Dinámica in vitro de la secreción de hormona paratiroidea regulada por calcio y efecto sobre el ciclo celular: adenoma frente a hiperplasia paratiroidea
In vitro dynamics of parathyroid hormone secretion regulated by calcium and effects on the cell cycle: parathyroid hyperplasia versus adenoma
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class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ya han demostrado que esta respuesta de la PTH a cambios en la concentración de calcio es anormal en pacientes con hiperparatiroidismo primario<span class="elsevierStyleSup">2,3</span> y en pacientes urémicos con hiperparatiroidismo secundario<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Hoy en día se sabe que el calcio ejerce su acción a través del receptor-sensor de calcio específico de la célula paratiroidea<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>, y se ha sugerido que una disminución de su densidad podría ser responsable de la menor respuesta a los cambios de concentración de calcio de las glándulas paratiroides hipertróficas o de los adenomas<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Hasta ahora, la comparación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la respuesta de PTH regulada por calcio de adenomas procedentes de pacientes con hiperparatiroidismo primario frente a glándulas hiperplásicas de pacientes con hiperparartiroidismo secundario no ha sido plenamente evaluada<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, se sabe que las diferentes concentraciones de calcio son capaces de estimular o frenar la proliferación de las células paratiroides<span class="elsevierStyleSup">9</span>, pero la relación entre el ciclo celular y la concentración de calcio de adenomas paratiroideos e hiperplasia glandular también ha sido poco estudiada.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de este estudio fue comparar la dinámica de la secreción de PTH regulada por calcio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en adenomas frente a glándulas hiperplásicas y valorar la relación entre el ciclo celular paratiroideo y la secreción de PTH regulada por calcio en estas glándulas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIALES Y MÉTODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio incluyó glándulas procedentes de 8 pacientes con hiperparatiroidismo primario y siete de pacientes afectados de enfermedad renal crónica con hiperparatiroidismo secundario, cuyas características se exponen en la tabla 1.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tejido paratiroideo</span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron en el estudio un total de 31 glándulas paratiroideas, 8 adenomas y 23 glándulas con hiperplasia difusa que se procesaron de la siguiente manera: inmediatamente tras la resección, tanto los adenomas como las glándulas hiperplásicas se separaron en varias alícuotas e incubaron a 4 °C en RPMI con concentraciones de calcio de 1,5 mM durante 16-18 horas hasta que se realizaba el estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>.</p><p class="elsevierStylePara">De las varias alícuotas incubadas de cada glándula, una de ellas se empleó para la evaluación de la secreción de PTH <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y otra para el estudio del ciclo celular.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evaluación de la secreción de hormona paratiroidea regulada por calcio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Medio de incubación</p><p class="elsevierStylePara">La alícuota de tejido paratiroideo se cortó en piezas de aproximadamente 1 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> que se separaron en pocillos individuales de nilón, cada uno de ellos con medio de incubación de 2 ml a 37 °C (AOS-0, SBS Instruments S.A., Badalona, España). El medio de incubación era una solución tamponada (pH = 7,4) que contenía, en mM, NaCl 125, KCL 5,9, MgCl<span class="elsevierStyleInf">2</span> 0,5, NaH<span class="elsevierStyleInf">2</span>PO<span class="elsevierStyleInf">4</span> y Na<span class="elsevierStyleInf">2</span>HPO<span class="elsevierStyleInf">4</span> (1:2) 1, Na-piruvato 1, glutamina 4, glucosa 12, Hepes 25 con insulina rápida 0,1 U/ml, albúmina sérica bovina 0,1%, penicilina G 100 U/ml, estreptomicina 100 Pg/ml y CaCl<span class="elsevierStyleInf">2</span> en rangos desde 0,4 a 1,5.