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de su acci&#243;n sobre la tensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El efecto renoprotector de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina &#40;iECAs&#41;&#44; y de los antagonistas del receptor de angiotensina II &#40;ARA II&#41; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica han sido confirmados en ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; A pesar de estos avances&#44; la nefropat&#237;a diab&#233;tica es todav&#237;a la causa m&#225;s frecuente de enfermedad renal cr&#243;nica terminal en los pa&#237;ses desarrollados&#46; Solo un conocimiento completo del proceso patog&#233;nico que inicia y mantiene el da&#241;o renal permitir&#225; el abordaje desde nuevas estrategias terap&#233;uticas con &#233;xito&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">B&#250;squeda de biomarcadores y de dianas terap&#233;uticas mediante t&#233;cnicas de alto rendimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente&#44; la b&#250;squeda de mediadores de da&#241;o tisular entra&#241;a una revisi&#243;n cuidadosa de la literatura a la b&#250;squeda de mol&#233;culas con caracter&#237;sticas que pudieran hacerlas relevantes en la lesi&#243;n renal&#46; Con este abordaje te&#243;rico se identifican mol&#233;culas de inter&#233;s potencial y se estudia su expresi&#243;n en la lesi&#243;n&#46; Si existen diferencias entre el tejido normal y el da&#241;ado&#44; se procede a un an&#225;lisis funcional en c&#233;lulas cultivadas y en modelos animales&#46; El proceso es poco eficaz y consume muchos recursos&#46; La nueva disponibilidad de t&#233;cnicas de alto rendimiento como la transcript&#243;mica &#40;estudio simult&#225;neo de niveles de expresi&#243;n de mRNA de miles de genes&#41; o la prote&#243;mica &#40;estudio simult&#225;neo de niveles de expresi&#243;n de m&#250;ltiples prote&#237;nas&#41; permite la identificaci&#243;n de cientos de genes o prote&#237;nas en base a su expresi&#243;n diferencial en la patolog&#237;a&#46; Estos patrones de expresi&#243;n pueden usarse con fines diagn&#243;sticos o pron&#243;sticos&#46; Los algoritmos bioinform&#225;ticos permiten gestionar la gran cantidad de datos generados&#44; y buscar asociaciones estad&#237;sticas con la presencia o progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Recientemente&#44; un panel de 65 biomarcadores proteicos urinarios permiti&#243; identificar la nefropat&#237;a diab&#233;tica con una sensibilidad y especificidad del 97&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; este panel de biomarcadores identific&#243; a los pacientes con microalbuminuria y diabetes que progresaron a nefropat&#237;a establecida en 3 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Para identificar nuevos biomarcadores no es necesaria una funci&#243;n patog&#233;nica de la mol&#233;cula&#46; Adem&#225;s&#44; podemos identificar nuevas dianas terap&#233;uticas&#46; La bioinform&#225;tica permite dar prioridad a las mol&#233;culas con mayor o menor nivel de expresi&#243;n&#44; identificar las mol&#233;culas relacionadas con los procesos que participan en la patogenia de la enfermedad&#44; e identificar las relaciones entre las mol&#233;culas reguladas diferencialmente&#46; Esto ayuda a reducir el &#225;mbito de las mol&#233;culas candidatas a unas cuantas&#44; cuya expresi&#243;n diferencial puede ser confirmada por RT-PCR a nivel de mRNA y por inmunohistoqu&#237;mica a nivel de prote&#237;na &#40;Figura 1&#41;&#46; La inmunohistoqu&#237;mica identifica las c&#233;lulas que expresan la mol&#233;cula y gu&#237;a en la elecci&#243;n de modelos funcionales experimentales&#46; Un criterio adicional para elegir una mol&#233;cula a estudiar en profundidad puede ser la expresi&#243;n diferencial simult&#225;nea de varias mol&#233;culas pertenecientes a la misma v&#237;a funcional&#46; Este fue el caso de mol&#233;culas de la v&#237;a de la citoquina TNF-related apoptosis-inducing ligand &#40;TRAIL&#41; sobreexpresadas en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Transcript&#243;mica en ri&#241;ones diab&#233;ticos </span></p><p class="elsevierStylePara">El banco europeo de cDNA renal &#40;ERCB&#41;&#44; inicialmente financiado por la Uni&#243;n Europea&#44; se encuentra actualmente en la Universidad de Zurich &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;portailderecherche&#46;ch&#47;unizh&#47;p9291&#46;htm&#41;&#46; Fragmentos de biopsias renales recogidos en toda Europa fueron clasificados por diagn&#243;stico&#44; se separaron los compartimentos glomerular y t&#250;bulo-intersticial&#44; y se extrajo y retrotranscribi&#243; ARN total de cada compartimento&#46; Mediante arrays transcript&#243;micos se estudi&#243; la expresi&#243;n de 22&#46;283 genes y se us&#243; esta informaci&#243;n para profundizar en el conocimiento de la patogenia de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; A modo de ejemplo&#44; parte del consorcio se centr&#243; en la activaci&#243;n de la v&#237;a de NFkB&#46; El an&#225;lisis de este factor de transcripci&#243;n mostr&#243; un aumento de la expresi&#243;n de 54 de sus 138 dianas conocidas y permiti&#243; diferenciar entre nefropat&#237;a diab&#233;tica grave y leve&#44; y a ambas nefropat&#237;as de las muestras