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como la seronegatividad del receptor para VEB<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#44; el grado de inmunosupresi&#243;n global&#44; sobre todo con el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#44; el rechazo agudo<span class="elsevierStyleSup">7</span> y la enfermedad por citomegalovirus &#40;CMV&#41;<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Recientemente&#44; Opelz ha apuntado la incompatibilidad en los locus DR como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad&#44; pero no puede concluir si dicho factor ser&#237;a un reflejo de la necesidad de m&#225;s inmunosupresi&#243;n o de una mayor incidencia de inmunogenicidad y de rechazo agudo en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En una experiencia de dos d&#233;cadas&#44; hemos estudiado la incidencia de la ELP y su posible variaci&#243;n a lo largo del tiempo&#44; la relaci&#243;n del VEB en su producci&#243;n&#44; el pron&#243;stico de la entidad&#44; los posibles factores de riesgo para su desarrollo&#44; as&#237; como la influencia de las nuevas estrategias empleadas en su tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se estudia&#44; de forma descriptiva&#44; la incidencia de ELP en un total de 1&#46;176 receptores adultos que recibieron un trasplante renal procedente de donante cad&#225;ver durante un per&#237;odo de 21 a&#241;os&#44; desde julio de 1988 hasta diciembre de 2009&#46; El tiempo de seguimiento postrasplante fue de uno a 255 meses&#46; Un total de 472 pacientes fueron sometidos a un trasplante en el per&#237;odo 1988-1998 y 704 en el per&#237;odo 1999-2009&#46; La inmunosupresi&#243;n utilizada inicialmente incluy&#243; ciclosporina&#44; azatioprina y prednisona&#44; sustituyendo a partir de 1998 la azatioprina por micofenolato&#160;y usando tacralimus como anticalcineur&#237;nico en muchos pacientes tambi&#233;n a partir de dicho a&#241;o&#46; Los receptores de alto riesgo inmunol&#243;gico recibieron tratamiento de inducci&#243;n con OKT3 hasta el 2000 y posteriormente con timoglobulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El rechazo agudo se diagnostic&#243; mediante biopsia y se trat&#243; inicialmente con 3 bolos i&#46;v&#46; de 6-metil-prednisolona &#40;500 mg&#41;&#46; En caso de corticorresistencia o de grados II o III de Banff&#44; los pacientes recibieron anticuerpos monoclonales o policlonales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Evaluamos mediante el estudio de la historia cl&#237;nica la presencia de factores de riesgo cl&#225;sicos para el desarrollo de la enfermedad&#44; siendo &#233;stos la seronegatividad para el&#160;VEB&#44; el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales&#44; el desarrollo de infecci&#243;n por CMV y el rechazo agudo tratado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Diagn&#243;stico</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Histolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvo material histol&#243;gico y&#47;o celularidad en todos los pacientes con&#160;enfermedad&#44; y se solicit&#243; estudio necr&#243;psico en aquellos receptores que fallecieron&#46; La valoraci&#243;n histol&#243;gica se llev&#243; a cabo seg&#250;n estudios morfol&#243;gicos e inmunohistoqu&#237;mica&#46;&#160;El estudio&#160;morfol&#243;gico se realiz&#243; seg&#250;n la clasificaci&#243;n de enfermedades hematopoy&#233;ticas de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; sobre cortes te&#241;idos con hematoxilina y eosina&#44; Giemsa y PAS obtenidos de material fijado en formalina neutra tamponada e incluido en parafina&#46; Los estudios inmunohistoqu&#237;micos fueron llevados a cabo sobre tejido fijado e incluido en parafina mediante el m&#233;todo de estreptavidina biotina peroxidasa&#44; con recuperaci&#243;n antig&#233;nica de olla expr&#233;s durante 15 minutos&#46; Se usaron los siguientes anticuerpos&#58; CD 45 &#40;panleucocitario&#41;&#44; marcadores de linfocitos B &#40;CD 20&#44; CD 79&#44; CD 45&#41;&#44; marcadores de linfocitos T &#40;CD 43&#44; CD 3&#44; CD 45RO&#61;UCL1&#41;&#44; marcador de proliferaci&#243;n celular Ki67&#44; cadenas ligeras&#44; CD 30 &#40;anapl&#225;sico&#41;&#44; CD 15&#44; prote&#237;na bcl2 y prote&#237;na p53&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios VEB</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; la serolog&#237;a de VEB mediante VEB-VCA IgG e IgM antes del trasplante en todos los receptores por ELISA&#46; Se determin&#243; su presencia en tejido linfoproliferativo mediante hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> con sondas PNA-EBER &#40;Dako&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Otros estudios</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron pruebas de imagen&#44; incluyendo TAC toracoabdominal&#44; en los pacientes diagnosticados de ELP en vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La descripci&#243;n de las caracter&#237;sticas basales de los pacientes se expresa mediante porcentaje para variables cualitativas&#46; Para las cuantitativas con distribuci&#243;n normal se ha determinado la media con desviaci&#243;n est&#225;ndar&#46; Para las variables cuantitativas que no segu&#237;an una distribuci&#243;n normal se utiliz&#243; la mediana con su rango intercuartil&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las variables cualitativas independientes se han analizando mediante tablas de contingencia con el estad&#237;stico asociado de la chi-cuadrado&#46; Las comparaciones entre variables cuantitativas han sido analizadas mediante&#160;el test de la t de Student&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se calcul&#243; la densidad de incidencia en los dos per&#237;odos&#44; expres&#225;ndola como casos&#47;a&#241;os-paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las curvas de supervivencias de injerto y receptor fueron calculadas mediante Kaplan-Maier&#44; y las diferentes