</p><p class="elsevierStylePara">Secreción de hormona paratiroidea regulada por calcio</p><p class="elsevierStylePara">Tras 5 horas de incubación, el tejido paratiroideo se transfirió secuencialmente a intervalos de una hora a otros pozos que contenían soluciones con concentraciones variables de calcio: 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,25 y 1,35 o 1,5 mM. La concentración de calcio se confirmó en cada experimento con la medición del calcio ionizado usando un electrodo selectivo (modelo 634, Ciba Corning, Essex, Reino Unido). El calcio ionizado en el medio se mantuvo constante durante la hora de incubación. La concentración de PTHi en el medio de incubación se midió usando el equipo humano PTHi IRMA  (Nichols, Institute, San Juan Capistrano, CA, EE.UU.), con un coeficiente de variación intraensayo e interensayo de 4,3 y de 4,7%, respectivamente. El calcio iónico sérico fue medido con un electrodo selectivo de calcio (Ciba Corning c-634).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Terminología</span></p><p class="elsevierStylePara">Se utilizaron los siguientes términos: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> PTH basal, el valor de PTH antes de la inducción de hipocalcemia o hipercalcemia; <span class="elsevierStyleItalic">2) </span>PTH máxima, el valor más alto de PTH observado en respuesta a la hipocalcemia y que una reducción de la concentración de calcio sérico no lograba aumentar más el valor de PTH; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> PTH mínima, el nivel de PTH mínimo durante la supresión por la hipercalcemia y que los aumentos posteriores de calcio sérico no lograban disminuir más su valor; <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> el <span class="elsevierStyleItalic">set point</span> de la secreción de PTH se calculó de dos maneras: una como la concentración de calcio sérico a la cual la secreción de PTH máxima se reducía a un 50% y, otra como la concentración de calcio que reducía la secreción de PTH a la mitad entre la secreción máxima y la mínima<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis del ciclo celular paratiroideo</span></p><p class="elsevierStylePara">Las células paratiroideas se aislaron sin el uso de enzimas. Pequeños fragmentos de tejido paratiroideo se aplastaron usando fórceps de Dupont en un microscopio invertido (×10), seguido de pipeteado suave. Para mantener una concentración celular alta, todas estas manipulaciones se realizaron con volúmenes bajos de PBS pL.</p><p class="elsevierStylePara">El ciclo celular paratiroideo se analizó usando el método descrito por Vindelov y Christensen<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Brevemente, los núcleos celulares limpios se aislaron por la acción combinada de un detergente no iónico Nonidet-P40 y tripsina, seguido por un tratamiento con inhibidor de la tripsina (type II-0) para parar la reacción de la tripsina y con RNAsa para prevenir que el colorante se una al ARN de doble cadena. En un paso final, los núcleos aislados se tiñeron con ioduro de propidio y se estabilizó con espermina.</p><p class="elsevierStylePara">El núcleo se adquirió por citometría de flujo (FACScan, Beckton-Dickinson, CA, EE.UU.) y se analizó usando un <span class="elsevierStyleItalic">software </span>CELLFIT (Beckton-Dickinson).</p><p class="elsevierStylePara">La viabilidad celular se evaluó por citometría de flujo. Las células se expusieron con fluordiacetato verde (15 min a 37 °C en la oscuridad), lo que tiñe las células vivas, y ioduro de propidio rojo (5 min a 37 ºC en la oscuridad) que marca las células muertas. Posteriormente, las células se introdujeron en el citómetro de flujo y se analizaron con el <span class="elsevierStyleItalic">software </span>LYSIS II (Beckton-Dickinson)<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Reactantes</span></p><p class="elsevierStylePara">El RPMI se adquirió a Biowhittaker, Vervier, Bélgica; el PBS a Oxoid, Hampshire, Reino Unido; los demás reactivos provienen de Sigma, St. Louis, MO, EE.UU.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los valores se expresan en media ± DE. Se emplearon ANOVA y test de Duncan para comparar promedios múltiples. El test de la t no pareado se empleó para evaluar las diferencias entre promedios de grupos. La correlación entre dos variables se evaluó por análisis de regresión lineal.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los cambios en la secreción de PTH regulada por calcio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en las 23 glándulas paratiroideas hiperplásicas y los 8 adenomas descritas anteriormente se exponen en la figura 1. En los tejidos paratiroideos de las glándulas hiperplásicas, el aumento del calcio extracellular produjo una disminución de la secreción de PTH manifestada con valores de calcio de 0,8 mM y una inhibición máxima de secreción de PTH con un calcio de 1,25 mM. Por el contrario, en los tejidos de los adenomas de paratiroides se requirieron concentraciones de Ca de 1,2 mM para provocar una mínima disminución de la secreción de PTH, lográndose inhibición de la secreción con el aumento de concentración de Ca.