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y los antecedentes de enfermedad cardiovascular &#40;ECV&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Enmascaramiento </span></p><p class="elsevierStylePara">Doble ciego desde el inicio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">&#193;mbito </span></p><p class="elsevierStylePara">Estudio multic&#233;ntrico con pacientes procedentes de 623 centros en 24 pa&#237;ses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Pacientes </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de inclusi&#243;n&#58; </span>se incluyeron 4&#46;047&#44; todos ellos con diabetes tipo 2 y&#58;</p><p class="elsevierStylePara">- Enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; con filtrado glomerular &#40;FG&#41; estimado mediante la f&#243;rmula MDRD-4 de 20 a 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">- Anemia definida como hemoglobina &#40;Hb&#41; &#60;11 g&#47;dl&#46;</p><p class="elsevierStylePara">- Saturaci&#243;n de transferrina &#62;15&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Criterios de exclusi&#243;n&#58; </span>hipertensi&#243;n arterial no controlada&#44; trasplante renal previo o que tuviera programado trasplante de donante vivo&#44; tratamiento actual con antibi&#243;ticos i&#46;v&#46;&#44; quimioterapia o radioterapia&#44; neoplasia &#40;excepto carcinoma de piel de c&#233;lulas basales o escamosas&#41;&#44; infecci&#243;n por VIH&#44; sangrado activo&#44; enfermedad hematol&#243;gica y embarazo&#46; Tambi&#233;n se excluyeron aquellos pacientes que hubieran tenido un evento cardiovascular&#44; crisis de &#171;gran mal&#187;&#44; cirug&#237;a mayor o tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis &#40;AEES&#41; en las 12 semanas previas a la aleatorizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Intervenciones </span></p><p class="elsevierStylePara">Asignaci&#243;n aleatoria a dos grupos&#44; sin periodo de lavado previo&#58;</p><p class="elsevierStylePara">- Darbepoetina alfa subcut&#225;nea&#58; 2&#46;016 pacientes&#46; Administrada inicialmente cada 2 semanas a dosis de 0&#44;75 &#181;g&#47;kg y&#44; posteriormente ajustada para conseguir y mantener la Hb en 13 g&#47;dl&#46; La dosis m&#225;xima mensual se preestableci&#243; en 600 &#181;g&#46; Tras obtener Hb de 12-13&#44;5 g&#47;dl durante dos determinaciones consecutivas&#44; se pas&#243; a una dosis mensual de darbepoetina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">- Placebo&#58; 2&#46;031 pacientes&#46; Ante cualquier cifra de Hb &#60;9 g&#47;dl&#44; se administraba una dosis &#250;nica de darbepoetina alfa subcut&#225;nea&#44; 0&#44;45 &#181;g&#47;kg y posteriormente se ajustaba la dosis cada 2 semanas hasta que la Hb fuera &#62;9 g&#47;dl&#44; momento en el que se pasaba nuevamente a placebo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ajustes de dosis se hicieron mediante un sistema de respuesta de voz interactivo&#44; que en el caso del grupo placebo&#44; simulaba los cambios que se realizaban en el grupo de darbepoetina alfa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras el ajuste de dosis inicial&#44; las visitas y determinaciones de Hb se realizaron mensualmente&#44; y otros controles anal&#237;ticos cada 4 o 6 meses&#46; El an&#225;lisis de acontecimientos se realiz&#243; en las semanas 1&#44; 13&#44; 25 y&#44; posteriormente&#44; cada 24 semanas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Principal&#58; </span></p><p class="elsevierStylePara">-Tiempo al primer suceso&#44; definido como la variable combinada de muerte por cualquier causa o acontecimiento de origen cardiovascular &#40;IAM&#44; insuficiencia cardiaca&#44; ACVA u hospitalizaci&#243;n por isquemia mioc&#225;rdica&#41;&#44; o&#58;</p><p class="elsevierStylePara">-Tiempo a la variable combinada de muerte por cualquier causa o enfermedad renal terminal &#40;necesidad de tratamiento renal sustitutivo&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Secundarias&#58; </span></p><p class="elsevierStylePara">-Tiempo hasta la muerte&#46;<br></br> -Mortalidad de origen cardiovascular&#46;<br></br> -Eventos cardiovasculares&#46; <br></br> -Tasa de descenso del FG&#46;<br></br> -Cambios en dos cuestionarios de calidad de vida desde la semana 25&#58; FACT-Fatigue &#40;Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue&#41; y 36-Item Short-Form General