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Entre estas medidas terap&#233;uticas&#44; el bloqueo del SRAA en sus diferentes modalidades&#44; los IECA&#44; los ARA&#44; la combinaci&#243;n de IECA y ARA&#44; y m&#225;s recientemente los antagonistas de la aldosterona y de la renina&#44; representan las medidas antiprotein&#250;ricas m&#225;s eficaces<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#46; Considerando lo anteriormente expuesto&#44; el papel de la obesidad sobre la evoluci&#243;n de las enfermedades renales y las proporciones epid&#233;micas que la obesidad ha alcanzado en las sociedades desarrolladas&#44; la respuesta de los pacientes obesos con nefropat&#237;as protein&#250;ricas a las diferentes estrategias que bloquean el SRAA es un tema de extraordinaria importancia cl&#237;nica&#44; teniendo en cuenta que la actividad del SRAA est&#225; incrementada en la obesidad<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Estudios recientes sugieren que los pacientes obesos presentan un incremento en la s&#237;ntesis de aldosterona&#44; lo que podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en las diferentes complicaciones asociadas a la obesidad&#44; incluyendo el da&#241;o renal<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Estudios experimentales desarrollados en animales obesos han demostrado que el uso de los antagonistas de la aldosterona reduce dr&#225;sticamente la progresi&#243;n de las lesiones renales<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Estas investigaciones sugieren que los pacientes obesos con nefropat&#237;as protein&#250;ricas podr&#237;an tener una respuesta antiprotein&#250;rica m&#225;s favorable a los antagonistas de la aldosterona que al tradicional bloqueo del SRAA con IECA o ARA&#46; Sin embargo&#44; no existe ning&#250;n estudio cl&#237;nico que haya investigado espec&#237;ficamente esta cuesti&#243;n&#46; Para intentar demostrar esta hip&#243;tesis&#44; dise&#241;amos un estudio prospectivo&#44; aleatorizado&#44; para comparar la eficacia antiprotein&#250;rica de un IECA &#40;lisinopril&#41;&#44; la combinaci&#243;n de un IECA y un ARA &#40;candesart&#225;n m&#225;s lisinopril&#41;&#44; y un antagonista de la aldosterona &#40;eplerenona&#41; en pacientes obesos con proteinuria&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio cl&#237;nico fue aprobado por el comit&#233; de ensayos cl&#237;nicos de nuestro hospital y se solicit&#243; la firma del consentimiento informado a cada paciente antes de su inclusi&#243;n en el estudio&#46; Los pacientes fueron seleccionados en la consulta de Nefrolog&#237;a de nuestro hospital&#46; Todos los pacientes cumpl&#237;an los siguientes criterios&#58; proteinuria superior a 0&#44;5 g&#47;24 h en al menos tres determinaciones consecutivas en un per&#237;odo de seis meses previo al estudio&#59; obesidad&#44; definida por un &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; superior a 30 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; y una funci&#243;n renal estable con un filtrado glomerular &#40;FG&#41; &#62;15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Se excluyeron los pacientes con r&#225;pido deterioro de la funci&#243;n renal&#44; con mal control de la presi&#243;n arterial media &#40;PAM &#62;100 mmHg&#41;&#44; pacientes que requer&#237;an m&#225;s de tres f&#225;rmacos antihipertensivos&#44; con una situaci&#243;n cl&#237;nica inestable&#44; y pacientes que recibieran tratamiento con&#160; inmunosupresores o AINE&#46; Los pacientes incluidos en el estudio fueron diab&#233;ticos y no diab&#233;ticos&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes seleccionados en este estudio pertenecen al mismo centro hospitalario&#44; y se trata de un estudio prospectivo y aleatorizado&#46; A aquellos pacientes que tomaban f&#225;rmacos bloqueantes del SRAA se les indic&#243; la necesidad de suspenderlos durante al menos seis semanas antes del inicio del estudio&#46; Todos los dem&#225;s f&#225;rmacos antihipertensivos&#44; incluyendo diur&#233;ticos&#44; se mantuvieron en la misma dosis a lo largo del estudio&#46; Tambi&#233;n se mantuvieron sin cambios otra serie de f&#225;rmacos &#40;estatinas&#44; f&#225;rmacos hipoglucemiantes e insulina en pacientes diab&#233;ticos&#41;&#46; La doxazosina fue administrada en algunos pacientes durante el per&#237;odo de seis semanas previo a la aleatorizaci&#243;n y durante los per&#237;odos de lavado para el control de la PA&#46; Los pacientes mantuvieron su dieta habitual&#46; Despu&#233;s de la aleatorizaci&#243;n&#44; los pacientes fueron incluidos de forma consecutiva durante seis semanas a un tratamiento con lisinopril &#40;20 mg una vez al d&#237;a&#41;&#44; lisinopril &#40;10 mg una vez al d&#237;a&#41; m&#225;s candesart&#225;n &#40;16 mg una vez al d&#237;a&#41; y eplerenona &#40;25 mg una vez al d&#237;a&#41; en orden aleatorio&#46; La aleatorizaci&#243;n se realiz&#243; mediante unos sobres que conten&#237;an el orden del tratamiento que el paciente deb&#237;a recibir&#46; El orden resultante fue IECA&#44; IECA m&#225;s ARA&#44; eplerenona en cuatro pacientes&#44; IECA m&#225;s ARA&#44; eplerenona&#44; IECA en otros cuatro&#44; y eplerenona&#44; IECA&#44; IECA m&#225;s ARA en los cuatro restantes&#46; Se trata de un estudio de dise&#241;o abierto&#46; Se establecieron seis semanas de per&#237;odo de lavado entre los tres diferentes