comparaciones entre ellas con la prueba de rangos logar&#237;tmicos &#40;log rank&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se consider&#243; significativa una comparaci&#243;n si p &#60;0&#44;05&#46; En el estudio se&#160;utiliz&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">De la poblaci&#243;n total de 1&#46;176 pacientes&#44; fueron diagnosticados 28 casos de ELP &#40;2&#44;38&#37;&#41;&#44; siendo 22 hombres &#40;78&#44;5&#37;&#41; y 6 mujeres &#40;21&#44;5&#37;&#41;&#44; con una edad media de 46&#44;5 &#177; 15&#44;36 a&#241;os &#40;18-70 a&#241;os&#41;&#46; El seguimiento de los pacientes postrasplante fue de uno a 255 meses y el tiempo medio entre el trasplante y el diagn&#243;stico de la enfermedad fue de 72&#44;9 &#177; 56&#44;32 meses &#40;1-180&#41;&#46; Un total de 5 pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41; desarrollaron la enfermedad durante el primer a&#241;o postrasplante y 23 &#40;82&#44;2&#37;&#41; m&#225;s tard&#237;amente &#40;tabla 1&#41;&#46; El 78&#44;6&#37; eran VEB seropositivos en el momento previo al trasplante frente al 21&#44;4&#37; que eran seronegativos &#40;tabla 1&#41;&#46; Hab&#237;an recibido ciclosporina como anticalcineur&#237;nico 23 de los 28&#160;pacientes diagnosticados de&#160;ELP&#160;&#40;82&#44;1&#37;&#41;&#160;y azatioprina 16 de 28 pacientes &#40;57&#44;1&#37;&#41;&#46; Cinco pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41; recibieron tacrolimus y 11 &#40;39&#44;2&#37;&#41;&#44; micofenolato&#44; en combinaci&#243;n con ciclosporina o tacrolimus&#46; &#218;nicamente un paciente recibi&#243; como parte de su inmunosupresi&#243;n sirolimus&#46; Un total de 4 pacientes &#40;14&#44;2&#37;&#41; recibieron tratamiento con anticuerpos monoclonales o&#160;policlonales<span class="elsevierStyleBold"> </span>&#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Trece de los 28 pacientes&#160;&#40;46&#44;4&#37;&#41; no presentaron ning&#250;n factor de riesgo cl&#225;sico&#46; De los 15 que s&#237; presentaron alg&#250;n factor de riesgo&#44; cinco &#40;17&#44;8&#37;&#41; ten&#237;an m&#225;s de uno &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de ELP se realiz&#243; en 6 casos <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> &#40;21&#44;4&#37;&#41;&#44; mientras que en el resto se obtuvo material histol&#243;gico o celularidad <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#160;</span>&#40;tabla 1&#41;&#46; La estirpe linfocitaria objetivada fue B en 25 de los 28 pacientes &#40;89&#44;2&#37;&#41; &#40;tabla 2&#41;&#46; Se estudi&#243; la presencia de VEB en el tejido linfoproliferativo de 26 de los 28 pacientes &#40;92&#44;8&#37;&#41;&#44; detect&#225;ndose el virus en 18&#160;de ellos &#40;69&#44;2&#37;&#41;&#160;&#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que la mayor&#237;a de casos pertenec&#237;an a la estirpe de c&#233;lulas B&#44; dado que el rituximab &#40;anti-CD20&#41; no se comienza a usar hasta el 2003 y que no todos los casos presentaban el ant&#237;geno CD20&#44; s&#243;lo 10 de los 28 pacientes diagnosticados &#40;35&#44;7&#37;&#41; recibieron tratamiento con dicho f&#225;rmaco&#46; De ellos&#44; seis fallecieron durante el seguimiento&#44; cinco como consecuencia directa de su enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La densidad de incidencia de fue muy similar en aquellos pacientes sometidos a trasplante&#160;en el per&#237;odo 1988-1998&#44; 0&#44;003922&#44; con respecto a la de los receptores del per&#237;odo 1999-2009&#44; 0&#44;003995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia global postrasplante del paciente que present&#243; ELP fue del 73&#44;6&#37; a los 5 a&#241;os y del 36&#44;8&#37; a los 10 a&#241;os frente al 87&#44;8&#37;&#160;y al 75&#44;9&#37; del receptor libre de enfermedad &#40;p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 1&#41;&#46; El injerto present&#243; una supervivencia&#160;del 62&#44;6&#37; a los 5 a&#241;os y del 27&#44;3&#37; a los 10 a&#241;os&#44;&#160;frente al 72&#44;4&#37; y al 53&#44;9&#37; de los injertos de los receptores libres de enfermedad &#40;p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 2&#41;&#46; En nuestra serie&#44; la supervivencia del paciente al a&#241;o de presentar la enfermedad fue del 30&#44;9&#37;&#44; y del 23&#44;2&#37; al segundo a&#241;o &#40;figura 3&#41;&#160;y para el injerto del 15&#44;5&#37;&#160;y del 7&#44;7&#37;&#44; respectivamente &#40;figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra experiencia&#44; la relaci&#243;n del VEB con el desarrollo de la enfermedad es estrecha&#44; como lo confirma el hecho de que la mayor&#237;a de los receptores que desarrollaron ELP en nuestra serie presentaban VEB en el tejido proliferativo &#40;tabla 2&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; siete de nuestros pacientes presentaban como factor de riesgo la seronegatividad para dicho virus y&#44; por tanto&#44; la posibilidad de desarrollar una primoinfecci&#243;n&#44; siendo &#233;ste el principal factor de riesgo identificado en las grandes series<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;9</span>&#46; Es llamativo que s&#243;lo en la mitad de los casos de nuestra serie hemos podido identificar un factor de riesgo cl&#225;sico &#40;tabla 1&#41;&#44; dato que podr&#237;a explicarse por la existencia de factores o combinaci&#243;n de factores favorecedores de la enfermedad todav&#237;a desconocidos para nosotros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La influencia de los diferentes agentes inmunosupresores en el desarrollo de la enfermedad ha sido exhaustivamente estudiada en la literatura&#46; De forma general la inmunosupresi&#243;n es determinante en su aparici&#243;n&#44; como lo demuestra el dato de que en los pacientes sometidos a trasplante que reinician la di&#225;lisis disminuye de manera significativa el riesgo de desarrollo de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">6&#44;13</span>&#46; As&#237; pues&#44; el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales se ha establecido como un factor de riesgo de primer orden<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; En nuestra serie&#44; s&#243;lo 4 de 28 pacientes hab&#237;an recibido dicho agente inmunosupresor &#40;tabla 1&#41;&#44; lo que indicar&#237;a otra vez la existencia de otros factores para el desarrollo de la entidad&#46; El uso de los anticuerpos anti-CD25 en la inducci&#243;n no a&#241;ade un riesgo sobrea&#241;adido de aparici&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; En cuanto a otros inmunosupresores&#44; hay que destacar la mayor incidencia de ELP en receptores de trasplante renal que han recibido FK en vez de CyA<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; En nuestra serie&#44; s&#243;lo&#160;5 pacientes recibieron dicho inmunosupresor &#40;tabla 1&#41;&#44; lo que nos impide llegar a alguna conclusi&#243;n&#46; Los antiproliferativos azatioprina y micofenolato se asocian con un riesgo menor de desarrollar la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es de destacar que podr&#237;a ser la inmunosupresi&#243;n neta global empleada el factor de riesgo que debe considerarse&#44; aunque la importancia del uso de los anticuerpos monoclonales o policlonales ser&#237;a notable&#46; La identificaci&#243;n del rechazo agudo como factor de riesgo cl&#225;sico<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span> podr&#237;a ser un indicativo de la importancia de la inmunosupresi&#243;n neta global en el desarrollo de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Ante la posible influencia que el cambio de la inmunosupresi&#243;n en la &#250;ltima d&#233;cada podr&#237;a tener en la incidencia de ELP hemos analizado la densidad de incidencia en las dos &#250;ltimas d&#233;cadas sin encontrar una diferencia significativa&#46; Estos resultados son respaldados por los publicados por Opelz&#44; en los que evidencia que la incidencia de esta entidad ha permanecido estable en los tres per&#237;odos de tiempo que compara<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Este dato no es tranquilizador&#44; pues dado que el tiempo de seguimiento en el segundo per&#237;odo es menor&#44; cabe prever que los casos tard&#237;os de la enfermedad a&#250;n no se han presentado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una controversia sobre la existencia o no de dos entidades diferenciadas dentro de la ELP&#58; una de aparici&#243;n precoz&#44; muy relacionada con la infecci&#243;n por VEB y con tendencia a la remisi&#243;n tras la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y otra tard&#237;a&#44; poco relacionada con el&#160;VEB y con una mala evoluci&#243;n cl&#237;nica con la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;6</span>&#46; Los datos de Opelz ir&#237;an en contra de esta hip&#243;tesis&#44; ya que objetivan un similar pron&#243;stico para la&#160; ELP sea &#233;sta precoz o tard&#237;a<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En nuestra serie&#44; la mayor&#237;a de los casos fueron de aparici&#243;n tard&#237;a&#44; por lo que su mal pron&#243;stico podr&#237;a estar en relaci&#243;n con la mala evoluci&#243;n achacada a la entidad de aparici&#243;n tard&#237;a por autores como Leblond<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; No obstante&#44; la mayor&#237;a de nuestros pacientes presentaban VEB en el tejido proliferativo&#44; dato poco frecuente en las entidades de desarrollo tard&#237;o<span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al tiempo de aparici&#243;n postrasplante&#44; el mayor riesgo parece objetivarse durante el primer a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Smith ha comunicado una mayor incidencia de ELP durante el&#160;primer a&#241;o postrasplante que disminuye en los a&#241;os posteriores&#44; aunque sus datos son de limitado valor al censurar la serie por motivos extram&#233;dicos a los 3 a&#241;os de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Van Leeuwen&#44; con los datos del ANZDATA&#44; recoge una incidencia menor durante el per&#237;odo de 2 a 5 a&#241;os que durante los&#160;primeros 2 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Opelz tambi&#233;n refiere una mayor incidencia durante el&#160;primer a&#241;o&#44; pero que se mantiene de manera estable durante los siguientes 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; pero otras series comunican&#160;un n&#250;mero de casos&#160;precoces y tard&#237;os similar<span class="elsevierStyleSup">4</span> o incluso&#44; como en el caso de nuestra serie&#44; invierten la proporci&#243;n a favor de una incidencia tard&#237;a de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; S&#243;lo&#160;cinco de nuestros pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41; desarrollaron la enfermedad dentro del&#160;primer a&#241;o postrasplante&#44; pero en todos ellos pudimos demostrar la presencia de VEB en el tejido proliferativo&#44; dato que confirma la relaci&#243;n entre la precocidad del desarrollo de la entidad y la presencia de VEB<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El tiempo postrasplante medio en el que se diagnostic&#243; la enfermedad en nuestra serie fue de 77&#44;8 meses&#44; por lo que cabe etiquetar a nuestros pacientes como afectados de ELP tard&#237;a&#44; siendo similar la experiencia de Trappe&#44; et al&#46;&#44; quienes refieren un tiempo medio postrasplante de 88 meses<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Pascual recoge&#44; en un metan&#225;lisis&#44; un tiempo de aparici&#243;n mucho m&#225;s tard&#237;o&#44; de 117 meses<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; pero otras series describen tiempos medios mucho m&#225;s precoces<span class="elsevierStyleSup">7&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de las ELP son de estirpe B<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; dato confirmado en nuestra serie&#44; en la que&#160;el 