control<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Expresi&#243;n de genes reguladores de la apoptosis en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudios histol&#243;gicos sugieren que la muerte celular por apoptosis podr&#237;a contribuir a la progresiva p&#233;rdida de masa renal en la<span class="elsevierStyleBold"> </span>nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span>&#46; Un 25&#37; de los genes relacionados con apoptosis est&#225;n regulados diferencialmente en biopsias renales de pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La figura 2 muestra los genes con m&#225;s de un 50&#37; de cambio en su expresi&#243;n frente a ri&#241;ones sanos&#46; Estos genes codifican diversas prote&#237;nas&#44; algunas de ellas implicadas en las interacciones entre citoquinas y receptores de muerte celular&#44; como Fas&#44; TRAIL y OPG &#40;osteoprotegerina&#41;&#46; Estos datos son coherentes con el aumento de expresi&#243;n de Fas descrito previamente en nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Las citoquinas que pertenecen a la superfamilia del TNF regulan la supervivencia celular&#44; la inflamaci&#243;n y la fibrosis&#46; Entre ellas&#44; se ha establecido con claridad el papel de TNFa &#44; FasL y TWEAK en la patog&#233;nesis del da&#241;o renal<span class="elsevierStyleSup">10-15</span>&#46; Sin embargo&#44; no exist&#237;a informaci&#243;n sobre la relaci&#243;n de TRAIL u OPG con el da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRAIL</span></p><p class="elsevierStylePara">TRAIL &#40;APO2L&#47;TNFSF10&#41; es un miembro poco usual de la superfamilia del TNF&#44; ya que tiene un complejo sistema de receptores<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46; Dependiendo de los niveles relativos de estos receptores&#44; TRAIL puede ejercer diferentes funciones&#44; como muerte&#44; supervivencia&#44; proliferaci&#243;n o maduraci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; TRAIL es una prote&#237;na transmembrana de tipo II con un peso molecular de 33-35KD&#44; que puede ser liberada de la membrana&#44; conservando el potencial apopt&#243;tico&#46; TRAIL se expresa de forma basal en numerosos tejidos&#44; como en h&#237;gado&#44; coraz&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; pulm&#243;n o test&#237;culo&#44; lo que sugiere que en condiciones fisiol&#243;gicas debe tener alg&#250;n papel no apopt&#243;tico sobre c&#233;lulas parenquimatosas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; TRAIL induce apoptosis en c&#233;lulas cancerosas humanas&#44; y en tumores primarios&#44; pero muestra una m&#237;nima toxicidad en c&#233;lulas normales&#46; En estos momentos est&#225;n en marcha ensayos cl&#237;nicos en los que se emplea TRAIL o agonistas de sus receptores&#44; como terapias anticancer&#237;genas<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; No obstante&#44; datos obtenidos a partir de ratones knock out sugieren que TRAIL podr&#237;a inducir apoptosis en c&#233;lulas parenquimatosas normales cuando est&#225;n inmersas en un contexto inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Hay muy poca informaci&#243;n hasta el momento sobre TRAIL en la diabetes y toda ella se refiere a su papel en la regulaci&#243;n de la respuesta inmune<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Receptores de TRAIL &#40;TRAIL-Rs&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">TRAIL tiene un complejo sistema de receptores formado por 4 receptores de membrana y un receptor soluble en humanos&#46; En rat&#243;n existen algunas diferencias &#40;s&#243;lo existe un receptor letal&#41;&#44; aunque el sistema es muy similar<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; TRAIL-R1 &#40;DR4&#47;TNFRSF10A&#41; y TRAIL-R2 &#40;DR5&#47;TRICK2&#47;KILLER&#47;TNFSFR10B&#41; contienen un dominio citopl&#225;smico de muerte &#40;DD&#41; necesario para inducir apoptosis<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; TRAIL-R3 &#40;TRID&#47;DcR1&#47;TNFRSF10C&#41; y TRAIL-R4 &#40;DcR2&#47;TNFRSF10D&#41; no activan la apoptosis&#44; y se comportan como antagonistas de los receptores letales<span class="elsevierStyleSup">25</span> TRAIL-R3 esta anclado a la membrana mediante una uni&#243;n glicosil-fosfatidil-inositol &#40;GPI&#41;&#44; y carece de dominio intracelular&#46; TRAIL -R4 tiene un DD truncado y no funcional&#46; Actualmente se esta estudiando el papel de estos dos receptores en v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n no apopt&#243;ticas&#46; Adem&#225;s&#44; hay un quinto receptor para TRAIL&#44; que carece de dominio citoplasm&#225;tico y trans-membrana&#44; el receptor soluble-se&#241;uelo osteoprotegerina &#40;OPG&#44; TNFRSF11B&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; OPG fue inicialmente descrito como un regulador de la osteoclastogenesis&#44; que se une a la citoquina de la superfamilia del TNF&#44; RANKL &#40;Ligando del Receptor Activador de NFkB&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La uni&#243;n de RANKL a su receptor RANK induce la diferenciaci&#243;n&#44; activaci&#243;n y supervivencia de los osteoclastos&#46; OPG act&#250;a como un inhibidor soluble de la interacci&#243;n RANKL&#47;RANK&#46; El hecho de que OPG act&#250;e como un se&#241;uelo para TRAIL y RANKL abre la puerta