Health Survey questionnaire &#40;SF-36&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o muestral </span></p><p class="elsevierStylePara">Se calcul&#243; que ser&#237;an necesarios 1&#46;203 sucesos para detectar&#44; con un poder estad&#237;stico del 80&#37;&#44; un 20&#37; de reducci&#243;n de riesgo en el grupo tratado con darbepoetina alfa&#44; suponiendo una tasa anual de acontecimientos del 12&#44;5&#37; en el grupo placebo&#44; un 15&#37; de p&#233;rdida anual de seguimiento y una atenuaci&#243;n del efecto del tratamiento por el uso anticipado de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes que progresaran a insuficiencia renal terminal&#46; Se consider&#243; un error tipo I del 0&#44;048 para la estimaci&#243;n del tama&#241;o muestral y se efectuaron an&#225;lisis intermedios una vez registrados el 20&#44; 40&#44; 60 y 80&#37; del total de eventos cardiovasculares esperados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico </span></p><p class="elsevierStylePara">Se efectu&#243; por intenci&#243;n de tratar mediante curvas de Kaplan-Meier y comparaciones basadas en el test de log-rank&#44; estratificadas en funci&#243;n de la proteinuria basal y la presencia o ausencia de historia de enfermedad cardiovascular&#46; Los hazard ratios e IC 95&#37; se estimaron con el modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">&#201;tica y registro </span></p><p class="elsevierStylePara">Protocolo aprobado por los comit&#233;s &#233;ticos de cada centro participante&#46; Se obtuvo consentimiento informado escrito en todos los pacientes&#46; Estudio registrado en ClinicalTrials&#46;gov con el n&#250;mero NCT00093015&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">Promoci&#243;n </span></p><p class="elsevierStylePara">Estudio financiado por Amgen&#46; Los autores hacen declaraci&#243;n de conflictos de intereses&#46; Dos de ellos son empleados de Amgen y el resto declaran haber recibido honorarios por diferentes actividades de varios laboratorios farmac&#233;uticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS PRINCIPALES </span></p><p class="elsevierStylePara">Nueve pacientes &#40;cuatro en el grupo tratado con darbepoetina alfa y cinco en el de placebo&#41; fueron eliminados del an&#225;lisis porque sus centros no cumplieron con las Gu&#237;as de Buena Pr&#225;ctica Cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AN&#193;LISIS BASAL DE LOS GRUPOS </span></p><p class="elsevierStylePara">Los dos grupos tuvieron caracter&#237;sticas basales similares&#46; La edad media fue de 68 a&#241;os&#44; con un 57&#44;3&#37; de mujeres&#46; La mediana del tiempo de duraci&#243;n conocida de la diabetes fue 15&#44;4 a&#241;os&#46; El 65&#44;4&#37; ten&#237;an enfermedad cardiovascular previa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo tratado con darbepoetina ten&#237;a una proporci&#243;n de insuficiencia cardiaca inferior a la del grupo control &#40;31&#44;5 frente al 35&#44;2&#37;&#59; p &#61; 0&#44;01&#41;&#46; No hubo diferencias en el resto de variables demogr&#225;ficas&#44; cl&#237;nicas o de laboratorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mediana de Hb basal fue de 10&#44;4 g&#47;dl &#40;intervalo intercuart&#237;lico &#91;IQ&#93;&#58; 9&#44;8-10&#44;9&#41;&#44; la saturaci&#243;n de transferrina fue del 23&#37; en ambos grupos y la ferritina de 131 frente a 137 &#181;g&#47;l&#46; Recib&#237;an suplementos orales de hierro oral el 41&#44;8 frente al 42&#44;7&#37;&#44; hierro intravenoso el 1&#44;4 frente al 1&#44;6&#37; y hab&#237;an recibido con anterioridad un factor estimulante de la eritropoyesis el 8&#44;8 frente al 10&#44;2&#37; &#40;grupo de darbepoetina respecto al grupo control&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al cierre de la base de datos&#44; se hab&#237;an perdido para el seguimiento 153 pacientes &#40;7&#44;6&#37;&#41; del grupo de darbepoetina y 164 &#40;8&#44;1&#37;&#41; del grupo placebo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">VARIABLES PRINCIPAL Y SECUNDARIAS </span>&#40;ver tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara">El antecedente de enfermedad cardiovascular &#40;RR 1&#44;32&#59; IC&#58; 1&#44;20-1&#44;45&#41; y la proteinuria &#62;1 mg&#47;mg &#40;cociente prote&#237;na&#47;creatinina en muestra aislada de orina&#41; &#40;RR 2&#44;03&#59; IC&#58; 1&#44;20-1&#44;45&#41; identificaron a una