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exclusiva de podocitos&#44; que es conocida como &#171;hendidura de filtraci&#243;n&#187; &#40;o &#171;diafragma de hendidura &#187;&#44; slit diaphragm&#41;&#44; que aqu&#237; llamaremos&#44; por ser un t&#233;rmino que describe mejor su estructura y funci&#243;n&#44; &#171;diafragma de filtraci&#243;n&#187;&#46; Esta estructura est&#225; anclada al citoesqueleto de los procesos podocitarios&#44; y en este complejo hay numerosas prote&#237;nas estructurales y con funciones de mensajeros que no han sido completamente conocidas ni entendidas<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Hasta el momento se han caracterizado al menos 15 prote&#237;nas que forman parte de este complejo&#44; todas ellas importantes en el mantenimiento de su estructura y funci&#243;n&#58; nefrina&#44; podocina&#44; NEPH1&#44; 2 y 3&#44; P-cadherina&#44; prote&#237;na asociada a CD2 &#40;CD2AP&#41;&#44; cateninas&#44; FAT 1 y 2&#44; zonula occludens 1 &#40;ZO-1&#41;&#44; actina&#44; alfa-actinina-4&#44; densina y CRIM1<span class="elsevierStyleSup">9&#44;11-21</span>&#46; Desde finales de los noventa&#44; con el descubrimiento de varias mutaciones en genes que codifican estas mol&#233;culas&#44; se descubri&#243; que &#233;sta es la principal barrera para la filtraci&#243;n de prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">9&#44;11&#44;12&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En respuesta a muchos tipos de agresi&#243;n&#44; los podocitos sufren un cambio morfol&#243;gico denominado &#171;borramiento&#187; &#40;o fusi&#243;n&#41; de procesos podocitarios&#44; que se debe a una alteraci&#243;n arquitectural del citoesqueleto y la uni&#243;n intercelular<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Por microscopia electr&#243;nica&#44; este borramiento se manifiesta con retracci&#243;n y franca ampliaci&#243;n de las extensiones citoplasm&#225;ticas de podocitos&#46; Este proceso es reversible y est&#225; directamente relacionado con proteinuria en humanos y modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios moleculares indican que las prote&#237;nas del diafragma de filtraci&#243;n forman una estructura similar a una cremallera con una periodicidad constante de 40 nm<span class="elsevierStyleSup">9&#44;24&#44;25</span>&#46; La localizaci&#243;n exacta y las interacciones precisas entre las prote&#237;nas del diafragma de filtraci&#243;n no se conocen completamente&#46; Estas prote&#237;nas interact&#250;an con el citoesqueleto del podocito y participan en la transmisi&#243;n de se&#241;ales intracelulares e intercelulares&#46; Parece ser que el diafragma de filtraci&#243;n&#44; adem&#225;s de ser un filtro dependiente del tama&#241;o de las mol&#233;culas&#44; tambi&#233;n ejerce su funci&#243;n de acuerdo con la carga el&#233;ctrica&#44; pudiendo as&#237; repeler las prote&#237;nas y evitando que este diafragma se tapone<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando hay alteraciones en alguno de los genes que codifican estas prote&#237;nas&#44; todo el complejo puede perder su estructura normal y alterar su funci&#243;n llevando a un s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; usualmente cong&#233;nito&#46; Sin embargo&#44; en casos de s&#237;ndrome nefr&#243;tico adquirido&#44; mediado o no por complejos inmunitarios y&#47;o inmunidad celular&#44; se describen alteraciones podocitarias &#40;fusi&#243;n o borramiento de procesos podocitarios&#41; como un fen&#243;meno secundario al s&#237;ndrome nefr&#243;tico &#40;o a su causa&#41;<span class="elsevierStyleSup">9&#44;24</span>&#46; Por lo tanto&#44; parece ser que la desestructuraci&#243;n y la p&#233;rdida de funci&#243;n del diafragma de filtraci&#243;n y su complejo anclaje de prote&#237;nas pueden ser tanto causa como consecuencia del s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siendo la GEFyS la glomerulopat&#237;a m&#225;s frecuente&#44; diagnosticada por biopsia&#44; en nuestra poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#44; es muy importante buscar mecanismos moleculares relacionados con su desarrollo para as&#237; entender mejor su etiolog&#237;a&#46; Nuestro objetivo fue buscar la alteraci&#243;n en la expresi&#243;n de algunas de estas prote&#237;nas en paciente nefr&#243;ticos de Colombia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Casos de biopsias renales de pacientes con proteinuria en rango nefr&#243;tico &#40;n &#61; 40&#41;&#44; en los que se dispuso de tejido fresco congelado tras el estudio convencional para inmunofluorescencia &#40;IF&#41;&#44; fueron seleccionados detectar algunas de las prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#58; nefrina&#44; extremo C-terminal &#40;C-ter&#41;&#44; podocina&#44; extremo C-ter&#44; y &#945;-actinina 4&#44; extremo C-ter&#46; Como controles normales se utilizaron 11 casos de tejido renal normal proveniente de donantes renales cad&#225;veres&#44; con estudio microsc&#243;pico demostrando histolog&#237;a normal&#44; IF negativa para dep&#243;sitos de inmunoglobulinas y&#47;o fracciones del complemento&#44; y pruebas de funci&#243;n renal y citoqu&#237;mico de orina normales&#46; Para efectos de comparaci&#243;n se incluyeron tambi&#233;n 10 casos de pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica y 3 casos de pacientes con hematuria aislada &#40;sin proteinuria ni otras alteraciones de la funci&#243;n renal&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras provienen de pacientes con edades entre 1 y 71 a&#241;os &#40;mediana&#58; 25&#41;&#59; el 59&#44;4&#37; fueron hombres&#46; La mediana de la edad de los pacientes con proteinuria nefr&#243;tica fue de 13&#44;5 a&#241;os &#40;1-71&#41;&#59; la mediana de la edad de los pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica fue de 33 a&#241;os &#40;9-67&#41;&#59; la mediana de la edad de pacientes con hematuria aislada fue de 11 a&#241;os &#40;6-52&#41;&#44; y la mediana de la edad de los donantes cad&#225;veres con tejido renal normal