a un posible cruce entre las acciones de TRAIL&#44; RANKL y OPG&#46; De hecho&#44; la uni&#243;n de OPG a TRAIL inhibe la asociaci&#243;n entre TRAIL y sus receptores&#44; y por lo tanto&#44; la inducci&#243;n de apoptosis&#44; y puede bloquear la funci&#243;n de OPG<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los niveles s&#233;ricos de OPG est&#225;n aumentados en pacientes con disfunci&#243;n renal&#44; incluyendo la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; y se han relacionado con la calcificaci&#243;n de la arteria coronaria y de la aorta<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>&#46; La afinidad de TRAIL por OPG es menor que frente a sus otros receptores&#44; pero existen datos que apoyan la relevancia biol&#243;gica de esta interacci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Los ratones que carecen de OPG tienen calcificaciones de la aorta y de arterias renales&#44; sugiriendo que&#44; adem&#225;s de su bien conocida funci&#243;n en la homeostasis &#243;sea&#44; la regulaci&#243;n de OPG puede desempe&#241;ar un papel en la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRAIL y sus receptores en el ri&#241;&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En el ri&#241;&#243;n sano se expresan tanto TRAIL como TRAIL-R1 y -R2&#46; TRAIL se expresa en t&#250;bulos pero no en los glom&#233;rulos&#46; TRAIL-R1 tiene un patr&#243;n similar de expresi&#243;n&#44; mientras que TRAIL-R2 se expresa&#44; adem&#225;s&#44; en el asa de Henle&#46; No se ha observado expresi&#243;n basal de TRAIL-R3 en el ri&#241;&#243;n sano<span class="elsevierStyleSup">31</span> y no hay informes sobre expresi&#243;n de TRAIL-R4&#46; Los ratones carentes de TRAIL no tienen patolog&#237;a renal&#44; lo que sugiere que no debe ser esencial para el desarrollo y fisiolog&#237;a del ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacci&#243;n entre hiperglucemia y la inflamaci&#243;n en el da&#241;o renal por diabetes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos transcript&#243;micos de una mayor expresi&#243;n de TRAIL y OPG en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana fueron confirmados por RT-PCR y se correlacionaron con datos cl&#237;nicos de gravedad de la afectaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En una cohorte independiente&#44; la inmunohistoqu&#237;mica confirm&#243; la alta expresi&#243;n de TRAIL&#46; El principal lugar de expresi&#243;n renal de TRAIL fueron las c&#233;lulas tubulares&#46; Adem&#225;s&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica se observ&#243; expresi&#243;n de TRAIL de novo en podocitos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;32</span>&#46; La tinci&#243;n para TRAIL se correlacion&#243; con el grado de atrofia tubular&#44; fibrosis intersticial e inflamaci&#243;n intersticial&#44; lo que sugiere un papel patog&#233;nico de TRAIL&#46; Puesto que en la nefropat&#237;a diab&#233;tica est&#225; aumentada la expresi&#243;n de TRAIL y de OPG&#44; dos mol&#233;culas potencialmente antag&#243;nicas&#44; exploramos su funci&#243;n en c&#233;lulas tubulares humanas cultivadas &#40;Figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Primero estudiamos los factores que regulan la expresi&#243;n de TRAIL&#46; La hiperglucemia per se no modula la expresi&#243;n TRAIL&#46; Sin embargo&#44; citoquinas proinflamatorias presentes en las lesiones renales cr&#243;nicas&#44; incluida la nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">15&#44;33</span>&#44; como IFNg y TNFa&#44; aumentan la expresi&#243;n tubular de TRAIL&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de CD74&#44; un receptor para MIF sobreexpresado en la nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;Figura 2&#41; aument&#243; la expresi&#243;n de TRAIL en podocitos y c&#233;lulas tubulares<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n abordamos las posibles funciones de TRAIL en c&#233;lulas renales&#46; Por si mismo&#44; TRAIL induce apoptosis en las c&#233;lulas tubulares de un forma d&#233;bil&#44; dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Esto es coherente con la lenta progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; El microambiente modul&#243; la sensibilidad de las c&#233;lulas tubulares a la apoptosis inducida por TRAIL&#46; La combinaci&#243;n de un microambiente con altos niveles de glucosa&#44; y la presencia de citoquinas proinflamatorias&#44; aument&#243; la susceptibilidad de las c&#233;lulas tubulares a la apoptosis inducida por TRAIL&#46; La hiperglucemia puede inducir o facilitar la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">8&#44;34&#44;35</span>&#46; El ambiente inflamatorio o la hiperglucemia producen cambios en la expresi&#243;n g&#233;nica de las c&#233;lulas tubulares que pueden modificar su sensibilidad a la apoptosis&#46; Entre ellos encontramos una mayor expresi&#243;n de receptores &#40;Fas&#44; Fn14&#41; y mol&#233;culas intracelulares &#40;Bax&#44; Smac&#47;Diablo&#44; FADD&#41; letales&#44; as&#237; como una menor expresi&#243;n de mol&#233;culas antiapopt&#243;ticas &#40;Bcl2&#44; BclxL&#41;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;14&#44;36-38</span>&#46; TRAIL tambi&#233;n induce apoptosis en podocitos humanos cultivados&#44; especialmente en presencia