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis del ciclo celular mostró que el porcentaje de células paratiroideas en fase G0/G1 en adenomas paratiroideos fue variable, desde 13 a 97%, con media de 64 ± 12%; estos valores contrastan con los observados en glándulas de hiperplasia secundaria que fue siempre mayor a 74% con una media de 89 ± 3 % (figura 2). De manera similar, el porcentaje de células en fase S fue inferior al 10% en glándulas paratiroideas hiperplásicas mientras que 3 de los 8 adenomas paratiroideos tenían más del 11% de células en fase S (figura 3).</p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias significativas entre los valores de las medias de los porcentajes de células en fase G0/G1 o fase S de los adenomas respecto a las glándulas hiperplásicas.</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar una posible asociación entre la severidad del hiperparatiroidismo y el porcentaje de células en reposo (fase G0/S1), los valores de PTH basales mínimos y máximos se correlacionaron con el porcentaje de células en fase G0/G1.</p><p class="elsevierStylePara">En los adenomas, no hubo ninguna correlación significativa.</p><p class="elsevierStylePara">En las glándulas hiperplásicas, no hubo correlación significativa entre la concentración de PTH basal, mínima o máxima y el porcentaje de células en fase G0/G1 (valores de r = 0,525, 0,0821 y 0,709, respectivamente). No obstante, hubo una correlación significativa entre el porcentaje de células en fase G0/G1 con el <span class="elsevierStyleItalic">set point</span> de calcio (r = 0,914; p <0,005) (figura 4) y la concentración de calcio sérico basal (r = 0,862; p <0,02) (figura 5), es decir, a mayor concentración de calcio menor proliferación.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudios previos muestran que<span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span> la regulación de la secreción de PTH en respuesta a los cambios en la concentración de calcio se encuentra alterada tanto en hiperpartiroidismo primario como en el secundario<span class="elsevierStyleSup">6-8,13</span>. Otros estudios, tanto<span class="elsevierStyleItalic"> in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, han mostrado que el <span class="elsevierStyleItalic">set point</span> de Ca y la secreción no supresible de PTH es mayor en pacientes con hiperparatiroidismo primario que en sujetos sanos<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En un trabajo reciente<span class="elsevierStyleSup">10</span>, utilizando tejido hiperplásico, observamos que si bien hay diferencias entre el <span class="elsevierStyleItalic">set point</span> de calcio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, el grado máximo de inhibición de PTH y la dinámica de la secreción de PTH regulada por el calcio es similar en las dos circunstancias, por lo que se puede extrapolar que los resultados obtenidos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con tejido intacto son similares a los que se producen <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> usando células paratiroideas aisladas de adenomas o glándulas hiperplásicas han demostrado que el <span class="elsevierStyleItalic">set point </span>de la secreción de PTH fue mayor que en el tejido paratiroideo normal, sugiriendo una regulación anormal de la secreción de PTH por calcio<span class="elsevierStyleSup">6-8,14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio, a diferencia de los anteriores, la secreción de PTH regulada por calcio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se evaluó en adenoma paratiroideo y en hiperplasia paratiroidea secundario usando pequeñas cantidades de tejido paratiroideo intacto. El presente estudio demuestra que la secreción de PTH regulada por calcio es claramente diferente entre adenomas paratiroideos y glándulas hiperplásicas, siendo la secreción de PTH mínimamente inhibida por el calcio en adenomas y progresivamente disminuido en glándulas hiperplásicas a pesar de tratarse de pacientes con PTH basales significativamente más elevadas que las de los adenomas.