fue de 48 a&#241;os &#40;20-60&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunofluorescencia</span></p><p class="elsevierStylePara">Las biopsias renales fueron procesadas de acuerdo a nuestro protocolo de procesamiento sistem&#225;tico&#44; basado en las recomendaciones internacionales<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Tejido fijado en formalina e incluido en parafina fue utilizado para el estudio de microscopia de luz convencional&#46; Para IF directa &#40;para detectar IgA&#44; IgG&#44; IgM&#44; C3&#44; C1q&#44; y cadenas ligeras kappa y lambda&#41;&#44; las muestras fueron congeladas inmediatamente usando gel adecuado para cortes por congelaci&#243;n &#40;Tissue-Tek&#44; Nile&#44; Inc&#46;&#44; Eckhart&#44; IN&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#59; se realizaron los cortes necesarios para la IF diagn&#243;stica y del tejido restante se realizaron cortes adicionales de 3 &#956;m de espesor&#44; en placa cargada&#44; adecuada para t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica &#40;Fisher Scientific&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46; Estos cortes fueron fijados en acetona&#44; a temperatura ambiente&#44; durante 10 minutos y luego fueron almacenados a -24 &#186;C hasta su utilizaci&#243;n para la detecci&#243;n de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#46; En todos los casos&#44; antes de los cortes para el presente estudio&#44; se confirm&#243; la presencia de&#44; al menos&#44; 5 glom&#233;rulos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la detecci&#243;n de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n utilizamos la t&#233;cnica de IF indirecta&#46; Todos los anticuerpos primarios y secundarios&#44; estos &#250;ltimos marcados con fluoresce&#237;na isoticianato &#40;FITC&#41;&#44; son policlonales y fabricados por el Laboratorio Santacruz Biotechnology Inc&#46; &#40;EE&#46;UU&#46;&#41;&#58; nefrina&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo sc32530&#44; podocina&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo sc22296&#44; &#945;-actinina 4&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo&#58; sc7454&#44; anticuerpo secundario&#58; anti-IgG de cabra proveniente de burro y marcado con FITC&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo&#58; sc2024&#44; suero normal de burro&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo&#58; sc2044&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pasos de la IF fueron los siguientes&#58; los cortes fueron descongelados&#44; lavados con tris-buffer fosfato &#40;TBS&#41;&#58; dos lavados de 5 minutos&#44; incubados con suero normal &#40;para bloquear uni&#243;n inespec&#237;fica&#41; derivado de la misma especie de la cual se origina el anticuerpo secundario&#44; al 10&#37; &#40;diluci&#243;n 1&#58;10&#41; durante 20 minutos&#44; lavados con TBS durante 5 minutos&#44; incubados con el anticuerpo primario durante 60 minutos&#44; diluci&#243;n 1&#58;20&#44; lavados tres veces&#44; durante 5 minutos&#44; con TBS&#44; incubados durante 45 minutos con el anticuerpo secundario conjugado con la FITC&#44; diluci&#243;n&#58; 1&#58;20&#44; lavados tres veces&#44; durante 5 minutos&#44; con TBS&#44; las placas histol&#243;gicas fueron finalmente montadas con glicerina al 90&#37; y almacenadas a 4 &#186;C&#44; en ausencia de luz&#44; hasta su observaci&#243;n con el microscopio de fluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interpretaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunotinci&#243;n fue evaluada en las paredes de capilares glomerulares y su intensidad fue evaluada subjetivamente por comparaci&#243;n con los controles de tejido renal normal&#59; se registr&#243; el patr&#243;n de inmunotinci&#243;n&#58; lineal o granular&#44; y homog&#233;neo o irregular &#40;heterog&#233;neo en diferentes &#225;reas del glom&#233;rulo&#41;&#46; Se analizaron im&#225;genes est&#225;ticas de todos los casos positivos con Phothoshop<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; versi&#243;n 10&#44; para determinar la relaci&#243;n de la inmunotinci&#243;n con la membrana basal glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos son expresados como mediana &#40;y valores m&#237;nimom&#225;ximo&#41;&#46; Para comparar porcentajes utilizamos las pruebas de la chi-cuadrado o de Fisher&#44; seg&#250;n el n&#250;mero de casos y sus valores&#46; Los an&#225;lisis se relaizaron con el software SPSS<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Chicago&#44; IL&#44; versi&#243;n 15&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 40 pacientes con proteinuria en rango nefr&#243;tico&#44; 37 ten&#237;an s&#237;ndrome nefr&#243;tico completo&#46; La biopsia renal confirm&#243; el diagn&#243;stico de GEFyS en 15 de estos casos&#44; enfermedad de cambios m&#237;nimos en siete&#44; glomerulonefritis &#40;GN&#41; membranosa en ocho&#44; nefropat&#237;a IgA en dos&#44; GN postinfecciosa en dos&#44; y un caso cada uno de GN membranoproliferativa tipo I&#44; enfermedad de dep&#243;sitos densos&#44; nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; amiloidosis&#44; nefropat&#237;a asociada con el virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; y nefropat&#237;a C1q&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los 10 casos de pacientes con proteinuria en rango no nefr&#243;tico el diagn&#243;stico fue nefropat&#237;a IgA en 6 casos y uno cada uno con GEFyS&#44; nefropat&#237;a IgM&#44; nefropat&#237;a hipertensiva y GN proliferativa mesangial no IgA&#46; Tres biopsias de pacientes con hematuria aislada&#44; cuyos diagn&#243;sticos en la biopsia renal fueron&#58; nefropat&#237;a IgA&#44; enfermedad de membranas basales delgadas y GN proliferativa mesangial no IgA&#44; fueron tambi&#233;n incluidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Expresi&#243;n de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias normales</span></p><p class="elsevierStylePara">En los 11 ri&#241;ones normales los anticuerpos policlonales contra la