poblaci&#243;n en mayor riesgo de fallecer o de presentar un primer evento cardiovascular&#44; independientemente del grupo asignado&#44; tratamiento o placebo&#46; La ausencia de efecto del tratamiento con darbepoetina se observ&#243; en cada subgrupo preespecificado&#44; sin interacciones significativas con edad&#44; sexo&#44; grupo &#233;tnico&#44; regi&#243;n o FG basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el seguimiento de los grupos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La mediana de la Hb desde el tercer mes hasta el final del estudio fue de 12&#44;5 g&#47;dl &#40;IQ&#58; 12&#44;0-12&#44;8&#41; en el grupo de darbepoetina y de 10&#44;6 g&#47;dl &#40;IQ&#58; 9&#44;9-11&#44;3&#41; en el grupo placebo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La mediana de dosis mensual de darbepoetina en los dos grupos fue de 176 &#181;g &#40;IC&#58; 104-305&#41; y 0 &#40;IQ&#58; 0-5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; El 46&#37; de los pacientes asignados a placebo recibieron al menos una dosis de darbepoetina como terapia de rescate&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; El grupo placebo recibi&#243; m&#225;s hierro intravenoso &#40;20&#44;4 frente al 14&#44;8&#37;&#59; p &#60;0&#44;001&#41;&#46; No hubo diferencias en la proporci&#243;n de pacientes que recibieron hierro oral &#40;66&#44;8 frente al 68&#44;6&#37;&#59; p &#61; 0&#44;25&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El grupo placebo precis&#243; m&#225;s transfusiones&#58; 496 &#40;24&#44;5&#37;&#41; frente a 297 &#40;14&#44;8&#37;&#41;&#59; HR&#58; darbepoetina frente a placebo&#58; 0&#44;56&#59; &#40;IC&#58; 49-0&#44;65&#41;&#59; p &#60;0&#44;001&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La presi&#243;n arterial diast&#243;lica fue superior en los tratados con darbepoetina&#46; Media&#58; 73 mmHg &#40;IQ&#58; 67-78&#41; frente a 71 mmHg &#40;65-77&#41;&#59; p &#60;0&#44;001&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EFECTOS SECUNDARIOS </span></p><p class="elsevierStylePara">Las principales diferencias entre los dos grupos fueron una mayor tasa de trombosis venosa y arterial en el grupo de darbepoetina y una mayor mortalidad por c&#225;ncer en aquellos pacientes tratados con darbepoetina con antecedentes de neoplasia &#40;ver tabla 2&#41;&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">¿&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES </span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con darbepoetina alfa en pacientes con diabetes&#44; con ERC no en di&#225;lisis y con anemia moderada no reduce el riesgo combinado de muerte o de presentaci&#243;n de un evento cardiovascular&#44; ni tampoco el de muerte e inclusi&#243;n en tratamiento renal sustitutivo&#44; y s&#237; se asocia con un incremento en el riesgo de ictus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS DE LOS REVISORES </span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio TREAT es un ensayo multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; con una metodolog&#237;a rigurosa&#44; que muestra la ausencia de beneficios del tratamiento con darbepoetina alfa&#44; en t&#233;rminos de mortalidad&#44; eventos cardiovasculares y progresi&#243;n a la enfermedad renal terminal&#44; en la poblaci&#243;n objetivo del estudio&#58; diab&#233;ticos con ERC y anemia &#40;Hb &#60;11 g&#47;dl&#41; y con una muy elevada tasa de morbimortalidad cardiovascular &#40;30&#37; en 29 meses de seguimiento&#41;&#44; que se corresponde con la estimada en el c&#225;lculo del tama&#241;o muestral&#46; Plantea por otra parte&#44; serias dudas sobre la idoneidad de normalizar la Hb en esta poblaci&#243;n&#44; ya que aumenta el riesgo de ictus&#44; fen&#243;menos tromb&#243;ticos y&#44; en aquellos pacientes con antecedentes de neoplasias&#44; el riesgo de mortalidad por c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ensayo TREAT confirma los hallazgos de otros ensayos no enmascarados como el CREATE y el CHOIR&#46; En estos ensayos se usaron agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con ERC para conseguir dos dianas terap&#233;uticas&#44; Hb&#58; 11 o 13-15 g&#47;dl y tampoco mostraron beneficios en t&#233;rminos de un menor riesgo de mortalidad o de acontecimientos cardiovasculares&#46; En concreto&#44; el CHOIR refiri&#243; una mayor morbimortalidad cardiovascular en el grupo de