89&#44;2&#37; de los pacientes desarrollaron proliferaciones de estirpe B &#40;tabla 2&#41;&#46; El tratamiento de dichos casos&#44; siempre que tengan CD20 positivo&#44; est&#225; establecido con anti-CD20 y conversi&#243;n a inhibidores de la m-TOR con obtenci&#243;n de buenos resultados en otras series<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; En nuestra limitada experiencia&#44; 6 de los 10 pacientes tratados fallecieron&#44; cinco de ellos como consecuencia directa de la enfermedad&#44; lo que apoyar&#237;a que&#44; a pesar de los avances recientes&#44; esta entidad sigue siendo una enfermedad de pron&#243;stico grave&#46; Hay que resaltar que la estrategia referida s&#243;lo se ha aplicado a los &#250;ltimos pacientes diagnosticados&#44; con lo que el pron&#243;stico de la enfermedad podr&#237;a variar en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La incidencia global de ELP en nuestra serie es alta&#44; del 2&#44;38&#37;&#44; superior a la de otras series publicadas<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;17</span>&#46; La presencia de factores de riesgo en nuestros enfermos no explica esta alta incidencia&#44; ya que s&#243;lo la mitad de ellos mostraban algunos de los factores de riesgo cl&#225;sicos descritos&#46; Cabe destacar que m&#225;s del 20&#37; de nuestros casos fueron diagnosticados mediante la realizaci&#243;n de autopsias &#40;tabla 1&#41;&#44; fruto de la pol&#237;tica del servicio de realizar estudios <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> a todos los pacientes sin causa definida de mortalidad&#44; lo que aumentar&#237;a el n&#250;mero de casos diagnosticados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El pron&#243;stico de los pacientes con ELP en nuestra experiencia es malo&#44; con una supervivencia del paciente al a&#241;o y a los 2 a&#241;os del 30&#44;9&#37; y del 23&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#44;&#160;significativamente inferior a la de aquellos pacientes que no desarrollaron enfermedad&#44; por lo que el desarrollo de ELP marca de manera determinante la supervivencia de paciente y de injerto en nuestra serie&#46; Dichos datos son confirmados por otros autores&#44; aunque con supervivencias mayores<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; siendo la mortalidad al a&#241;o en la serie de Opelz del 40&#37;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Al comparar nuestros resultados actuales con los publicados hace 8 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; que recog&#237;an los datos de pacientes sometidos a trasplante hasta 2001&#44; no observamos cambios significativos en la edad de los pacientes en el momento de desarrollar su enfermedad&#44; tiempo de aparici&#243;n postrasplante&#44; porcentaje de pacientes con factores de riesgo y pron&#243;stico de la enfermedad&#44; pero debemos destacar que nuestra incidencia casi se ha duplicado&#44; lo que ser&#237;a debido a un seguimiento m&#225;s largo de los pacientes&#44; con una incidencia de enfermedad de desarrollo tard&#237;o en el postrasplante muy importante&#44; lo que confirma los datos de Opelz&#44; que demuestran la existencia de un riesgo acumulado a&#241;o tras a&#241;o de desarrollar la enfermedad desde el momento del trasplante<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Podemos concluir que la ELP es una entidad en su mayor&#237;a de estirpe B&#44; cuya incidencia no ha variado en el tiempo&#44; asociada de forma significativa con el VEB&#44; en la que en la mitad de los casos no se identifican factores de riesgo y con muy mal pron&#243;stico a pesar de los nuevos tratamientos desarrollados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4636&#95;es&#95;10361&#95;t1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4636_es_10361_t1_copy1.jpg" alt="Tiempo postrasplante&#44; m&#233;todo diagn&#243;stico&#44; inmunosupresi&#243;n y factores de riesgo en receptores que desarrollaron la enfermedad"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Tiempo postrasplante&#44; m&#233;todo diagn&#243;stico&#44; inmunosupresi&#243;n y factores de riesgo en receptores que desarrollaron la enfermedad</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4637&#95;es&#95;10361&#95;t2&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4637_es_10361_t2_copy1.jpg" alt="Clasificaci&#243;n histol&#243;gica seg&#250;n la OMS12&#44; tratamiento con rituximab y presencia de VEB en tejido de receptores con enfermedad linfoproliferativa"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Clasificaci&#243;n histol&#243;gica seg&#250;n la OMS12&#44; tratamiento con rituximab y presencia de VEB en tejido de receptores con enfermedad linfoproliferativa</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4710&#95;es&#95;10361&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4710_es_10361_f1.jpg" alt="Supervivencia global de los pacientes &#40;no ELP frente a ELP&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Supervivencia global de los pacientes &#40;no ELP frente a ELP&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4711&#95;es&#95;10361&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4711_es_10361_f2.jpg" alt="Supervivencia global del injerto &#40;no ELP frente a ELP&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Supervivencia global del injerto &#40;no ELP frente a ELP&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4712&#95;es&#95;10361&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4712_es_10361_f3.jpg" alt="Supervivencia de los pacientes tras el diagn&#243;stico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Supervivencia de los pacientes tras el diagn&#243;stico</p>"
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Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal. Dos décadas de experiencia
Post-transplant lymphoproliferative disorders in renal transplantation: two decades of experience