podocina&#44; nefrina y &#945;-actinina-4 presentan el mismo patr&#243;n de inmunomarcaci&#243;n&#58; positividad lineal&#44; homog&#233;nea&#44; difusa&#44; en paredes capilares glomerulares perif&#233;ricas &#40;figura 1&#41;&#44; en algunas zonas se evidencia una localizaci&#243;n a lo largo de la porci&#243;n externa de la membrana basal glomerular&#46; Esta inmunotinci&#243;n ser&#225; considerada en adelante como &#171;normal&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias de pacientes con proteinuria nefr&#243;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">Hubo m&#225;s casos con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico que en pacientes con proteinuria subnefr&#243;tica&#44; aunque la diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;70&#44; p &#61; 0&#44;57 y p &#61; 0&#44;66&#44; respectivamente&#41; &#40;tabla 1&#41;&#46; La expresi&#243;n de estas prote&#237;nas fue granular&#44; con gr&#225;nulos finos o gruesos en la parte externa de los capilares glomerulares &#40;figura 2&#41;&#44; en la mayor&#237;a de casos difusa&#59; s&#243;lo en algunos casos&#44; con lesiones hialinas o esclerosantes segmentarias&#44; esta positividad fue irregular y&#47;o segmentaria&#46; En ninguno de los casos de proteinuria en rango nefr&#243;tico la expresi&#243;n de estas prote&#237;nas fue lineal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias de pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n fue variable&#44; con algunos casos de p&#233;rdida de la expresi&#243;n de nefrina o de &#945;-actinina-4&#46; No hubo casos con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de podocina&#46; En cuanto al patr&#243;n de expresi&#243;n &#40;lineal o granular&#41;&#44; &#233;ste fue variable&#44; con algunos casos lineal y otros con aspecto granular similar al encontrado en casos con proteinuria nefr&#243;tica &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias de pacientes con hematuria aislada</span></p><p class="elsevierStylePara">En los 3 casos la inmunotinci&#243;n para nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 fue lineal&#44; similar a la del tejido renal normal&#46; No hubo ning&#250;n caso con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de alguna de estas prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2 casos hubo p&#233;rdida simult&#225;nea en la expresi&#243;n de las tres prote&#237;nas estudiadas&#59; uno de estos casos corresponde a enfermedad de dep&#243;sitos densos y el otro a nefropat&#237;a asociada con el VIH&#46; En 5 casos hubo p&#233;rdida simult&#225;nea en la expresi&#243;n de dos de estas prote&#237;nas&#44; todos ellos en pacientes con proteinuria nefr&#243;tica&#44; y en 14 casos hubo p&#233;rdida de la expresi&#243;n de s&#243;lo una de las prote&#237;nas estudiadas&#44; 11 en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico y tres en pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica&#46; En total en 18 de los 40 casos &#40;45&#37;&#41; de pacientes con proteinuria en rango nefr&#243;tico hubo p&#233;rdida de la expresi&#243;n de al menos una de las prote&#237;nas estudiadas&#44; y en 3 casos de proteinuria no nefr&#243;tica &#40;30&#37;&#41; hubo p&#233;rdida en la expresi&#243;n de una de ellas &#40;p &#61; 0&#44;49&#41;&#46; En ninguna de las muestras provenientes de pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica hubo p&#233;rdida simult&#225;nea en la expresi&#243;n de varias prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la expresi&#243;n de estas prote&#237;nas en diferentes tipos histol&#243;gicos de glomerulopat&#237;as&#44; no encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas&#44; aunque es llamativo que en enfermedad glomerular de cambios m&#237;nimos no se produjeron casos de p&#233;rdida de expresi&#243;n de nefrina o de podocina&#44; y s&#243;lo 2 de 7 casos mostraron p&#233;rdida de la expresi&#243;n de &#945;-actinina-4 &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La intensidad de la inmunotinci&#243;n vari&#243; algo entre casos&#44; pero esta variaci&#243;n es completamente subjetiva ya que no disponemos de un sistema de cuantificaci&#243;n de la intensidad&#59; adem&#225;s&#44; &#233;sta puede variar de acuerdo con la exposici&#243;n a la luz de cada campo microsc&#243;pico debido a la p&#233;rdida progresiva de la fluorescencia con la fotoexposici&#243;n&#46; En lesiones esclerosantes segmentarias fue frecuente encontrar una p&#233;rdida de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#46; En ninguna de las muestras estudiadas detectamos expresi&#243;n de alguna de estas prote&#237;nas en sitios extraglomerulares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Alteraciones gen&#233;ticas en alguna de las prote&#237;nas que hacen parte del diafragma de filtraci&#243;n se han asociado con proteinuria o con s&#237;ndrome nefr&#243;tico de inicio temprano&#46; Sin embargo&#44; otras causas no gen&#233;ticas de s&#237;ndrome nefr&#243;tico producen tambi&#233;n alteraciones de aqu&#233;llas<span class="elsevierStyleSup">9&#44;22&#44;28</span>&#46; En el presente trabajo nosotros intentamos inicialmente conocer si hay alguna alteraci&#243;n m&#225;s frecuente en nuestros pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#59; sin embargo&#44; no encontramos alguna alteraci&#243;n caracter&#237;stica o asociada con mayor frecuencia a alguna de las glomerulopat&#237;as&#44; entre ellas la GEFyS&#44; la cual es la enfermedad glomerular m&#225;s frecuente en nuestros pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo&#44; encontramos que en casos de proteinuria en rango nefr&#243;tico&#44; independientemente de su causa&#44; hay alteraci&#243;n en la expresi&#243;n de la nefrina&#44; la podocina y la &#945;-actinina-4&#46; Esta alteraci&#243;n tambi&#233;n se evidencia en algunos casos de proteinuria leve &#40;no nefr&#243;tica&#41;&#44; aunque con menor frecuencia&#46; La p&#233;rdida de la expresi&#243;n de algunas de estas prote&#237;nas es un episodio com&#250;n en casos de proteinuria