</p><p class="elsevierStylePara">La concentración de calcio extracelular requerido para reducir la secreción de PTH fue significativamente mayor en adenomas que en glándulas hiperplásicas. Estos resultados indican que la supresibilidad de la secreción de PTH en adenomas está disminuida comparada con las glándulas hiperplásicas. Estos hallazgos son similares a otros comunicados en la bibliografía científica y en los que se empleaban células paratiroideas aislada<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En nuestro caso la diferencia entre adenomas y tejido hiperplásico parece magnificada, lo que se podria atribuir al hecho de que empleamos tejido intacto, que podría ser más equiparable a la situación <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Una alteración en el receptor sensible a calcio en las células paratiroideas podría explicar esta diferencia. Algunos estudios demuestran que la proteína y el ARN mensajero del receptor sensible a calcio están disminuidos tanto en adenomas paratiroideos como en glándulas hiperplásicas, aunque más disminuidos en los adenomas<span class="elsevierStyleSup">17-19</span>. No obstante, en un mismo estudio, la proteína del receptor-sensor de calcio determinada por inmunohistoquímica no fue diferente entre adenomas e hiperplasia<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Otros estudios han objetivado una considerable variación en el número de células con déficit de receptor de calcio en adenomas de paratiroides, aunque en cualquier caso, siempre se constata una significativa reducción en la expresión del receptor de Ca<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En adenomas paratiroideos hubo un amplio rango en el porcentaje de células en fase G0/G1 (desde el 13 al 97%), en contraste a la hiperplasia secundaria con más de 74% de células en fase G0/G1. Estos hallazgos son similares a los comunicados por otros grupos de trabajo mostrando que en adenomas paratiroideo el porcentaje de células en G0/G1 estaba comprendido entre el 10 y el 90%, mientras que en la hiperplasia secundaria todas las glándulas tenían más del 70% de células en fase G0/G1<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>. Estos datos sugieren una estimulación de crecimiento patológica diferente para adenomas paratiroideos respecto a las glándulas hiperplásicas. No se encontraron diferencias estadísticas entre la media del porcentaje de células en fase G0/G1 en adenomas frente a la hiperplasia secundaria, dado tal vez por la alta dispersión de los valores en el grupo de adenomas.</p><p class="elsevierStylePara">Es conocido que las células de las glándulas paratiroideas hiperplásicas muestran una moderada actividad proliferativa. Para proliferar, una célula debe entrar en la fase de ciclo celular donde ocurre la síntesis de ADN y posterior mitosis, y seguir una evolución organizada<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>. La progresión organizada a través del ciclo celular asegura que la replicación del ADN esté completa antes de que ocurra la mitosis. Durante la transición a través del ciclo celular, una célula puede permanecer en reposo en un número de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> específicos que evitan completar el ciclo celular y por tanto la proliferación.</p><p class="elsevierStylePara">Una observación interesante de nuestro estudio fue la buena correlación entre el <span class="elsevierStyleItalic">set point </span>de secreción de PTH y el calcio basal con el porcentaje de células en fase G0/G1. De hecho, las concentraciones elevadas de calcio se asociaron con un bajo porcentaje de células proliferando. Estos resultados nos muestran que en las glándulas hiperplásicas, las células paratiroideas no siempre están en una fase de proliferación, como cabría esperar.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, la hipocalcemia se considera un factor relevante en la generación y desarrollo del hiperparatiroidismo secundario, por el efecto sobre el estímulo de la proliferación paratiroidea<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Nuestros hallazgos indican que el control de la proliferación de las células paratioideas por el calcio se mantienen también en estados avanzados de hiperpartiroidismo secundario.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, la regulación de la secreción de PTH por el calcio extracelular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es menos sensible en adenomas paratiroideos que en glándulas hiperplásicas paratiroideas. Además, en hiperplasia paratiroidea por hiperparatiroidismo secundario la proliferación celular parece estar regulada por la concentración de calcio extracelular, es decir, a mayor calcemia menor proliferación.</p><p class="elsevierStylePara">De todo ello se deduce que un cierto grado de hipercalcemia, o quizá más importante todavía, el tratamiento con calcimiméticos, podría frenar la proliferación celular en el hiperparatiroidismo secundario. Con ello, teóricamente también se podría prevenir el crecimiento monoclonal y la formación de adenomas, que son mucho más difíciles de controlar.