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b Servicio de Nefrología, Hospital General de Alicante, Alicante,
c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General de Alicante, Alicante,
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como la seronegatividad del receptor para VEB<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#44; el grado de inmunosupresi&#243;n global&#44; sobre todo con el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#44; el rechazo agudo<span class="elsevierStyleSup">7</span> y la enfermedad por citomegalovirus &#40;CMV&#41;<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Recientemente&#44; Opelz ha apuntado la incompatibilidad en los locus DR como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad&#44; pero no puede concluir si dicho factor ser&#237;a un reflejo de la necesidad de m&#225;s inmunosupresi&#243;n o de una mayor incidencia de inmunogenicidad y de rechazo agudo en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En una experiencia de dos d&#233;cadas&#44; hemos estudiado la incidencia de la ELP y su posible variaci&#243;n a lo largo del tiempo&#44; la relaci&#243;n del VEB en su producci&#243;n&#44; el pron&#243;stico de la entidad&#44; los posibles factores de riesgo para su desarrollo&#44; as&#237; como la influencia de las nuevas estrategias empleadas en su tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se estudia&#44; de forma descriptiva&#44; la incidencia de ELP en un total de 1&#46;176 receptores adultos que recibieron un trasplante renal procedente de donante cad&#225;ver durante un per&#237;odo de 21 a&#241;os&#44; desde julio de 1988 hasta diciembre de 2009&#46; El tiempo de seguimiento postrasplante fue de uno a 255 meses&#46; Un total de 472 pacientes fueron sometidos a un trasplante en el per&#237;odo 1988-1998 y 704 en el per&#237;odo 1999-2009&#46; La inmunosupresi&#243;n utilizada inicialmente incluy&#243; ciclosporina&#44; azatioprina y prednisona&#44; sustituyendo a partir de 1998 la azatioprina por micofenolato&#160;y usando tacralimus como anticalcineur&#237;nico en muchos pacientes tambi&#233;n a partir de dicho a&#241;o&#46; Los receptores de alto riesgo inmunol&#243;gico recibieron tratamiento de inducci&#243;n con OKT3 hasta el 2000 y posteriormente con timoglobulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El rechazo agudo se diagnostic&#243; mediante biopsia y se trat&#243; inicialmente con 3 bolos i&#46;v&#46; de 6-metil-prednisolona &#40;500 mg&#41;&#46; En caso de corticorresistencia o de grados II o III de Banff&#44; los pacientes recibieron anticuerpos monoclonales o policlonales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Evaluamos mediante el estudio de la historia cl&#237;nica la presencia de factores de riesgo cl&#225;sicos para el desarrollo de la enfermedad&#44; siendo &#233;stos la seronegatividad para el&#160;VEB&#44; el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales&#44; el desarrollo de infecci&#243;n por CMV y el rechazo agudo tratado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">Diagn&#243;stico</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Histolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se obtuvo material histol&#243;gico y&#47;o celularidad en todos los pacientes con&#160;enfermedad&#44; y se solicit&#243; estudio necr&#243;psico en aquellos receptores que fallecieron&#46; La valoraci&#243;n histol&#243;gica se llev&#243; a cabo seg&#250;n estudios morfol&#243;gicos e inmunohistoqu&#237;mica&#46;&#160;El estudio&#160;morfol&#243;gico se realiz&#243; seg&#250;n la clasificaci&#243;n de enfermedades hematopoy&#233;ticas de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; sobre cortes te&#241;idos con hematoxilina y eosina&#44; Giemsa y PAS obtenidos de material fijado en formalina neutra tamponada e incluido en parafina&#46; Los estudios inmunohistoqu&#237;micos fueron llevados a cabo sobre tejido fijado e incluido en parafina mediante el m&#233;todo de estreptavidina biotina peroxidasa&#44; con recuperaci&#243;n antig&#233;nica de olla expr&#233;s durante 15 minutos&#46; Se usaron los siguientes anticuerpos&#58; CD 45 &#40;panleucocitario&#41;&#44; marcadores de linfocitos B &#40;CD 20&#44; CD 79&#44; CD 45&#41;&#44; marcadores de linfocitos T &#40;CD 43&#44; CD 3&#44; CD 45RO&#61;UCL1&#41;&#44; marcador de proliferaci&#243;n celular Ki67&#44; cadenas ligeras&#44; CD 30 &#40;anapl&#225;sico&#41;&#44; CD 15&#44; prote&#237;na bcl2 y prote&#237;na p53&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Estudios VEB</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; la serolog&#237;a de VEB mediante VEB-VCA IgG e IgM antes del trasplante en todos los receptores por ELISA&#46; Se determin&#243; su presencia en tejido linfoproliferativo mediante hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> con sondas PNA-EBER &#40;Dako&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Otros estudios</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se realizaron pruebas de imagen&#44; incluyendo TAC toracoabdominal&#44; en los pacientes diagnosticados de ELP en vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La descripci&#243;n de las caracter&#237;sticas basales de los pacientes se expresa mediante porcentaje para variables cualitativas&#46; Para las cuantitativas con distribuci&#243;n normal se ha determinado la media con desviaci&#243;n est&#225;ndar&#46; Para las variables cuantitativas que no segu&#237;an una distribuci&#243;n normal se utiliz&#243; la mediana con su rango intercuartil&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las variables cualitativas independientes se han analizando mediante tablas de contingencia con el estad&#237;stico asociado de la chi-cuadrado&#46; Las comparaciones entre variables cuantitativas han sido analizadas mediante&#160;el test de la t de Student&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se calcul&#243; la densidad de incidencia en los dos per&#237;odos&#44; expres&#225;ndola como