de hiperglucemia<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En la actualidad estamos estudiando el papel de nuevas mol&#233;culas&#44; no previamente relacionadas con la apoptosis&#44; que han sido identificadas combinando la gen&#243;mica funcional con la transcript&#243;mica de ri&#241;ones diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">32&#44;39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TRAIL activa NFkB&#44; lo que supone la activaci&#243;n de un mecanismo de protecci&#243;n frente a la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En esto TRAIL act&#250;a de forma similar a TNF&#44; que tambi&#233;n activa simult&#225;neamente se&#241;ales de muerte y de supervivencia&#46; El bloqueo de las se&#241;ales de supervivencia activadas por NFkB provoca un incremento en la tasa de muerte celular&#46; En nuestro sistema&#44; OPG protege de la apoptosis inducida por TRAIL&#44; al comportarse como un receptor se&#241;uelo&#46; Si bien OPG pudiera tener otras funciones en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; hipotetizamos que el resultado final de la interacci&#243;n entre los altos niveles locales de TRAIL y de OPG depender&#225; de la mol&#233;cula que predomine en un momento dado&#46; Si predomina TRAIL&#44; el resultado ser&#225; lesi&#243;n tisular&#46; Si predomina OPG&#44; las c&#233;lulas quedar&#225;n protegidas de la acci&#243;n letal de TRAIL&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de TRAIL y de sus receptores ha sido estudiada en otras enfermedades renales inflamatorias&#46; En t&#250;bulos renal proximales y distales de ri&#241;ones rechazados se demostr&#243; un aumento en la expresi&#243;n de TRAIL&#44; TRAIL-R1 y -R2<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas preguntas</p><p class="elsevierStylePara">En medicina cada respuesta genera nuevas preguntas&#46; TRAIL es el gen que codifica prote&#237;nas proapopt&#243;ticas m&#225;s sobreexpresado en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana&#46; Todav&#237;a debemos explorar que factores adicionales regulan su expresi&#243;n y la de sus receptores en c&#233;lulas renales&#44; as&#237; como los mecanismos moleculares de la sensibilizaci&#243;n a su efecto letal por la glucosa&#46; Asimismo&#44; es preciso desarrollar estudios precl&#237;nicos con intervenciones terap&#233;uticas sobre TRAIL y definir su posible papel como biomarcador&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><ul><li>La creaci&#243;n de perfiles de expresi&#243;n g&#233;nica imparciales puede identificar nuevas mol&#233;culas con un papel clave en el da&#241;o tisular&#46; </li><li>TRAIL y su receptor se&#241;uelo osteoprotegerina est&#225;n sobreexpresados en ri&#241;ones diab&#233;ticos&#46; </li><li>Las citoquinas inflamatorias aumentan la expresi&#243;n de TRAIL en c&#233;lulas renales&#46; </li><li>TRAIL induce apoptosis en c&#233;lulas renales en un microambiente con altas concentraciones de glucosa&#46; </li><li>La inflamaci&#243;n y TRAIL pueden ser nuevas dianas terap&#233;uticas en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Soporte financiero&#58; FIS 06&#47;0046&#44; ISCIII-RETICS REDINREN RD 06&#47;0016&#44; MEC &#40;SAF 03&#47;884&#41;&#44; Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a&#46; ABM y AS&#58; FIS&#44; MDSN&#58; MEC&#44; ACU&#44; MCI y BS&#58; Fundaci&#243;n Conchita Rabago&#46; AO&#58; Programa de Intensificaci&#243;n de la Actividad Investigadora en el Sistema Nacional de Salud&#44; Instituto de Salud Carlos III y Agencia &#34;Pedro Lain Entralgo&#34;&#44; Comunidad de Madrid y CIFRA S-BIO 0283&#47;2006&#46; Miembros del European Renal cDNA Bank-Kroener Fresenius Bank en el momento del estudio&#58; J&#46;P&#46; Rougier&#44; P&#46; Ronco&#44; Paris&#59; M&#46; P&#46; Rastaldi&#44; G&#46; D&#39;Amico&#44; Milano&#59; F&#46; Mampaso&#44; Madrid&#59; P&#46; Doran&#44; H&#46; R&#46; Brady&#44; Dublin&#59; D&#46; M&#246;nks&#44; C&#46; Wanner&#44; W&#252;rzburg&#59; A&#46; J&#46; Rees&#44; Aberdeen&#59; F&#46; Strutz&#44; G&#46; M&#252;ller&#44; G&#246;ttingen&#59; P&#46; Mertens&#44; J&#46; Floege&#44; Aachen&#59; T&#46; Risler&#44; T&#252;bingen&#59; L&#46; Gesualdo&#44; F&#46; P&#46; Schena&#44; Bari&#59; J&#46; Gerth&#44; U&#46; Ott&#44; G&#46; Wolf&#44; Jena&#59; R&#46; Oberbauer&#44; D&#46; Kerjaschki&#44; Vienna&#59; B&#46; Banas&#44; B&#46; Kr&#228;mer&#44; Regensburg&#59; W&#46; Samtleben&#44; Munich&#59; H&#46; Peters&#44; H&#46; H&#46; Neumayer&#44; Berlin&#59; K Ivens&#44; B&#46; Grabensee&#44; D&#252;sseldorf&#59; M&#46; Zeier&#44; H&#46; J&#46; Gr&#246;ne&#44; Heidelberg&#59; M&#46; Merta&#44; V&#46; Tesar&#44; Prague&#59; C&#46; D&#46; Cohen&#44; M&#46; Kretzler&#44; D&#46; Schl&#246;ndorff&#44; Munich</p>"
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La transcriptómica ilustra nuevas vías letales en la nefropatía diabética
Transcriptomics illustrate a deadly TRAIL to diabetic nephropathy
A.. Benito-Martína, A.C.. Uceroa, B.. Santamaríaa, M.D.. Sánchez-Niñoa, A.. Sanza, M.C.. Izquierdoa, M.. Ruiz-Ortegab, J.. Egidob, A.. Ortizc, C.. Lorzd, M.. Kretzlere, M.P.. Rastaldif
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b Fundación Jiménez Díaz y Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Madrid, España,