en rango nefr&#243;tico&#59; sin embargo&#44; esto no indica que haya mutaciones en los genes que las codifican&#59; la p&#233;rdida simult&#225;nea de varias de estas prote&#237;nas en algunos de nuestros casos indica una alteraci&#243;n no gen&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ri&#241;ones normales la nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 aparecen codistribuidas a lo largo de la parte externa de la membrana basal glomerular&#46; Esta distribuci&#243;n normal se pierde en casos de proteinuria nefr&#243;tica&#44; lo que sugiere que la alteraci&#243;n podocitaria encontrada en estos pacientes tiene relaci&#243;n directa con la redistribuci&#243;n o p&#233;rdida de una o varias de las prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#46; En casos de mutaci&#243;n de genes codificando alguno de los extremos de estas prote&#237;nas podr&#237;a haber una p&#233;rdida en la expresi&#243;n de dicho extremo&#44; pero puede conservarse la inmunomarcaci&#243;n del otro extremo<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; o la prote&#237;na mutada se contin&#250;a detectando&#44; pero estar&#237;a alterada su localizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Esto indica que en nuestros casos es posible que aunque se conserve la inmunotinci&#243;n para uno de los extremos de la nefrina&#44; la podocina o la &#945;-actinina 4&#44; este hallazgo no descarta la presencia de mutaciones en los genes que las codifican&#46; Nosotros intentamos hacer inmunotinci&#243;n de los otros extremos &#40;N-ter&#41; de la nefrina&#44; de la podocina y de &#945;-actinina-4&#44; pero no logramos resultados t&#233;cnicamente adecuados con los anticuerpos utilizados &#40;del mismo fabricante&#41; y&#44; por lo tanto&#44; los resultados no se presentan&#46; De igual manera&#44; intentamos determinar la alteraci&#243;n en diferentes porciones de las prote&#237;nas CD2AP&#44; TRPC6 y NEPH1&#44; sin lograr resultados satisfactorios con la t&#233;cnica&#46; El estudio de estas otras prote&#237;nas en los casos del presente trabajo ser&#237;a muy &#250;til para conocer otras alteraciones o para determinar la frecuencia de p&#233;rdidas simult&#225;neas de otras mol&#233;culas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de la nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 como granular y no lineal indica que estas prote&#237;nas se han redistribuido en el citoplasma podocitario y no logran ensamblarse como en la estructura normal de glom&#233;rulos sin enfermedad&#59; sin embargo&#44; nuestros resultados indican que esto puede ser una consecuencia del s&#237;ndrome nefr&#243;tico de diversa etiolog&#237;a&#44; y no necesariamente una causa&#46; Al parecer&#44; los podocitos responden&#44; de alguna manera&#44; a la proteinuria y alteran el ensamblaje de estas prote&#237;nas&#59; en consecuencia&#44; estas prote&#237;nas representan una diana terap&#233;utica en la proteinuria&#44; como parece sugerir la modificaci&#243;n de la proteinuria con el uso de los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; o de los antagonistas de receptores de angiotensina II &#40;ARA II&#41; en algunos pacientes&#44; en los que se demuestra modificaci&#243;n en la expresi&#243;n de nefrina<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos hallazgos plantean varios puntos muy importantes en la patogenia de la proteinuria&#58; 1&#41; en proteinuria grave &#40;rango nefr&#243;tico&#41;&#44; hay desestructuraci&#243;n del diafragma de filtraci&#243;n&#44; lo cual puede ser causa y&#47;o consecuencia de la proteinuria&#59; 2&#41; adem&#225;s de la redistribuci&#243;n de estas prote&#237;nas&#44; es frecuente la p&#233;rdida de la expresi&#243;n de algunas de ellas &#40;o de alguna porci&#243;n en particular&#41;&#44; sin que necesariamente esto implique alteraciones gen&#233;ticas&#59; 3&#41; en proteinuria en rango no nefr&#243;tico&#44; aunque menos frecuente&#44; pueden evidenciarse alteraciones en la expresi&#243;n de prote&#237;nas asociadas al diafragma de filtraci&#243;n&#44; similares a las detectadas en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; y 4&#41; estas alteraciones se relacionan con proteinuria y no se evidencian en casos de hematuria aislada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en pacientes con proteinuria nefr&#243;tica es muy frecuente la alteraci&#243;n &#40;redistribuci&#243;n o p&#233;rdida&#41; de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#44; lo que en muchos casos parece ser una consecuencia m&#225;s que una causa de la proteinuria&#46; Estas alteraciones pueden evidenciarse tambi&#233;n&#44; aunque con menor frecuencia&#44; en pacientes con proteinuria subnefr&#243;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p>"
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Expresión de nefrina, podocina y α-actinina-4 en tejido renal de pacientes con proteinuria
Expression of nephrin, podocin and α-actinin-4 in renal tissue of patients with proteinuria
Grupo PRYT, Luis F. Ariasb, B.E.. Viecob, A.A.. Artetab
b Departamento de Patología, Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia,