casos&#47;a&#241;os-paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las curvas de supervivencias de injerto y receptor fueron calculadas mediante Kaplan-Maier&#44; y las diferentes comparaciones entre ellas con la prueba de rangos logar&#237;tmicos &#40;log rank&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se consider&#243; significativa una comparaci&#243;n si p &#60;0&#44;05&#46; En el estudio se&#160;utiliz&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">De la poblaci&#243;n total de 1&#46;176 pacientes&#44; fueron diagnosticados 28 casos de ELP &#40;2&#44;38&#37;&#41;&#44; siendo 22 hombres &#40;78&#44;5&#37;&#41; y 6 mujeres &#40;21&#44;5&#37;&#41;&#44; con una edad media de 46&#44;5 &#177; 15&#44;36 a&#241;os &#40;18-70 a&#241;os&#41;&#46; El seguimiento de los pacientes postrasplante fue de uno a 255 meses y el tiempo medio entre el trasplante y el diagn&#243;stico de la enfermedad fue de 72&#44;9 &#177; 56&#44;32 meses &#40;1-180&#41;&#46; Un total de 5 pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41; desarrollaron la enfermedad durante el primer a&#241;o postrasplante y 23 &#40;82&#44;2&#37;&#41; m&#225;s tard&#237;amente &#40;tabla 1&#41;&#46; El 78&#44;6&#37; eran VEB seropositivos en el momento previo al trasplante frente al 21&#44;4&#37; que eran seronegativos &#40;tabla 1&#41;&#46; Hab&#237;an recibido ciclosporina como anticalcineur&#237;nico 23 de los 28&#160;pacientes diagnosticados de&#160;ELP&#160;&#40;82&#44;1&#37;&#41;&#160;y azatioprina 16 de 28 pacientes &#40;57&#44;1&#37;&#41;&#46; Cinco pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41; recibieron tacrolimus y 11 &#40;39&#44;2&#37;&#41;&#44; micofenolato&#44; en combinaci&#243;n con ciclosporina o tacrolimus&#46; &#218;nicamente un paciente recibi&#243; como parte de su inmunosupresi&#243;n sirolimus&#46; Un total de 4 pacientes &#40;14&#44;2&#37;&#41; recibieron tratamiento con anticuerpos monoclonales o&#160;policlonales<span class="elsevierStyleBold"> </span>&#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Trece de los 28 pacientes&#160;&#40;46&#44;4&#37;&#41; no presentaron ning&#250;n factor de riesgo cl&#225;sico&#46; De los 15 que s&#237; presentaron alg&#250;n factor de riesgo&#44; cinco &#40;17&#44;8&#37;&#41; ten&#237;an m&#225;s de uno &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de ELP se realiz&#243; en 6 casos <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> &#40;21&#44;4&#37;&#41;&#44; mientras que en el resto se obtuvo material histol&#243;gico o celularidad <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#160;</span>&#40;tabla 1&#41;&#46; La estirpe linfocitaria objetivada fue B en 25 de los 28 pacientes &#40;89&#44;2&#37;&#41; &#40;tabla 2&#41;&#46; Se estudi&#243; la presencia de VEB en el tejido linfoproliferativo de 26 de los 28 pacientes &#40;92&#44;8&#37;&#41;&#44; detect&#225;ndose el virus en 18&#160;de ellos &#40;69&#44;2&#37;&#41;&#160;&#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que la mayor&#237;a de casos pertenec&#237;an a la estirpe de c&#233;lulas B&#44; dado que el rituximab &#40;anti-CD20&#41; no se comienza a usar hasta el 2003 y que no todos los casos presentaban el ant&#237;geno CD20&#44; s&#243;lo 10 de los 28 pacientes diagnosticados &#40;35&#44;7&#37;&#41; recibieron tratamiento con dicho f&#225;rmaco&#46; De ellos&#44; seis fallecieron durante el seguimiento&#44; cinco como consecuencia directa de su enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La densidad de incidencia de fue muy similar en aquellos pacientes sometidos a trasplante&#160;en el per&#237;odo 1988-1998&#44; 0&#44;003922&#44; con respecto a la de los receptores del per&#237;odo 1999-2009&#44; 0&#44;003995&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia global postrasplante del paciente que present&#243; ELP fue del 73&#44;6&#37; a los 5 a&#241;os y del 36&#44;8&#37; a los 10 a&#241;os frente al 87&#44;8&#37;&#160;y al 75&#44;9&#37; del receptor libre de enfermedad &#40;p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 1&#41;&#46; El injerto present&#243; una supervivencia&#160;del 62&#44;6&#37; a los 5 a&#241;os y del 27&#44;3&#37; a los 10 a&#241;os&#44;&#160;frente al 72&#44;4&#37; y al 53&#44;9&#37; de los injertos de los receptores libres de enfermedad &#40;p &#60;0&#44;0001&#41; &#40;figura 2&#41;&#46; En nuestra serie&#44; la supervivencia del paciente al a&#241;o de presentar la enfermedad fue del 30&#44;9&#37;&#44; y del 23&#44;2&#37; al segundo a&#241;o &#40;figura 3&#41;&#160;y para el injerto del 15&#44;5&#37;&#160;y del 7&#44;7&#37;&#44; respectivamente &#40;figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra experiencia&#44; la relaci&#243;n del VEB con el desarrollo de la enfermedad es estrecha&#44; como lo confirma el hecho de que la mayor&#237;a de los receptores que desarrollaron ELP en nuestra serie presentaban VEB en el tejido proliferativo &#40;tabla 2&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; siete de nuestros pacientes presentaban como factor de riesgo la seronegatividad para dicho virus y&#44; por tanto&#44; la posibilidad de desarrollar una primoinfecci&#243;n&#44; siendo &#233;ste el principal factor de riesgo identificado en las grandes series<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;9</span>&#46; Es llamativo que s&#243;lo en la mitad de los casos de nuestra serie hemos podido identificar un factor de riesgo cl&#225;sico &#40;tabla 1&#41;&#44; dato que podr&#237;a explicarse por la existencia de factores o combinaci&#243;n de factores favorecedores de la enfermedad todav&#237;a desconocidos para nosotros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La influencia de los diferentes agentes inmunosupresores en el desarrollo de la enfermedad ha sido exhaustivamente estudiada en la literatura&#46; De forma general la inmunosupresi&#243;n es determinante en su aparici&#243;n&#44; como lo demuestra el dato de que en los pacientes sometidos a trasplante que reinician la di&#225;lisis