c Fundación Jiménez Díaz y Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo, Madrid, Madrid, España,
d Ciemat, Madrid, Madrid, España,
e Division of Nephrology, University of Michigan. Ann Arbor. MI, EE. UU,
f Renal Research Laboratory. Fondazione D¿Amico per la Ricerca sulle Malattie Renali & Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milán, Milán, Italia,
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de su acci&#243;n sobre la tensi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El efecto renoprotector de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina &#40;iECAs&#41;&#44; y de los antagonistas del receptor de angiotensina II &#40;ARA II&#41; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica han sido confirmados en ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; A pesar de estos avances&#44; la nefropat&#237;a diab&#233;tica es todav&#237;a la causa m&#225;s frecuente de enfermedad renal cr&#243;nica terminal en los pa&#237;ses desarrollados&#46; Solo un conocimiento completo del proceso patog&#233;nico que inicia y mantiene el da&#241;o renal permitir&#225; el abordaje desde nuevas estrategias terap&#233;uticas con &#233;xito&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">B&#250;squeda de biomarcadores y de dianas terap&#233;uticas mediante t&#233;cnicas de alto rendimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Tradicionalmente&#44; la b&#250;squeda de mediadores de da&#241;o tisular entra&#241;a una revisi&#243;n cuidadosa de la literatura a la b&#250;squeda de mol&#233;culas con caracter&#237;sticas que pudieran hacerlas relevantes en la lesi&#243;n renal&#46; Con este abordaje te&#243;rico se identifican mol&#233;culas de inter&#233;s potencial y se estudia su expresi&#243;n en la lesi&#243;n&#46; Si existen diferencias entre el tejido normal y el da&#241;ado&#44; se procede a un an&#225;lisis funcional en c&#233;lulas cultivadas y en modelos animales&#46; El proceso es poco eficaz y consume muchos recursos&#46; La nueva disponibilidad de t&#233;cnicas de alto rendimiento como la transcript&#243;mica &#40;estudio simult&#225;neo de niveles de expresi&#243;n de mRNA de miles de genes&#41; o la prote&#243;mica &#40;estudio simult&#225;neo de niveles de expresi&#243;n de m&#250;ltiples prote&#237;nas&#41; permite la identificaci&#243;n de cientos de genes o prote&#237;nas en base a su expresi&#243;n diferencial en la patolog&#237;a&#46; Estos patrones de expresi&#243;n pueden usarse con fines diagn&#243;sticos o pron&#243;sticos&#46; Los algoritmos bioinform&#225;ticos permiten gestionar la gran cantidad de datos generados&#44; y buscar asociaciones estad&#237;sticas con la presencia o progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Recientemente&#44; un panel de 65 biomarcadores proteicos urinarios permiti&#243; identificar la nefropat&#237;a diab&#233;tica con una sensibilidad y especificidad del 97&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; este panel de biomarcadores identific&#243; a los pacientes con microalbuminuria y diabetes que progresaron a nefropat&#237;a establecida en 3 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Para identificar nuevos biomarcadores no es necesaria una funci&#243;n patog&#233;nica de la mol&#233;cula&#46; Adem&#225;s&#44; podemos identificar nuevas dianas terap&#233;uticas&#46; La bioinform&#225;tica permite dar prioridad a las mol&#233;culas con mayor o menor nivel de expresi&#243;n&#44; identificar las mol&#233;culas relacionadas con los procesos que participan en la patogenia de la enfermedad&#44; e identificar las relaciones entre las mol&#233;culas reguladas diferencialmente&#46; Esto ayuda a reducir el &#225;mbito de las mol&#233;culas candidatas a unas cuantas&#44; cuya expresi&#243;n diferencial puede ser confirmada por RT-PCR a nivel de mRNA y por inmunohistoqu&#237;mica a nivel de prote&#237;na &#40;Figura 1&#41;&#46; La inmunohistoqu&#237;mica identifica las c&#233;lulas que expresan la mol&#233;cula y gu&#237;a en la elecci&#243;n de modelos funcionales experimentales&#46; Un criterio adicional para elegir una mol&#233;cula a estudiar en profundidad puede ser la expresi&#243;n diferencial simult&#225;nea de varias mol&#233;culas pertenecientes a la misma v&#237;a funcional&#46; Este fue el caso de mol&#233;culas de la v&#237;a de la citoquina TNF-related apoptosis-inducing ligand &#40;TRAIL&#41; sobreexpresadas en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Transcript&#243;mica en ri&#241;ones diab&#233;ticos </span></p><p class="elsevierStylePara">El banco europeo de cDNA renal &#40;ERCB&#41;&#44; inicialmente financiado por la Uni&#243;n Europea&#44; se encuentra actualmente en la Universidad de Zurich &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;portailderecherche&#46;ch&#47;unizh&#47;p9291&#46;htm&#41;&#46; Fragmentos de biopsias renales recogidos en toda Europa fueron clasificados por diagn&#243;stico&#44; se separaron los compartimentos glomerular y t&#250;bulo-intersticial&#44; y se extrajo y retrotranscribi&#243; ARN total de cada compartimento&#46; Mediante arrays transcript&#243;micos se estudi&#243; la expresi&#243;n de 22&#46;283 genes y se us&#243; esta informaci&#243;n para profundizar en el conocimiento de la patogenia de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; A modo de ejemplo&#44; parte