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exclusiva de podocitos&#44; que es conocida como &#171;hendidura de filtraci&#243;n&#187; &#40;o &#171;diafragma de hendidura &#187;&#44; slit diaphragm&#41;&#44; que aqu&#237; llamaremos&#44; por ser un t&#233;rmino que describe mejor su estructura y funci&#243;n&#44; &#171;diafragma de filtraci&#243;n&#187;&#46; Esta estructura est&#225; anclada al citoesqueleto de los procesos podocitarios&#44; y en este complejo hay numerosas prote&#237;nas estructurales y con funciones de mensajeros que no han sido completamente conocidas ni entendidas<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Hasta el momento se han caracterizado al menos 15 prote&#237;nas que forman parte de este complejo&#44; todas ellas importantes en el mantenimiento de su estructura y funci&#243;n&#58; nefrina&#44; podocina&#44; NEPH1&#44; 2 y 3&#44; P-cadherina&#44; prote&#237;na asociada a CD2 &#40;CD2AP&#41;&#44; cateninas&#44; FAT 1 y 2&#44; zonula occludens 1 &#40;ZO-1&#41;&#44; actina&#44; alfa-actinina-4&#44; densina y CRIM1<span class="elsevierStyleSup">9&#44;11-21</span>&#46; Desde finales de los noventa&#44; con el descubrimiento de varias mutaciones en genes que codifican estas mol&#233;culas&#44; se descubri&#243; que &#233;sta es la principal barrera para la filtraci&#243;n de prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">9&#44;11&#44;12&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En respuesta a muchos tipos de agresi&#243;n&#44; los podocitos sufren un cambio morfol&#243;gico denominado &#171;borramiento&#187; &#40;o fusi&#243;n&#41; de procesos podocitarios&#44; que se debe a una alteraci&#243;n arquitectural del citoesqueleto y la uni&#243;n intercelular<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Por microscopia electr&#243;nica&#44; este borramiento se manifiesta con retracci&#243;n y franca ampliaci&#243;n de las extensiones citoplasm&#225;ticas de podocitos&#46; Este proceso es reversible y est&#225; directamente relacionado con proteinuria en humanos y modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios moleculares indican que las prote&#237;nas del diafragma de filtraci&#243;n forman una estructura similar a una cremallera con una periodicidad constante de 40 nm<span class="elsevierStyleSup">9&#44;24&#44;25</span>&#46; La localizaci&#243;n exacta y las interacciones precisas entre las prote&#237;nas del diafragma de filtraci&#243;n no se conocen completamente&#46; Estas prote&#237;nas interact&#250;an con el citoesqueleto del podocito y participan en la transmisi&#243;n de se&#241;ales intracelulares e intercelulares&#46; Parece ser que el diafragma de filtraci&#243;n&#44; adem&#225;s de ser un filtro dependiente del tama&#241;o de las mol&#233;culas&#44; tambi&#233;n ejerce su funci&#243;n de acuerdo con la carga el&#233;ctrica&#44; pudiendo as&#237; repeler las prote&#237;nas y evitando que este diafragma se tapone<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando hay alteraciones en alguno de los genes que codifican estas prote&#237;nas&#44; todo el complejo puede perder su estructura normal y alterar su funci&#243;n llevando a un s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; usualmente cong&#233;nito&#46; Sin embargo&#44; en casos de s&#237;ndrome nefr&#243;tico adquirido&#44; mediado o no por complejos inmunitarios y&#47;o inmunidad celular&#44; se describen alteraciones podocitarias &#40;fusi&#243;n o borramiento de procesos podocitarios&#41; como un fen&#243;meno secundario al s&#237;ndrome nefr&#243;tico &#40;o a su causa&#41;<span class="elsevierStyleSup">9&#44;24</span>&#46; Por lo tanto&#44; parece ser que la desestructuraci&#243;n y la p&#233;rdida de funci&#243;n del diafragma de filtraci&#243;n y su complejo anclaje de prote&#237;nas pueden ser tanto causa como consecuencia del s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siendo la GEFyS la glomerulopat&#237;a m&#225;s frecuente&#44; diagnosticada por biopsia&#44; en nuestra poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#44; es muy importante buscar mecanismos moleculares relacionados con su desarrollo para as&#237; entender mejor su etiolog&#237;a&#46; Nuestro objetivo fue buscar la alteraci&#243;n en la expresi&#243;n de algunas de estas prote&#237;nas en paciente nefr&#243;ticos de Colombia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Casos de biopsias renales de pacientes con proteinuria en rango nefr&#243;tico &#40;n &#61; 40&#41;&#44; en los que se dispuso de tejido fresco congelado tras el estudio convencional para inmunofluorescencia &#40;IF&#41;&#44; fueron seleccionados detectar algunas de las prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#58; nefrina&#44; extremo C-terminal &#40;C-ter&#41;&#44; podocina&#44; extremo C-ter&#44; y &#945;-actinina 4&#44; extremo C-ter&#46; Como controles normales se utilizaron 11 casos de tejido renal normal proveniente de donantes renales cad&#225;veres&#44; con estudio microsc&#243;pico demostrando histolog&#237;a normal&#44; IF negativa para dep&#243;sitos de inmunoglobulinas y&#47;o fracciones del complemento&#44; y pruebas de funci&#243;n renal y citoqu&#237;mico de orina normales&#46; Para efectos de comparaci&#243;n se incluyeron tambi&#233;n 10 casos de pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica y 3 casos de pacientes con hematuria aislada &#40;sin proteinuria ni otras alteraciones de la funci&#243;n renal&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las muestras provienen de pacientes con edades entre 1 y 71 a&#241;os &#40;mediana&#58; 25&#41;&#59; el 59&#44;4&#37; fueron hombres&#46; La mediana de la edad de los pacientes con proteinuria nefr&#243;tica fue de 13&#44;5 a&#241;os &#40;1-71&#41;&#59; la mediana de la edad de los pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica fue de 33 a&#241;os &#40;9-67&#41;&#59; la mediana de la edad de pacientes con hematuria aislada fue de 11 a&#241;os &#40;6-52&#41;&#44; y la mediana de la edad de los donantes cad&#225;veres con tejido renal normal fue de 48 a&#241;os &#40;20-60&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunofluorescencia</span></p><p class="elsevierStylePara">Las biopsias renales fueron procesadas de acuerdo a nuestro protocolo de procesamiento sistem&#225;tico&#44; basado en las recomendaciones internacionales<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Tejido fijado en formalina e incluido en parafina fue utilizado para el estudio de microscopia de luz convencional&#46; Para IF directa &#40;para detectar IgA&#44; IgG&#44; IgM&#44; C3&#44; C1q&#44; y cadenas ligeras kappa y lambda&#41;&#44; las muestras fueron congeladas inmediatamente usando gel adecuado para cortes por congelaci&#243;n &#40;Tissue-Tek&#44; Nile&#44; Inc&#46;&#44; Eckhart&#44; IN&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#59; se realizaron los cortes necesarios para la IF diagn&#243;stica y del tejido