Hb alta&#46; En estos dos ensayos cl&#237;nicos&#44; los grupos con Hb m&#225;s alta hab&#237;an recibido m&#225;s suplementos de hierro&#44; lo que hizo sugerir que el tratamiento con hierro podr&#237;a haber sido un factor de confusi&#243;n en los resultados obtenidos&#46; Sin embargo&#44; en el ensayo TREAT&#44; el grupo con Hb m&#225;s baja fue el que recibi&#243; m&#225;s suplementos de hierro&#44; lo que no apoyar&#237;a esta hip&#243;tesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los beneficios mostrados en el estudio TREAT en el grupo de intervenci&#243;n &#40;menor riesgo de recibir transfusiones&#44; menor tasa de revascularizaci&#243;n coronaria y un discreto incremento en la puntuaci&#243;n de uno de los cuestionarios de calidad de vida&#41;&#44; o la sensibilizaci&#243;n alog&#233;nica en potenciales receptores de trasplantes renales por el mayor n&#250;mero de transfusiones en el grupo control&#44; se comparan desfavorablemente con los efectos secundarios descritos &#40;mayor riesgo de ictus y de fen&#243;menos tromb&#243;ticos&#44; mayor mortalidad por c&#225;ncer si hay antecedentes de neoplasias&#41;&#46; Este perfil de seguridad desfavorable concuerda con el comunicado en otros ensayos cl&#237;nicos en otras poblaciones&#44; en especial las oncol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; hay algunas cuestiones del estudio TREAT que deben tenerse en cuenta&#46; La primera es referente a la evoluci&#243;n de la anemia del grupo placebo&#44; con una mediana de 10&#44;4 g&#47;dl y que aument&#243; a 10&#44;6 g&#47;dl en el seguimiento&#44; lo que implica que muchos de los pacientes del grupo placebo no tendr&#237;an anemia subsidiaria de tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis&#44; de acuerdo a las recomendaciones actuales de las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; No se describe en el estudio&#44; por no ser uno de sus objetivos&#44; si los pacientes del grupo placebo con hemoglobinas persistentemente bajas y que son los que&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; plantean la idoneidad de la intervenci&#243;n&#44; evolucionan mejor o peor que el grupo tratado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo aspecto es relativo a las dosis utilizadas de darbepoetina en el grupo de intervenci&#243;n&#44; 176 &#181;g&#47;mes &#40;IQ&#58; 104-305&#41;&#44; que indica que muchos pacientes recibieron dosis superiores a las que habitualmente se emplean en pacientes con ERC que no est&#225;n en di&#225;lisis&#46; Estudios observacionales y suban&#225;lisis de estudios como el CHOIR indican que a mayor dosis de epoetina necesaria para conseguir dianas de Hb mayor es el riesgo de complicaciones&#46; No se describe si esta tendencia tambi&#233;n se aplica a los pacientes del ensayo TREAT&#44; y probablemente sea objeto de an&#225;lisis en otros trabajos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES </span></p><p class="elsevierStylePara">Este ensayo&#44; junto a la evidencia disponible&#44; muestra que el tratamiento con factores estimulantes de la eritropoyesis para intentar normalizar los niveles de Hb en pacientes diab&#233;ticos con ERC no en di&#225;lisis no aporta beneficios en t&#233;rminos de morbimortalidad y genera dudas sobre la seguridad de esta estrategia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Tema&#58; Nefrolog&#237;a cl&#237;nica&#46;<br></br>Subtema&#58; Enfermedad renal cr&#243;nica&#46;<br></br>Tipo de art&#237;culo&#58; Tratamiento&#46;<br></br>Palabras clave&#58; Enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Anemia&#46; Epoetina&#46; Diabetes mellitus&#46; Mortalidad&#46; Enfermedad cardiovascular&#46;<br></br>NIVEL DE EVIDENCIA&#58; Alto&#46;<br></br>GRADO DE RECOMENDACI&#211;N&#58; Fuerte&#46;<br></br>Sistema GRADE &#40;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10035108&#95;10035&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10035108_10035_t1.jpg" alt="VARIABLES PRINCIPAL Y SECUNDARIAS"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; VARIABLES PRINCIPAL Y SECUNDARIAS</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10035108&#95;10035&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10035108_10035_t2.jpg" alt="EFECTOS SECUNDARIOS"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; EFECTOS SECUNDARIOS</p>"
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