del consorcio se centr&#243; en la activaci&#243;n de la v&#237;a de NFkB&#46; El an&#225;lisis de este factor de transcripci&#243;n mostr&#243; un aumento de la expresi&#243;n de 54 de sus 138 dianas conocidas y permiti&#243; diferenciar entre nefropat&#237;a diab&#233;tica grave y leve&#44; y a ambas nefropat&#237;as de las muestras control<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Expresi&#243;n de genes reguladores de la apoptosis en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudios histol&#243;gicos sugieren que la muerte celular por apoptosis podr&#237;a contribuir a la progresiva p&#233;rdida de masa renal en la<span class="elsevierStyleBold"> </span>nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span>&#46; Un 25&#37; de los genes relacionados con apoptosis est&#225;n regulados diferencialmente en biopsias renales de pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La figura 2 muestra los genes con m&#225;s de un 50&#37; de cambio en su expresi&#243;n frente a ri&#241;ones sanos&#46; Estos genes codifican diversas prote&#237;nas&#44; algunas de ellas implicadas en las interacciones entre citoquinas y receptores de muerte celular&#44; como Fas&#44; TRAIL y OPG &#40;osteoprotegerina&#41;&#46; Estos datos son coherentes con el aumento de expresi&#243;n de Fas descrito previamente en nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Las citoquinas que pertenecen a la superfamilia del TNF regulan la supervivencia celular&#44; la inflamaci&#243;n y la fibrosis&#46; Entre ellas&#44; se ha establecido con claridad el papel de TNFa &#44; FasL y TWEAK en la patog&#233;nesis del da&#241;o renal<span class="elsevierStyleSup">10-15</span>&#46; Sin embargo&#44; no exist&#237;a informaci&#243;n sobre la relaci&#243;n de TRAIL u OPG con el da&#241;o renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRAIL</span></p><p class="elsevierStylePara">TRAIL &#40;APO2L&#47;TNFSF10&#41; es un miembro poco usual de la superfamilia del TNF&#44; ya que tiene un complejo sistema de receptores<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>&#46; Dependiendo de los niveles relativos de estos receptores&#44; TRAIL puede ejercer diferentes funciones&#44; como muerte&#44; supervivencia&#44; proliferaci&#243;n o maduraci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; TRAIL es una prote&#237;na transmembrana de tipo II con un peso molecular de 33-35KD&#44; que puede ser liberada de la membrana&#44; conservando el potencial apopt&#243;tico&#46; TRAIL se expresa de forma basal en numerosos tejidos&#44; como en h&#237;gado&#44; coraz&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; pulm&#243;n o test&#237;culo&#44; lo que sugiere que en condiciones fisiol&#243;gicas debe tener alg&#250;n papel no apopt&#243;tico sobre c&#233;lulas parenquimatosas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; TRAIL induce apoptosis en c&#233;lulas cancerosas humanas&#44; y en tumores primarios&#44; pero muestra una m&#237;nima toxicidad en c&#233;lulas normales&#46; En estos momentos est&#225;n en marcha ensayos cl&#237;nicos en los que se emplea TRAIL o agonistas de sus receptores&#44; como terapias anticancer&#237;genas<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; No obstante&#44; datos obtenidos a partir de ratones knock out sugieren que TRAIL podr&#237;a inducir apoptosis en c&#233;lulas parenquimatosas normales cuando est&#225;n inmersas en un contexto inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Hay muy poca informaci&#243;n hasta el momento sobre TRAIL en la diabetes y toda ella se refiere a su papel en la regulaci&#243;n de la respuesta inmune<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Receptores de TRAIL &#40;TRAIL-Rs&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">TRAIL tiene un complejo sistema de receptores formado por 4 receptores de membrana y un receptor soluble en humanos&#46; En rat&#243;n existen algunas diferencias &#40;s&#243;lo existe un receptor letal&#41;&#44; aunque el sistema es muy similar<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; TRAIL-R1 &#40;DR4&#47;TNFRSF10A&#41; y TRAIL-R2 &#40;DR5&#47;TRICK2&#47;KILLER&#47;TNFSFR10B&#41; contienen un dominio citopl&#225;smico de muerte &#40;DD&#41; necesario para inducir apoptosis<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; TRAIL-R3 &#40;TRID&#47;DcR1&#47;TNFRSF10C&#41; y TRAIL-R4 &#40;DcR2&#47;TNFRSF10D&#41; no activan la apoptosis&#44; y se comportan como antagonistas de los receptores letales<span class="elsevierStyleSup">25</span> TRAIL-R3 esta anclado a la membrana mediante una uni&#243;n glicosil-fosfatidil-inositol &#40;GPI&#41;&#44; y carece de dominio intracelular&#46; TRAIL -R4 tiene un DD truncado y no funcional&#46; Actualmente se esta estudiando el papel de estos dos receptores en v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n no apopt&#243;ticas&#46; Adem&#225;s&#44; hay un quinto receptor para TRAIL&#44; que carece de dominio citoplasm&#225;tico y trans-membrana&#44; el receptor soluble-se&#241;uelo osteoprotegerina &#40;OPG&#44; TNFRSF11B&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; OPG fue inicialmente descrito como un regulador de la osteoclastogenesis&#44; que se une a la citoquina de la superfamilia del TNF&#44; RANKL &#40;Ligando del Receptor Activador