restante se realizaron cortes adicionales de 3 &#956;m de espesor&#44; en placa cargada&#44; adecuada para t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica &#40;Fisher Scientific&#44; EE&#46;UU&#46;&#41;&#46; Estos cortes fueron fijados en acetona&#44; a temperatura ambiente&#44; durante 10 minutos y luego fueron almacenados a -24 &#186;C hasta su utilizaci&#243;n para la detecci&#243;n de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#46; En todos los casos&#44; antes de los cortes para el presente estudio&#44; se confirm&#243; la presencia de&#44; al menos&#44; 5 glom&#233;rulos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la detecci&#243;n de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n utilizamos la t&#233;cnica de IF indirecta&#46; Todos los anticuerpos primarios y secundarios&#44; estos &#250;ltimos marcados con fluoresce&#237;na isoticianato &#40;FITC&#41;&#44; son policlonales y fabricados por el Laboratorio Santacruz Biotechnology Inc&#46; &#40;EE&#46;UU&#46;&#41;&#58; nefrina&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo sc32530&#44; podocina&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo sc22296&#44; &#945;-actinina 4&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo&#58; sc7454&#44; anticuerpo secundario&#58; anti-IgG de cabra proveniente de burro y marcado con FITC&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo&#58; sc2024&#44; suero normal de burro&#58; n&#250;mero de cat&#225;logo&#58; sc2044&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pasos de la IF fueron los siguientes&#58; los cortes fueron descongelados&#44; lavados con tris-buffer fosfato &#40;TBS&#41;&#58; dos lavados de 5 minutos&#44; incubados con suero normal &#40;para bloquear uni&#243;n inespec&#237;fica&#41; derivado de la misma especie de la cual se origina el anticuerpo secundario&#44; al 10&#37; &#40;diluci&#243;n 1&#58;10&#41; durante 20 minutos&#44; lavados con TBS durante 5 minutos&#44; incubados con el anticuerpo primario durante 60 minutos&#44; diluci&#243;n 1&#58;20&#44; lavados tres veces&#44; durante 5 minutos&#44; con TBS&#44; incubados durante 45 minutos con el anticuerpo secundario conjugado con la FITC&#44; diluci&#243;n&#58; 1&#58;20&#44; lavados tres veces&#44; durante 5 minutos&#44; con TBS&#44; las placas histol&#243;gicas fueron finalmente montadas con glicerina al 90&#37; y almacenadas a 4 &#186;C&#44; en ausencia de luz&#44; hasta su observaci&#243;n con el microscopio de fluorescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interpretaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunotinci&#243;n fue evaluada en las paredes de capilares glomerulares y su intensidad fue evaluada subjetivamente por comparaci&#243;n con los controles de tejido renal normal&#59; se registr&#243; el patr&#243;n de inmunotinci&#243;n&#58; lineal o granular&#44; y homog&#233;neo o irregular &#40;heterog&#233;neo en diferentes &#225;reas del glom&#233;rulo&#41;&#46; Se analizaron im&#225;genes est&#225;ticas de todos los casos positivos con Phothoshop<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; versi&#243;n 10&#44; para determinar la relaci&#243;n de la inmunotinci&#243;n con la membrana basal glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos son expresados como mediana &#40;y valores m&#237;nimom&#225;ximo&#41;&#46; Para comparar porcentajes utilizamos las pruebas de la chi-cuadrado o de Fisher&#44; seg&#250;n el n&#250;mero de casos y sus valores&#46; Los an&#225;lisis se relaizaron con el software SPSS<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Chicago&#44; IL&#44; versi&#243;n 15&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">De los 40 pacientes con proteinuria en rango nefr&#243;tico&#44; 37 ten&#237;an s&#237;ndrome nefr&#243;tico completo&#46; La biopsia renal confirm&#243; el diagn&#243;stico de GEFyS en 15 de estos casos&#44; enfermedad de cambios m&#237;nimos en siete&#44; glomerulonefritis &#40;GN&#41; membranosa en ocho&#44; nefropat&#237;a IgA en dos&#44; GN postinfecciosa en dos&#44; y un caso cada uno de GN membranoproliferativa tipo I&#44; enfermedad de dep&#243;sitos densos&#44; nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; amiloidosis&#44; nefropat&#237;a asociada con el virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; y nefropat&#237;a C1q&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los 10 casos de pacientes con proteinuria en rango no nefr&#243;tico el diagn&#243;stico fue nefropat&#237;a IgA en 6 casos y uno cada uno con GEFyS&#44; nefropat&#237;a IgM&#44; nefropat&#237;a hipertensiva y GN proliferativa mesangial no IgA&#46; Tres biopsias de pacientes con hematuria aislada&#44; cuyos diagn&#243;sticos en la biopsia renal fueron&#58; nefropat&#237;a IgA&#44; enfermedad de membranas basales delgadas y GN proliferativa mesangial no IgA&#44; fueron tambi&#233;n incluidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Expresi&#243;n de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias normales</span></p><p class="elsevierStylePara">En los 11 ri&#241;ones normales los anticuerpos policlonales contra la podocina&#44; nefrina y &#945;-actinina-4 presentan el mismo patr&#243;n de inmunomarcaci&#243;n&#58; positividad lineal&#44; homog&#233;nea&#44; difusa&#44; en paredes capilares glomerulares perif&#233;ricas &#40;figura 1&#41;&#44; en algunas zonas se evidencia una localizaci&#243;n a lo largo de la porci&#243;n externa de la membrana basal glomerular&#46; Esta inmunotinci&#243;n ser&#225; considerada en adelante como &#171;normal&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias de pacientes con proteinuria nefr&#243;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">Hubo m&#225;s casos con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico que en pacientes con proteinuria subnefr&#243;tica&#44; aunque la diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;70&#44; p &#61; 0&#44;57 y p &#61; 0&#44;66&#44; respectivamente&#41; &#40;tabla 1&#41;&#46; La expresi&#243;n de estas prote&#237;nas fue