disminuye de manera significativa el riesgo de desarrollo de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">6&#44;13</span>&#46; As&#237; pues&#44; el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales se ha establecido como un factor de riesgo de primer orden<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>&#46; En nuestra serie&#44; s&#243;lo 4 de 28 pacientes hab&#237;an recibido dicho agente inmunosupresor &#40;tabla 1&#41;&#44; lo que indicar&#237;a otra vez la existencia de otros factores para el desarrollo de la entidad&#46; El uso de los anticuerpos anti-CD25 en la inducci&#243;n no a&#241;ade un riesgo sobrea&#241;adido de aparici&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; En cuanto a otros inmunosupresores&#44; hay que destacar la mayor incidencia de ELP en receptores de trasplante renal que han recibido FK en vez de CyA<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; En nuestra serie&#44; s&#243;lo&#160;5 pacientes recibieron dicho inmunosupresor &#40;tabla 1&#41;&#44; lo que nos impide llegar a alguna conclusi&#243;n&#46; Los antiproliferativos azatioprina y micofenolato se asocian con un riesgo menor de desarrollar la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es de destacar que podr&#237;a ser la inmunosupresi&#243;n neta global empleada el factor de riesgo que debe considerarse&#44; aunque la importancia del uso de los anticuerpos monoclonales o policlonales ser&#237;a notable&#46; La identificaci&#243;n del rechazo agudo como factor de riesgo cl&#225;sico<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span> podr&#237;a ser un indicativo de la importancia de la inmunosupresi&#243;n neta global en el desarrollo de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Ante la posible influencia que el cambio de la inmunosupresi&#243;n en la &#250;ltima d&#233;cada podr&#237;a tener en la incidencia de ELP hemos analizado la densidad de incidencia en las dos &#250;ltimas d&#233;cadas sin encontrar una diferencia significativa&#46; Estos resultados son respaldados por los publicados por Opelz&#44; en los que evidencia que la incidencia de esta entidad ha permanecido estable en los tres per&#237;odos de tiempo que compara<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Este dato no es tranquilizador&#44; pues dado que el tiempo de seguimiento en el segundo per&#237;odo es menor&#44; cabe prever que los casos tard&#237;os de la enfermedad a&#250;n no se han presentado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una controversia sobre la existencia o no de dos entidades diferenciadas dentro de la ELP&#58; una de aparici&#243;n precoz&#44; muy relacionada con la infecci&#243;n por VEB y con tendencia a la remisi&#243;n tras la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y otra tard&#237;a&#44; poco relacionada con el&#160;VEB y con una mala evoluci&#243;n cl&#237;nica con la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;6</span>&#46; Los datos de Opelz ir&#237;an en contra de esta hip&#243;tesis&#44; ya que objetivan un similar pron&#243;stico para la&#160; ELP sea &#233;sta precoz o tard&#237;a<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; En nuestra serie&#44; la mayor&#237;a de los casos fueron de aparici&#243;n tard&#237;a&#44; por lo que su mal pron&#243;stico podr&#237;a estar en relaci&#243;n con la mala evoluci&#243;n achacada a la entidad de aparici&#243;n tard&#237;a por autores como Leblond<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; No obstante&#44; la mayor&#237;a de nuestros pacientes presentaban VEB en el tejido proliferativo&#44; dato poco frecuente en las entidades de desarrollo tard&#237;o<span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al tiempo de aparici&#243;n postrasplante&#44; el mayor riesgo parece objetivarse durante el primer a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Smith ha comunicado una mayor incidencia de ELP durante el&#160;primer a&#241;o postrasplante que disminuye en los a&#241;os posteriores&#44; aunque sus datos son de limitado valor al censurar la serie por motivos extram&#233;dicos a los 3 a&#241;os de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Van Leeuwen&#44; con los datos del ANZDATA&#44; recoge una incidencia menor durante el per&#237;odo de 2 a 5 a&#241;os que durante los&#160;primeros 2 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Opelz tambi&#233;n refiere una mayor incidencia durante el&#160;primer a&#241;o&#44; pero que se mantiene de manera estable durante los siguientes 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; pero otras series comunican&#160;un n&#250;mero de casos&#160;precoces y tard&#237;os similar<span class="elsevierStyleSup">4</span> o incluso&#44; como en el caso de nuestra serie&#44; invierten la proporci&#243;n a favor de una incidencia tard&#237;a de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; S&#243;lo&#160;cinco de nuestros pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41; desarrollaron la enfermedad dentro del&#160;primer a&#241;o postrasplante&#44; pero en todos ellos pudimos demostrar la presencia de VEB en el tejido proliferativo&#44; dato que confirma la relaci&#243;n entre la precocidad del desarrollo de la entidad y la presencia de VEB<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El tiempo postrasplante medio en el que se diagnostic&#243; la enfermedad en nuestra serie fue de 77&#44;8 meses&#44; por lo que cabe etiquetar a nuestros pacientes como afectados de ELP tard&#237;a&#44; siendo similar la experiencia de Trappe&#44; et al&#46;&#44; quienes refieren un tiempo medio postrasplante de 88 meses<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Pascual recoge&#44; en un metan&#225;lisis&#44; un tiempo de aparici&#243;n mucho m&#225;s tard&#237;o&#44; de 117 meses<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; pero otras series describen tiempos medios mucho m&#225;s precoces<span class="elsevierStyleSup">7&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de