de NFkB&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La uni&#243;n de RANKL a su receptor RANK induce la diferenciaci&#243;n&#44; activaci&#243;n y supervivencia de los osteoclastos&#46; OPG act&#250;a como un inhibidor soluble de la interacci&#243;n RANKL&#47;RANK&#46; El hecho de que OPG act&#250;e como un se&#241;uelo para TRAIL y RANKL abre la puerta a un posible cruce entre las acciones de TRAIL&#44; RANKL y OPG&#46; De hecho&#44; la uni&#243;n de OPG a TRAIL inhibe la asociaci&#243;n entre TRAIL y sus receptores&#44; y por lo tanto&#44; la inducci&#243;n de apoptosis&#44; y puede bloquear la funci&#243;n de OPG<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los niveles s&#233;ricos de OPG est&#225;n aumentados en pacientes con disfunci&#243;n renal&#44; incluyendo la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; y se han relacionado con la calcificaci&#243;n de la arteria coronaria y de la aorta<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>&#46; La afinidad de TRAIL por OPG es menor que frente a sus otros receptores&#44; pero existen datos que apoyan la relevancia biol&#243;gica de esta interacci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Los ratones que carecen de OPG tienen calcificaciones de la aorta y de arterias renales&#44; sugiriendo que&#44; adem&#225;s de su bien conocida funci&#243;n en la homeostasis &#243;sea&#44; la regulaci&#243;n de OPG puede desempe&#241;ar un papel en la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRAIL y sus receptores en el ri&#241;&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">En el ri&#241;&#243;n sano se expresan tanto TRAIL como TRAIL-R1 y -R2&#46; TRAIL se expresa en t&#250;bulos pero no en los glom&#233;rulos&#46; TRAIL-R1 tiene un patr&#243;n similar de expresi&#243;n&#44; mientras que TRAIL-R2 se expresa&#44; adem&#225;s&#44; en el asa de Henle&#46; No se ha observado expresi&#243;n basal de TRAIL-R3 en el ri&#241;&#243;n sano<span class="elsevierStyleSup">31</span> y no hay informes sobre expresi&#243;n de TRAIL-R4&#46; Los ratones carentes de TRAIL no tienen patolog&#237;a renal&#44; lo que sugiere que no debe ser esencial para el desarrollo y fisiolog&#237;a del ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacci&#243;n entre hiperglucemia y la inflamaci&#243;n en el da&#241;o renal por diabetes</span></p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos transcript&#243;micos de una mayor expresi&#243;n de TRAIL y OPG en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana fueron confirmados por RT-PCR y se correlacionaron con datos cl&#237;nicos de gravedad de la afectaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En una cohorte independiente&#44; la inmunohistoqu&#237;mica confirm&#243; la alta expresi&#243;n de TRAIL&#46; El principal lugar de expresi&#243;n renal de TRAIL fueron las c&#233;lulas tubulares&#46; Adem&#225;s&#44; en la nefropat&#237;a diab&#233;tica se observ&#243; expresi&#243;n de TRAIL de novo en podocitos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;32</span>&#46; La tinci&#243;n para TRAIL se correlacion&#243; con el grado de atrofia tubular&#44; fibrosis intersticial e inflamaci&#243;n intersticial&#44; lo que sugiere un papel patog&#233;nico de TRAIL&#46; Puesto que en la nefropat&#237;a diab&#233;tica est&#225; aumentada la expresi&#243;n de TRAIL y de OPG&#44; dos mol&#233;culas potencialmente antag&#243;nicas&#44; exploramos su funci&#243;n en c&#233;lulas tubulares humanas cultivadas &#40;Figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Primero estudiamos los factores que regulan la expresi&#243;n de TRAIL&#46; La hiperglucemia per se no modula la expresi&#243;n TRAIL&#46; Sin embargo&#44; citoquinas proinflamatorias presentes en las lesiones renales cr&#243;nicas&#44; incluida la nefropat&#237;a diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">15&#44;33</span>&#44; como IFNg y TNFa&#44; aumentan la expresi&#243;n tubular de TRAIL&#46; Adem&#225;s&#44; la activaci&#243;n de CD74&#44; un receptor para MIF sobreexpresado en la nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;Figura 2&#41; aument&#243; la expresi&#243;n de TRAIL en podocitos y c&#233;lulas tubulares<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n abordamos las posibles funciones de TRAIL en c&#233;lulas renales&#46; Por si mismo&#44; TRAIL induce apoptosis en las c&#233;lulas tubulares de un forma d&#233;bil&#44; dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Esto es coherente con la lenta progresi&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; El microambiente modul&#243; la sensibilidad de las c&#233;lulas tubulares a la apoptosis inducida por TRAIL&#46; La combinaci&#243;n de un microambiente con altos niveles de glucosa&#44; y la presencia de citoquinas proinflamatorias&#44; aument&#243; la susceptibilidad de las c&#233;lulas tubulares a la apoptosis inducida por TRAIL&#46; La hiperglucemia puede inducir o facilitar la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">8&#44;34&#44;35</span>&#46; El ambiente inflamatorio o la hiperglucemia producen cambios en la expresi&#243;n g&#233;nica de las c&#233;lulas tubulares que pueden modificar su sensibilidad a la apoptosis&#46; Entre ellos encontramos una mayor expresi&#243;n de receptores &#40;Fas&#44; Fn14&#41; y