granular&#44; con gr&#225;nulos finos o gruesos en la parte externa de los capilares glomerulares &#40;figura 2&#41;&#44; en la mayor&#237;a de casos difusa&#59; s&#243;lo en algunos casos&#44; con lesiones hialinas o esclerosantes segmentarias&#44; esta positividad fue irregular y&#47;o segmentaria&#46; En ninguno de los casos de proteinuria en rango nefr&#243;tico la expresi&#243;n de estas prote&#237;nas fue lineal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias de pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n fue variable&#44; con algunos casos de p&#233;rdida de la expresi&#243;n de nefrina o de &#945;-actinina-4&#46; No hubo casos con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de podocina&#46; En cuanto al patr&#243;n de expresi&#243;n &#40;lineal o granular&#41;&#44; &#233;ste fue variable&#44; con algunos casos lineal y otros con aspecto granular similar al encontrado en casos con proteinuria nefr&#243;tica &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biopsias de pacientes con hematuria aislada</span></p><p class="elsevierStylePara">En los 3 casos la inmunotinci&#243;n para nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 fue lineal&#44; similar a la del tejido renal normal&#46; No hubo ning&#250;n caso con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de alguna de estas prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 2 casos hubo p&#233;rdida simult&#225;nea en la expresi&#243;n de las tres prote&#237;nas estudiadas&#59; uno de estos casos corresponde a enfermedad de dep&#243;sitos densos y el otro a nefropat&#237;a asociada con el VIH&#46; En 5 casos hubo p&#233;rdida simult&#225;nea en la expresi&#243;n de dos de estas prote&#237;nas&#44; todos ellos en pacientes con proteinuria nefr&#243;tica&#44; y en 14 casos hubo p&#233;rdida de la expresi&#243;n de s&#243;lo una de las prote&#237;nas estudiadas&#44; 11 en pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico y tres en pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica&#46; En total en 18 de los 40 casos &#40;45&#37;&#41; de pacientes con proteinuria en rango nefr&#243;tico hubo p&#233;rdida de la expresi&#243;n de al menos una de las prote&#237;nas estudiadas&#44; y en 3 casos de proteinuria no nefr&#243;tica &#40;30&#37;&#41; hubo p&#233;rdida en la expresi&#243;n de una de ellas &#40;p &#61; 0&#44;49&#41;&#46; En ninguna de las muestras provenientes de pacientes con proteinuria no nefr&#243;tica hubo p&#233;rdida simult&#225;nea en la expresi&#243;n de varias prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la expresi&#243;n de estas prote&#237;nas en diferentes tipos histol&#243;gicos de glomerulopat&#237;as&#44; no encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas&#44; aunque es llamativo que en enfermedad glomerular de cambios m&#237;nimos no se produjeron casos de p&#233;rdida de expresi&#243;n de nefrina o de podocina&#44; y s&#243;lo 2 de 7 casos mostraron p&#233;rdida de la expresi&#243;n de &#945;-actinina-4 &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La intensidad de la inmunotinci&#243;n vari&#243; algo entre casos&#44; pero esta variaci&#243;n es completamente subjetiva ya que no disponemos de un sistema de cuantificaci&#243;n de la intensidad&#59; adem&#225;s&#44; &#233;sta puede variar de acuerdo con la exposici&#243;n a la luz de cada campo microsc&#243;pico debido a la p&#233;rdida progresiva de la fluorescencia con la fotoexposici&#243;n&#46; En lesiones esclerosantes segmentarias fue frecuente encontrar una p&#233;rdida de la expresi&#243;n de las prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#46; En ninguna de las muestras estudiadas detectamos expresi&#243;n de alguna de estas prote&#237;nas en sitios extraglomerulares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Alteraciones gen&#233;ticas en alguna de las prote&#237;nas que hacen parte del diafragma de filtraci&#243;n se han asociado con proteinuria o con s&#237;ndrome nefr&#243;tico de inicio temprano&#46; Sin embargo&#44; otras causas no gen&#233;ticas de s&#237;ndrome nefr&#243;tico producen tambi&#233;n alteraciones de aqu&#233;llas<span class="elsevierStyleSup">9&#44;22&#44;28</span>&#46; En el presente trabajo nosotros intentamos inicialmente conocer si hay alguna alteraci&#243;n m&#225;s frecuente en nuestros pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#59; sin embargo&#44; no encontramos alguna alteraci&#243;n caracter&#237;stica o asociada con mayor frecuencia a alguna de las glomerulopat&#237;as&#44; entre ellas la GEFyS&#44; la cual es la enfermedad glomerular m&#225;s frecuente en nuestros pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo&#44; encontramos que en casos de proteinuria en rango nefr&#243;tico&#44; independientemente de su causa&#44; hay alteraci&#243;n en la expresi&#243;n de la nefrina&#44; la podocina y la &#945;-actinina-4&#46; Esta alteraci&#243;n tambi&#233;n se evidencia en algunos casos de proteinuria leve &#40;no nefr&#243;tica&#41;&#44; aunque con menor frecuencia&#46; La p&#233;rdida de la expresi&#243;n de algunas de estas prote&#237;nas es un episodio com&#250;n en casos de proteinuria en rango nefr&#243;tico&#59; sin embargo&#44; esto no indica que haya mutaciones en los genes que las codifican&#59; la p&#233;rdida simult&#225;nea de varias de estas prote&#237;nas en algunos de nuestros casos indica una alteraci&#243;n no gen&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ri&#241;ones normales la nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 aparecen codistribuidas a lo largo de la parte externa de la membrana basal glomerular&#46; Esta distribuci&#243;n normal se pierde en casos de proteinuria nefr&#243;tica&#44; lo que sugiere que la alteraci&#243;n podocitaria encontrada en estos pacientes tiene relaci&#243;n directa con la redistribuci&#243;n o p&#233;rdida de una o varias de las prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#46; En casos de mutaci&#243;n de genes codificando alguno de los extremos de estas prote&#237;nas podr&#237;a