las ELP son de estirpe B<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; dato confirmado en nuestra serie&#44; en la que&#160;el 89&#44;2&#37; de los pacientes desarrollaron proliferaciones de estirpe B &#40;tabla 2&#41;&#46; El tratamiento de dichos casos&#44; siempre que tengan CD20 positivo&#44; est&#225; establecido con anti-CD20 y conversi&#243;n a inhibidores de la m-TOR con obtenci&#243;n de buenos resultados en otras series<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; En nuestra limitada experiencia&#44; 6 de los 10 pacientes tratados fallecieron&#44; cinco de ellos como consecuencia directa de la enfermedad&#44; lo que apoyar&#237;a que&#44; a pesar de los avances recientes&#44; esta entidad sigue siendo una enfermedad de pron&#243;stico grave&#46; Hay que resaltar que la estrategia referida s&#243;lo se ha aplicado a los &#250;ltimos pacientes diagnosticados&#44; con lo que el pron&#243;stico de la enfermedad podr&#237;a variar en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La incidencia global de ELP en nuestra serie es alta&#44; del 2&#44;38&#37;&#44; superior a la de otras series publicadas<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;17</span>&#46; La presencia de factores de riesgo en nuestros enfermos no explica esta alta incidencia&#44; ya que s&#243;lo la mitad de ellos mostraban algunos de los factores de riesgo cl&#225;sicos descritos&#46; Cabe destacar que m&#225;s del 20&#37; de nuestros casos fueron diagnosticados mediante la realizaci&#243;n de autopsias &#40;tabla 1&#41;&#44; fruto de la pol&#237;tica del servicio de realizar estudios <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> a todos los pacientes sin causa definida de mortalidad&#44; lo que aumentar&#237;a el n&#250;mero de casos diagnosticados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El pron&#243;stico de los pacientes con ELP en nuestra experiencia es malo&#44; con una supervivencia del paciente al a&#241;o y a los 2 a&#241;os del 30&#44;9&#37; y del 23&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#44;&#160;significativamente inferior a la de aquellos pacientes que no desarrollaron enfermedad&#44; por lo que el desarrollo de ELP marca de manera determinante la supervivencia de paciente y de injerto en nuestra serie&#46; Dichos datos son confirmados por otros autores&#44; aunque con supervivencias mayores<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; siendo la mortalidad al a&#241;o en la serie de Opelz del 40&#37;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Al comparar nuestros resultados actuales con los publicados hace 8 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; que recog&#237;an los datos de pacientes sometidos a trasplante hasta 2001&#44; no observamos cambios significativos en la edad de los pacientes en el momento de desarrollar su enfermedad&#44; tiempo de aparici&#243;n postrasplante&#44; porcentaje de pacientes con factores de riesgo y pron&#243;stico de la enfermedad&#44; pero debemos destacar que nuestra incidencia casi se ha duplicado&#44; lo que ser&#237;a debido a un seguimiento m&#225;s largo de los pacientes&#44; con una incidencia de enfermedad de desarrollo tard&#237;o en el postrasplante muy importante&#44; lo que confirma los datos de Opelz&#44; que demuestran la existencia de un riesgo acumulado a&#241;o tras a&#241;o de desarrollar la enfermedad desde el momento del trasplante<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Podemos concluir que la ELP es una entidad en su mayor&#237;a de estirpe B&#44; cuya incidencia no ha variado en el tiempo&#44; asociada de forma significativa con el VEB&#44; en la que en la mitad de los casos no se identifican factores de riesgo y con muy mal pron&#243;stico a pesar de los nuevos tratamientos desarrollados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4636&#95;es&#95;10361&#95;t1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4636_es_10361_t1_copy1.jpg" alt="Tiempo postrasplante&#44; m&#233;todo diagn&#243;stico&#44; inmunosupresi&#243;n y factores de riesgo en receptores que desarrollaron la enfermedad"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Tiempo postrasplante&#44; m&#233;todo diagn&#243;stico&#44; inmunosupresi&#243;n y factores de riesgo en receptores que desarrollaron la enfermedad</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4637&#95;es&#95;10361&#95;t2&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4637_es_10361_t2_copy1.jpg" alt="Clasificaci&#243;n histol&#243;gica seg&#250;n la OMS12&#44; tratamiento con rituximab y presencia de VEB en tejido de receptores con enfermedad linfoproliferativa"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Clasificaci&#243;n histol&#243;gica seg&#250;n la OMS12&#44; tratamiento con rituximab y presencia de VEB en tejido de receptores con enfermedad linfoproliferativa</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4710&#95;es&#95;10361&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4710_es_10361_f1.jpg" alt="Supervivencia global de los pacientes &#40;no ELP frente a ELP&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Supervivencia global de los pacientes &#40;no ELP frente a ELP&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4711&#95;es&#95;10361&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4711_es_10361_f2.jpg" alt="Supervivencia global del injerto &#40;no ELP frente a ELP&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Supervivencia global del injerto &#40;no ELP frente a ELP&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10361&#95;108&#95;4712&#95;es&#95;10361&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10361_108_4712_es_10361_f3.jpg" alt="Supervivencia de los pacientes tras el diagn&#243;stico"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Supervivencia de los pacientes tras el diagn&#243;stico</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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