mol&#233;culas intracelulares &#40;Bax&#44; Smac&#47;Diablo&#44; FADD&#41; letales&#44; as&#237; como una menor expresi&#243;n de mol&#233;culas antiapopt&#243;ticas &#40;Bcl2&#44; BclxL&#41;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;14&#44;36-38</span>&#46; TRAIL tambi&#233;n induce apoptosis en podocitos humanos cultivados&#44; especialmente en presencia de hiperglucemia<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En la actualidad estamos estudiando el papel de nuevas mol&#233;culas&#44; no previamente relacionadas con la apoptosis&#44; que han sido identificadas combinando la gen&#243;mica funcional con la transcript&#243;mica de ri&#241;ones diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">32&#44;39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TRAIL activa NFkB&#44; lo que supone la activaci&#243;n de un mecanismo de protecci&#243;n frente a la apoptosis<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En esto TRAIL act&#250;a de forma similar a TNF&#44; que tambi&#233;n activa simult&#225;neamente se&#241;ales de muerte y de supervivencia&#46; El bloqueo de las se&#241;ales de supervivencia activadas por NFkB provoca un incremento en la tasa de muerte celular&#46; En nuestro sistema&#44; OPG protege de la apoptosis inducida por TRAIL&#44; al comportarse como un receptor se&#241;uelo&#46; Si bien OPG pudiera tener otras funciones en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; hipotetizamos que el resultado final de la interacci&#243;n entre los altos niveles locales de TRAIL y de OPG depender&#225; de la mol&#233;cula que predomine en un momento dado&#46; Si predomina TRAIL&#44; el resultado ser&#225; lesi&#243;n tisular&#46; Si predomina OPG&#44; las c&#233;lulas quedar&#225;n protegidas de la acci&#243;n letal de TRAIL&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n de TRAIL y de sus receptores ha sido estudiada en otras enfermedades renales inflamatorias&#46; En t&#250;bulos renal proximales y distales de ri&#241;ones rechazados se demostr&#243; un aumento en la expresi&#243;n de TRAIL&#44; TRAIL-R1 y -R2<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas preguntas</p><p class="elsevierStylePara">En medicina cada respuesta genera nuevas preguntas&#46; TRAIL es el gen que codifica prote&#237;nas proapopt&#243;ticas m&#225;s sobreexpresado en la nefropat&#237;a diab&#233;tica humana&#46; Todav&#237;a debemos explorar que factores adicionales regulan su expresi&#243;n y la de sus receptores en c&#233;lulas renales&#44; as&#237; como los mecanismos moleculares de la sensibilizaci&#243;n a su efecto letal por la glucosa&#46; Asimismo&#44; es preciso desarrollar estudios precl&#237;nicos con intervenciones terap&#233;uticas sobre TRAIL y definir su posible papel como biomarcador&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conceptos clave</span></p><ul><li>La creaci&#243;n de perfiles de expresi&#243;n g&#233;nica imparciales puede identificar nuevas mol&#233;culas con un papel clave en el da&#241;o tisular&#46; </li><li>TRAIL y su receptor se&#241;uelo osteoprotegerina est&#225;n sobreexpresados en ri&#241;ones diab&#233;ticos&#46; </li><li>Las citoquinas inflamatorias aumentan la expresi&#243;n de TRAIL en c&#233;lulas renales&#46; </li><li>TRAIL induce apoptosis en c&#233;lulas renales en un microambiente con altas concentraciones de glucosa&#46; </li><li>La inflamaci&#243;n y TRAIL pueden ser nuevas dianas terap&#233;uticas en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</li></ul><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Soporte financiero&#58; FIS 06&#47;0046&#44; ISCIII-RETICS REDINREN RD 06&#47;0016&#44; MEC &#40;SAF 03&#47;884&#41;&#44; Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a&#46; ABM y AS&#58; FIS&#44; MDSN&#58; MEC&#44; ACU&#44; MCI y BS&#58; Fundaci&#243;n Conchita Rabago&#46; AO&#58; Programa de Intensificaci&#243;n de la Actividad Investigadora en el Sistema Nacional de Salud&#44; Instituto de Salud Carlos III y Agencia &#34;Pedro Lain Entralgo&#34;&#44; Comunidad de Madrid y CIFRA S-BIO 0283&#47;2006&#46; Miembros del European Renal cDNA Bank-Kroener Fresenius Bank en el momento del estudio&#58; J&#46;P&#46; Rougier&#44; P&#46; Ronco&#44; Paris&#59; M&#46; P&#46; Rastaldi&#44; G&#46; D&#39;Amico&#44; Milano&#59; F&#46; Mampaso&#44; Madrid&#59; P&#46; Doran&#44; H&#46; R&#46; Brady&#44; Dublin&#59; D&#46; M&#246;nks&#44; C&#46; Wanner&#44; W&#252;rzburg&#59; A&#46; J&#46; Rees&#44; Aberdeen&#59; F&#46; Strutz&#44; G&#46; M&#252;ller&#44; G&#246;ttingen&#59; P&#46; Mertens&#44; J&#46; Floege&#44; Aachen&#59; T&#46; Risler&#44; T&#252;bingen&#59; L&#46; Gesualdo&#44; F&#46; P&#46; Schena&#44; Bari&#59; J&#46; Gerth&#44; U&#46; Ott&#44; G&#46; Wolf&#44; Jena&#59; R&#46; Oberbauer&#44; D&#46; Kerjaschki&#44; Vienna&#59; B&#46; Banas&#44; B&#46; Kr&#228;mer&#44; Regensburg&#59; W&#46; Samtleben&#44; Munich&#59; H&#46; Peters&#44; H&#46; H&#46; Neumayer&#44; Berlin&#59; K Ivens&#44; B&#46; Grabensee&#44; D&#252;sseldorf&#59; M&#46; Zeier&#44; H&#46; J&#46; Gr&#246;ne&#44; Heidelberg&#59; M&#46; Merta&#44; V&#46; Tesar&#44; Prague&#59; C&#46; D&#46; Cohen&#44; M&#46; Kretzler&#44; D&#46; Schl&#246;ndorff&#44; Munich</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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