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10302_108_1839_es_10302_t1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10302_108_1839_es_10302_t1.jpg" alt="Características clínicas y hallazgos patológicos"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Características clínicas y hallazgos patológicos</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10302_108_1840_es_10302_f1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10302_108_1840_es_10302_f1.jpg" alt="Cambios de secreción de PTH regulada por calcio in vitro: adenoma frente a hiperplasia de paratiroides"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Cambios de secreción de PTH regulada por calcio in vitro: adenoma frente a hiperplasia de paratiroides</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10302_108_1841_es_10302_es_f2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10302_108_1841_es_10302_es_f2.jpg" alt="Porcentaje de células en fase G0-G1 (%)"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Porcentaje de células en fase G0-G1 (%)</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10302_108_1842_es_10302_es_f4.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10302_108_1842_es_10302_es_f4.jpg" alt="Correlación entre el porcentaje de células en Fase G0/G1 con el set point de calcio"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4. Correlación entre el porcentaje de células en Fase G0/G1 con el set point de calcio</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10302_108_1843_es_10302_es_f5.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10302_108_1843_es_10302_es_f5.jpg" alt="Correlación entre el porcentaje de células en fase G0/G1 con el [Ca] "></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5. Correlación entre el porcentaje de células en fase G0/G1 con el [Ca] </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/10302_108_5115_es_10302_es_f3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10302_108_5115_es_10302_es_f3.jpg" alt="Porcentaje de células en fase S (%)"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Porcentaje de células en fase S (%)</p>" "pdfFichero" => "P1-E501-S2244-A10302.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:3 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435901" "palabras" => array:1 [ 0 => "Ciclo celular" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435903" "palabras" => array:1 [ 0 => "Hiperparatiroidismo secundario" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec435905" "palabras" => array:1 [ 0 => "Set-point de calcio" ] ] ] "en" => array:3 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435902" "palabras" => array:1 [ 0 => "Cellular cycle" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435904" "palabras" => array:1 [ 0 => "Secondary hyperparathyroidism" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec435906" "palabras" => array:1 [ 0 => "Set-point of Ca" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Objetivo:</span> Comparar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> la dinámica de la secreción de hormona paratiroidea (PTH) regulada por calcio y su relación con el ciclo celular en adenomas frente a hiperplasia de paratiroides. <span class="elsevierStyleBold">Material y métodos: </span>Ocho adenomas de paratiroides y 23 glándulas hiperplásicas procedentes de 8 pacientes con hiperparatiroidismo primario y 7 pacientes con hiperparatiroidismo secundario, respectivamente. Para el estudio de la dinámica de secreción, pequeños fragmentos de tejido paratiroideo se transfirieron secuencialmente a intervalos de una hora a pocillos con concentraciones variables de calcio: 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,25, y 1,35 o 1,5 mM. Se determinaron las concentraciones de iPTH en el medio. Células paratiroides se aislaron sin el uso de enzimas y el ciclo celular paratiroideo se analizó por el método de Vindelov. El núcleo se adquirió por citometría de flujo y se analizó usando un <span class="elsevierStyleItalic">software</span> CELLFIT. <span class="elsevierStyleBold">Resultados:</span> En los tejidos paratiroideos de las glándulas hiperplásicas, el aumento del calcio extracelular produjo una disminución de la secreción de PTH manifestada con valores de calcio de 0,8 mM y una inhibición máxima de secreción de PTH con un calcio de 1,25 mM. Por el contrario, en los tejidos de los adenomas de paratiroides se requirieron concentraciones de Ca de 1,2 mM para provocar una mínima disminución de la secreción de PTH. En los adenomas no hubo correlación entre las fases del ciclo celular y la calcemia o el <span class="elsevierStyleItalic">set point</span>, en las hiperplasias hubo una correlación significativa entre el porcentaje de células en fase G0/G1 con el <span class="elsevierStyleItalic">set point</span> (r = 0,914; p <0,005) y el calcio sérico basal (r = 0,862; p <0,02). <span class="elsevierStyleBold">Conclusiones:</span> La regulación de la secreción de PTH por el calcio extracelular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es menos sensible en adenomas que en glándulas hiperplásicas paratiroideas. En hiperplasia paratiroidea la proliferación celular parece estar regulada por la concentración de calcio extracelular (a mayor calcemia menor proliferación).