haber una p&#233;rdida en la expresi&#243;n de dicho extremo&#44; pero puede conservarse la inmunomarcaci&#243;n del otro extremo<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; o la prote&#237;na mutada se contin&#250;a detectando&#44; pero estar&#237;a alterada su localizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Esto indica que en nuestros casos es posible que aunque se conserve la inmunotinci&#243;n para uno de los extremos de la nefrina&#44; la podocina o la &#945;-actinina 4&#44; este hallazgo no descarta la presencia de mutaciones en los genes que las codifican&#46; Nosotros intentamos hacer inmunotinci&#243;n de los otros extremos &#40;N-ter&#41; de la nefrina&#44; de la podocina y de &#945;-actinina-4&#44; pero no logramos resultados t&#233;cnicamente adecuados con los anticuerpos utilizados &#40;del mismo fabricante&#41; y&#44; por lo tanto&#44; los resultados no se presentan&#46; De igual manera&#44; intentamos determinar la alteraci&#243;n en diferentes porciones de las prote&#237;nas CD2AP&#44; TRPC6 y NEPH1&#44; sin lograr resultados satisfactorios con la t&#233;cnica&#46; El estudio de estas otras prote&#237;nas en los casos del presente trabajo ser&#237;a muy &#250;til para conocer otras alteraciones o para determinar la frecuencia de p&#233;rdidas simult&#225;neas de otras mol&#233;culas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de la nefrina&#44; podocina y &#945;-actinina-4 como granular y no lineal indica que estas prote&#237;nas se han redistribuido en el citoplasma podocitario y no logran ensamblarse como en la estructura normal de glom&#233;rulos sin enfermedad&#59; sin embargo&#44; nuestros resultados indican que esto puede ser una consecuencia del s&#237;ndrome nefr&#243;tico de diversa etiolog&#237;a&#44; y no necesariamente una causa&#46; Al parecer&#44; los podocitos responden&#44; de alguna manera&#44; a la proteinuria y alteran el ensamblaje de estas prote&#237;nas&#59; en consecuencia&#44; estas prote&#237;nas representan una diana terap&#233;utica en la proteinuria&#44; como parece sugerir la modificaci&#243;n de la proteinuria con el uso de los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; o de los antagonistas de receptores de angiotensina II &#40;ARA II&#41; en algunos pacientes&#44; en los que se demuestra modificaci&#243;n en la expresi&#243;n de nefrina<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos hallazgos plantean varios puntos muy importantes en la patogenia de la proteinuria&#58; 1&#41; en proteinuria grave &#40;rango nefr&#243;tico&#41;&#44; hay desestructuraci&#243;n del diafragma de filtraci&#243;n&#44; lo cual puede ser causa y&#47;o consecuencia de la proteinuria&#59; 2&#41; adem&#225;s de la redistribuci&#243;n de estas prote&#237;nas&#44; es frecuente la p&#233;rdida de la expresi&#243;n de algunas de ellas &#40;o de alguna porci&#243;n en particular&#41;&#44; sin que necesariamente esto implique alteraciones gen&#233;ticas&#59; 3&#41; en proteinuria en rango no nefr&#243;tico&#44; aunque menos frecuente&#44; pueden evidenciarse alteraciones en la expresi&#243;n de prote&#237;nas asociadas al diafragma de filtraci&#243;n&#44; similares a las detectadas en el s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; y 4&#41; estas alteraciones se relacionan con proteinuria y no se evidencian en casos de hematuria aislada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; en pacientes con proteinuria nefr&#243;tica es muy frecuente la alteraci&#243;n &#40;redistribuci&#243;n o p&#233;rdida&#41; de prote&#237;nas asociadas con el diafragma de filtraci&#243;n&#44; lo que en muchos casos parece ser una consecuencia m&#225;s que una causa de la proteinuria&#46; Estas alteraciones pueden evidenciarse tambi&#233;n&#44; aunque con menor frecuencia&#44; en pacientes con proteinuria subnefr&#243;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;450527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="450527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2023 Agosto 201 44 245
2023 Julio 207 58 265
2023 Junio 239 40 279
2023 Mayo 329 55 384
2023 Abril 186 34 220
2023 Marzo 246 31 277
2023 Febrero 198 29 227
2023 Enero 142 36 178
2022 Diciembre 137 23 160
2022 Noviembre 266 29 295
2022 Octubre 203 31 234
2022 Septiembre 164 31 195
2022 Agosto 170 49 219
2022 Julio 131 46 177
2022 Junio 95 30 125
2022 Mayo 134 37 171
2022 Abril 117 45 162
2022 Marzo 148 52 200
2022 Febrero 166 42 208
2022 Enero 147 50 197
2021 Diciembre 131 38 169
2021 Noviembre 150 46 196
2021 Octubre 203 45 248
2021 Septiembre 153 34 187
2021 Agosto 143 59 202
2021 Julio 108 38 146
2021 Junio 79 21 100
2021 Mayo 121 36 157
2021 Abril 361 67 428
2021 Marzo 209 23 232
2021 Febrero 158 18 176
2021 Enero 98 15 113
2020 Diciembre 116 7 123
2020 Noviembre 136 11 147
2020 Octubre 157 20 177
2020 Septiembre 185 10 195
2020 Agosto 137 10 147
2020 Julio 158 10 168
2020 Junio 172 11 183
2020 Mayo 202 18 220
2020 Abril 135 12 147
2020 Marzo 133 14 147
2020 Febrero 157 15 172
2020 Enero 140 23 163
2019 Diciembre 158 20 178
2019 Noviembre 187 25 212
2019 Octubre 271 13 284
2019 Septiembre 263 39 302
2019 Agosto 129 13 142
2019 Julio 186 21 207
2019 Junio 192 10 202
2019 Mayo 233 22 255
2019 Abril 200 21 221
2019 Marzo 115 22 137
2019 Febrero 97 11 108
2019 Enero 106 12 118
2018 Diciembre 170 31 201
2018 Noviembre 177 18 195
2018 Octubre 224 12 236
2018 Septiembre 370 16 386
2018 Agosto 114 15 129
2018 Julio 89 20 109
2018 Junio 114 16 130
2018 Mayo 168 14 182
2018 Abril 135 17 152
2018 Marzo 99 9 108
2018 Febrero 95 8 103
2018 Enero 83 6 89
2017 Diciembre 77 14 91
2017 Noviembre 146 10 156
2017 Octubre 125 7 132
2017 Septiembre 146 10 156
2017 Agosto 104 13 117
2017 Julio 79 5 84
2017 Junio 119 9 128
2017 Mayo 87 9 96
2017 Abril 73 12 85
2017 Marzo 78 13 91
2017 Febrero 57 4 61
2017 Enero 40 8 48
2016 Diciembre 67 3 70
2016 Noviembre 95 11 106
2016 Octubre 101 4 105
2016 Septiembre 171 6 177
2016 Agosto 269 8 277
2016 Julio 171 8 179
2016 Junio 99 0 99
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