587_108_7995_es_10587_f3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10587_108_7995_es_10587_f3.jpg" alt="Células señuelo dispersas y cilindros celulares conteniendo células señuelo compactadas. Estos cilindros cuando aparecen son patognomónicos de afectación renal."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Células señuelo dispersas y cilindros celulares conteniendo células señuelo compactadas. Estos cilindros cuando aparecen son patognomónicos de afectación renal.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10587_108_7996_es_10587_f4.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10587_108_7996_es_10587_f4.jpg" alt="Fases evolutivas de la nefropatía por poliomavirus BK. "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4. Fases evolutivas de la nefropatía por poliomavirus BK. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10587_108_9120_es_10587_f5_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10587_108_9120_es_10587_f5_copy1.jpg" alt="Algoritmo diagnóstico NAPBK."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5. Algoritmo diagnóstico NAPBK.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10587_108_9121_es_10587_f6_copy1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10587_108_9121_es_10587_f6_copy1.jpg" alt="Algoritmo terapéutico NAPBK."></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 6. Algoritmo terapéutico NAPBK.</p>" "pdfFichero" => "P1-E506-S2865-A10587.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435659" "palabras" => array:1 [ 0 => "Células decoy" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435661" "palabras" => array:1 [ 0 => "Inmunosupresión" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435663" "palabras" => array:1 [ 0 => "Poliomavirus BK" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435665" "palabras" => array:1 [ 0 => "Trasplante renal" ] ] ] "en" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435660" "palabras" => array:1 [ 0 => "Decoy cells" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435662" "palabras" => array:1 [ 0 => "Immunosuppression" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435664" "palabras" => array:1 [ 0 => "Polyomavirus BK" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435666" "palabras" => array:1 [ 0 => "Kidney transplantation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">La infección por el poliomavirus BK (PBK) es un problema emergente en el trasplante renal que contribuye a la pérdida crónica de los injertos renales, y en el que la inmunosupresión desempeña un papel decisivo en su aparición. El conocimiento de los factores de riesgo y la monitorización estrecha de marcadores urinarios y serológicos de la infección pueden mitigar los efectos indeseables de esta infección. En esta revisión se profundiza en los aspectos clínicos y epidemiológicos de la infección por PBK, así como en las medias profilácticas y terapéuticas disponibles para su control en pacientes con trasplante renal que reciben moderna inmunosupresión.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">The infection by the BK Polyomavirus (BKV) is an emerging problem in kidney transplants that contributes to a chronic loss of kidney grafts, and in which immunosuppression plays a decisive role. Understanding its risk factors and strictly monitoring urine and serological markers of the infection could mitigate the undesirable effects of this disease. 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| 2020 Marzo | 534 | 67 | 601 |
| 2020 Febrero | 576 | 57 | 633 |
| 2020 Enero | 490 | 67 | 557 |
| 2019 Diciembre | 487 | 60 | 547 |
| 2019 Noviembre | 654 | 89 | 743 |
| 2019 Octubre | 771 | 75 | 846 |
| 2019 Septiembre | 785 | 73 | 858 |
| 2019 Agosto | 599 | 68 | 667 |
| 2019 Julio | 809 | 84 | 893 |
| 2019 Junio | 829 | 122 | 951 |
| 2019 Mayo | 916 | 113 | 1029 |
| 2019 Abril | 922 | 135 | 1057 |
| 2019 Marzo | 1022 | 127 | 1149 |
| 2019 Febrero | 1081 | 101 | 1182 |
| 2019 Enero | 587 | 77 | 664 |
| 2018 Diciembre | 764 | 92 | 856 |
| 2018 Noviembre | 1141 | 53 | 1194 |
| 2018 Octubre | 1261 | 60 | 1321 |
| 2018 Septiembre | 1277 | 50 | 1327 |
| 2018 Agosto | 1125 | 64 | 1189 |
| 2018 Julio | 959 | 45 | 1004 |
| 2018 Junio | 912 | 31 | 943 |
| 2018 Mayo | 1046 | 47 | 1093 |
| 2018 Abril | 790 | 30 | 820 |
| 2018 Marzo | 834 | 29 | 863 |
| 2018 Febrero | 570 | 18 | 588 |
| 2018 Enero | 690 | 20 | 710 |
| 2017 Diciembre | 522 | 15 | 537 |
| 2017 Noviembre | 780 | 21 | 801 |
| 2017 Octubre | 988 | 12 | 1000 |
| 2017 Septiembre | 952 | 26 | 978 |
| 2017 Agosto | 876 | 31 | 907 |
| 2017 Julio | 867 | 31 | 898 |
| 2017 Junio | 818 | 14 | 832 |
| 2017 Mayo | 1104 | 23 | 1127 |
| 2017 Abril | 1355 | 22 | 1377 |
| 2017 Marzo | 1333 | 40 | 1373 |
| 2017 Febrero | 1227 | 48 | 1275 |
| 2017 Enero | 814 | 48 | 862 |
| 2016 Diciembre | 688 | 28 | 716 |
| 2016 Noviembre | 937 | 39 | 976 |
| 2016 Octubre | 893 | 47 | 940 |
| 2016 Septiembre | 1088 | 64 | 1152 |
| 2016 Agosto | 1157 | 58 | 1215 |
| 2016 Julio | 742 | 52 | 794 |
| 2016 Junio | 472 | 0 | 472 |
| 2016 Mayo | 465 | 0 | 465 |
| 2016 Abril | 368 | 0 | 368 |
| 2016 Marzo | 314 | 0 | 314 |
| 2016 Febrero | 331 | 0 | 331 |
| 2016 Enero | 353 | 0 | 353 |
| 2015 Diciembre | 260 | 0 | 260 |
| 2015 Noviembre | 259 | 0 | 259 |
| 2015 Octubre | 291 | 0 | 291 |
| 2015 Septiembre | 250 | 0 | 250 |
| 2015 Agosto | 228 | 0 | 228 |
| 2015 Julio | 304 | 0 | 304 |
| 2015 Junio | 275 | 0 | 275 |
| 2015 Mayo | 377 | 0 | 377 |
| 2015 Abril | 71 | 0 | 71 |
| 2015 Febrero | 5885 | 0 | 5885 |
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