</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Aim:</span> To compare the dynamics of calcium-regulated PTH secretion</span> in vitro <span class="elsevierStyleItalic">from adenomatous versus hyperplastic glands and to investigate the relationship between the parathyroid cell cycle and the calcium-regulated PTH secretion in these glands. <span class="elsevierStyleBold">Materials and methods:</span> A total of 31 parathyroid glands (8 adenomatous and 23 hyperplastic) from 8 patients with primary hyperparathyroidism and 7 with secondary hyperparathyroidism respectively were studied. For the evaluation of calcium-regulated PTH secretion, small parathyroid pieces of 1 mm were sequentially transferred to wells with varying Ca concentrations: 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.25 and 1.35 or 1.5 mM. PTH concentrations were determined in the medium. For the parathyroid cell cycle studies, parathyroid cells were isolated without the use of enzymes and cell cycle was analyzed using the method described by Vindelov. The nuclei were acquired by flow cytometer and analyzed using the CELLFIT software. <span class="elsevierStyleBold">Results:</span> In parathyroid tissues from hyperplastic glands, the increase in extracellular calcium produced a decrease in PTH secretion which was apparent with a calcium level as low as 0.8 mM and the maximal inhibition of PTH secretion was obtained with a calcium of 1.25 mM, by the contrary, adenomatous glands required a calcium of 1.2 mM to produce a minimal decrease in PTH secretion. In hyperplastic parathyroid glands but not in parathyroid adenomas there was a significant correlation between the percentage of cells in G0/G1 phase with the set point (r = 0.914; P <0.005) and the basal serum Ca (r = 0.862; P <0.02). <span class="elsevierStyleBold">Conclusions:</span> The control of the extracellular calcium-PTH release</span> in vitro <span class="elsevierStyleItalic">is less sensitive in parathyroid adenomas than hyperplasic parathyroid glands. 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Methods in Cell Biology, vol 41 Flow Cytometry, 2nd De. New York: Academic Press;1994:219-29." "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Burton K. A study of the conditions and mechanisms of the diphenylamine reaction for the colorimetric estimation of the desoxyribonucleic acid. Biochem J\u{A0}1956;62:315-23. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13293190" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Malberti F, Farina M, Imbasciati E. the PTH-calcium curve and the set poin of calcium in primary and secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2398-2406.\u{A0} <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10528664" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Brown EM, Wilson RE, Eastmen RC, Pallotta J, Marinick S. Abnormal regulation of parathyroid hormone release by calcium in secondary hyperparathyroidism due to chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:172-9.\u{A0} <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7054214" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Brown EM. Four-parameter model of the sigmoidal relationship between parathyroid hormone release and extracellular calcium concentration in normal and abnormal parathyroid tissue. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:572-81. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6822654" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Khosla S, Ebeling PR, Firek AF, Burrit MM, Kao PC, Heath H. Calcium infusion suggest a ¿set point¿ abnormality of parathyroid gland function in familial benign hypercalcemia andmore complex disturbances in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:715-20. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8445032" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mithal A, Kifor I, et al. The reduced responsiveness of cultured bovine parathyroid cells to extracellular Ca2 is associated with marked reduction in the expression of extracellular Ca2 -sensing receptor mRNA and protein. Endocrinology 1995;136:3087-92. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7789335" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hosokawa Y, Pollak MR, Brown EM, Arnold A. Mutational analysis of the extracellular Ca2 -sensing receptor gene in human parathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3107-10. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7593409" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Gogusev J, Duchambon P, Hory J, et al. Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int 1997;51:328-36. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8995751" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kifor O, Moo FD, Wang P, et al. Reduced immunostaining for the extracellular Ca2 -sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1598-606.\u{A0} <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8636374" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Kaneco C, Mizunashi K, Tanaka M, Uzuki M, Kikuchi M, Sawai T, Goto MM. Relationship between Ca-dependent change of serum PTH and extracellular Ca¿ sensing receptor expresión in parathyroid adenoma. Calcif Tissue Int 1999;64:271-2. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10024390" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N, et al. Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats: the effect of calcium, phosphate and vitamin D. J Clin Invest 1995;96:327-33.\u{A0}" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Shenton BK, Ellis H, Johnston ID, Farndon JR. DNA analysis and parathyroid pathology. World J Surg 1990;14:296-302.\u{A0}" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Arnold A, Brown MF, Ureña P, et al. Monoclonality of parathyroid tumors in chronic renal failure and in primary parathyroid hyperplasia. J Clin Invest 1995;95:1047-53. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7883952" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pardee AB. G1 Events and regulation of cell proliferation. Science 1989;246:603-8.\u{A0} <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2683075" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Morgan DO. Principles of CDK regulation. Nature 1995;374:131-4." 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 9 | 6 | 15 |
| 2024 Octubre | 80 | 37 | 117 |
| 2024 Septiembre | 69 | 27 | 96 |
| 2024 Agosto | 76 | 70 | 146 |
| 2024 Julio | 78 | 28 | 106 |
| 2024 Junio | 114 | 39 | 153 |
| 2024 Mayo | 94 | 39 | 133 |
| 2024 Abril | 105 | 35 | 140 |
| 2024 Marzo | 67 | 26 | 93 |
| 2024 Febrero | 79 | 37 | 116 |
| 2024 Enero | 84 | 28 | 112 |
| 2023 Diciembre | 117 | 19 | 136 |
| 2023 Noviembre | 89 | 31 | 120 |
| 2023 Octubre | 97 | 36 | 133 |
| 2023 Septiembre | 72 | 30 | 102 |
| 2023 Agosto | 47 | 31 | 78 |
| 2023 Julio | 84 | 27 | 111 |
| 2023 Junio | 107 | 23 | 130 |
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| 2022 Diciembre | 67 | 38 | 105 |
| 2022 Noviembre | 127 | 38 | 165 |
| 2022 Octubre | 113 | 46 | 159 |
| 2022 Septiembre | 102 | 25 | 127 |
| 2022 Agosto | 78 | 50 | 128 |
| 2022 Julio | 97 | 41 | 138 |
| 2022 Junio | 119 | 37 | 156 |
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| 2022 Marzo | 70 | 54 | 124 |
| 2022 Febrero | 105 | 43 | 148 |
| 2022 Enero | 118 | 40 | 158 |
| 2021 Diciembre | 84 | 50 | 134 |
| 2021 Noviembre | 133 | 43 | 176 |
| 2021 Octubre | 175 | 59 | 234 |
| 2021 Septiembre | 104 | 40 | 144 |
| 2021 Agosto | 128 | 39 | 167 |
| 2021 Julio | 76 | 20 | 96 |
| 2021 Junio | 83 | 19 | 102 |
| 2021 Mayo | 103 | 33 | 136 |
| 2021 Abril | 160 | 69 | 229 |
| 2021 Marzo | 95 | 27 | 122 |
| 2021 Febrero | 91 | 23 | 114 |
| 2021 Enero | 63 | 23 | 86 |
| 2020 Diciembre | 68 | 11 | 79 |
| 2020 Noviembre | 86 | 12 | 98 |
| 2020 Octubre | 78 | 14 | 92 |
| 2020 Septiembre | 70 | 20 | 90 |
| 2020 Agosto | 63 | 7 | 70 |
| 2020 Julio | 93 | 12 | 105 |
| 2020 Junio | 73 | 17 | 90 |
| 2020 Mayo | 101 | 22 | 123 |
| 2020 Abril | 106 | 21 | 127 |
| 2020 Marzo | 113 | 7 | 120 |
| 2020 Febrero | 99 | 18 | 117 |
| 2020 Enero | 88 | 10 | 98 |
| 2019 Diciembre | 76 | 15 | 91 |
| 2019 Noviembre | 162 | 14 | 176 |
| 2019 Octubre | 189 | 17 | 206 |
| 2019 Septiembre | 125 | 20 | 145 |
| 2019 Agosto | 69 | 22 | 91 |
| 2019 Julio | 87 | 25 | 112 |
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| 2019 Febrero | 59 | 15 | 74 |
| 2019 Enero | 31 | 11 | 42 |
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| 2018 Abril | 53 | 7 | 60 |
| 2018 Marzo | 43 | 7 | 50 |
| 2018 Febrero | 64 | 6 | 70 |
| 2018 Enero | 35 | 11 | 46 |
| 2017 Diciembre | 46 | 4 | 50 |
| 2017 Noviembre | 42 | 11 | 53 |
| 2017 Octubre | 44 | 6 | 50 |
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| 2017 Agosto | 38 | 6 | 44 |
| 2017 Julio | 30 | 12 | 42 |
| 2017 Junio | 46 | 5 | 51 |
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| 2017 Marzo | 49 | 12 | 61 |
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| 2017 Enero | 26 | 9 | 35 |
| 2016 Diciembre | 82 | 9 | 91 |
| 2016 Noviembre | 98 | 12 | 110 |
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| 2015 Abril | 38 | 0 | 38 |
| 2015 Febrero | 2796 | 0 | 2796 |
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