per&#237;odos de tratamiento&#46; La medicaci&#243;n del estudio fue administrada durante la ma&#241;ana&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Par&#225;metros cl&#237;nicos y de laboratorio</span></p><p class="elsevierStylePara">Al inicio y al final de cada per&#237;odo de tratamiento se procedi&#243; a la recopilaci&#243;n de los diferentes datos cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos&#46; Se realiz&#243; un examen f&#237;sico general&#44; incluyendo las mediciones del &#237;ndice de masa corporal &#40;peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros&#41; y del per&#237;metro abdominal&#46; La PA fue medida tras cinco minutos de reposo con el paciente sentado&#44; con un dispositivo autom&#225;tico&#46; Se registr&#243; la media de tres lecturas&#46; La PAM se calcul&#243; como la suma de la tercera parte de PA sist&#243;lica &#40;PAS&#41; y las dos terceras partes de la PA diast&#243;lica &#40;PAD&#41;&#46; Las anal&#237;ticas realizadas inclu&#237;an recuento sangu&#237;neo completo&#44; creatinina s&#233;rica&#44; glucosa&#44; sodio&#44; potasio&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; calcio&#44; f&#243;sforo&#44; colesterol total&#44; colesterol HDL&#44; colesterol LDL&#44; triglic&#233;ridos&#44; prote&#237;nas totales&#44; alb&#250;mina&#44; bilirrubina&#44; transaminasas hep&#225;ticas&#44; prote&#237;na C-reactiva y hemoglobina glucosilada en pacientes diab&#233;ticos&#46; Las muestras de sangre para la actividad de la renina plasm&#225;tica y aldosterona tambi&#233;n se tomaron en cada visita&#44; tras 30 minutos de reposo en dec&#250;bito supino&#46; El d&#237;a antes de cada visita los pacientes recog&#237;an muestras de orina durante 24 horas para las determinaciones urinarias de proteinuria&#44; sodio&#44; potasio y la excreci&#243;n de creatinina&#46; Adem&#225;s&#44; se recogi&#243; una muestra de la primera orina de la ma&#241;ana para realizar el cociente prote&#237;na-creatinina&#46; Se utiliz&#243; un autoanalizador est&#225;ndar para la medici&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos&#46; La actividad de la renina plasm&#225;tica se midi&#243; con RIA&#44; que detecta la cantidad de angiotensina I producida por hora&#44; en presencia del exceso de angiotensin&#243;geno &#40;nanogramos de la angiotensina I producido por mililitro de plasma por hora&#41;&#46; La aldosterona se midi&#243; utilizando un dispositivo RIA&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Objetivos del estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">El objetivo principal del estudio fue el cambio en la proteinuria de 24 h al final de cada per&#237;odo de tratamiento&#46; Tambi&#233;n fue analizado el n&#250;mero de pacientes que presentaron una reducci&#243;n de la proteinuria superior al 25&#37; con respecto al valor basal de cada per&#237;odo de tratamiento&#46; Los objetivos secundarios fueron los cambios en la funci&#243;n renal &#40;estimada por la creatinina s&#233;rica y el FG&#41; y en el potasio s&#233;rico&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o de la muestra</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudios previos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;19</span> mostraban que la adici&#243;n de los f&#225;rmacos antialdoster&#243;nicos &#40;eplerenona o espironolactona&#41; sobre otros agentes bloqueantes del SRAA incrementaban la reducci&#243;n de la proteinuria basal entre un 25-50&#37;&#46; En un estudio piloto realizado por nuestro grupo &#40;datos no publicados&#41;&#44; se encontr&#243; que la reducci&#243;n de la proteinuria en pacientes obesos era un 35&#37; mayor con los antialdoster&#243;nicos que con los IECA o ARA&#46; Estableciendo un nivel de confianza del 95&#37;&#44; se estim&#243; que se necesitaban 11 pacientes para poder realizar el dise&#241;o del estudio&#46; Finalmente&#44; fueron seleccionados 12 pacientes para realizar el estudio&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se representan como media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar y con el rango entre los valores m&#237;nimo y m&#225;ximo&#46; Para establecer comparaciones entre los grupos con respecto a los valores basales&#44; se utilizaron el test t de Student y el test de Mann-Whitney&#46; Se utilizaron el test t de Student o el test de Wilcoxon para las&#160; comparaciones dentro de los grupos&#46; Para las comparaciones entre grupos&#44; se utilizaron el test de Kruskal-Wallis y el test de Mann-Whitney&#46; Se realizaron correlaciones mediante el test de Pearson&#46; Se consideraron significativos&#160; calores con una p &#60;0&#44;05&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; con el programa SPSS&#44; versi&#243;n 13&#46;0 &#40;SPSS Inc&#44; Chicago&#44; IL&#41;&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Se incluyeron 12 pacientes &#40;siete varones&#44; cinco mujeres&#41;&#44; todos ellos cauc&#225;sicos&#46; En la tabla 1 se resumen las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes estudiados&#46; Siete pacientes &#40;58&#37;&#41; ten&#237;an un FG inferior a 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los diagn&#243;sticos fueron nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;5&#41;&#44; glomeruloesclerosis focal y segmentaria asociada a la obesidad &#40;3&#41;&#44; nefropat&#237;a IgA &#40;2&#41; y nefroangioesclerosis &#40;2&#41;&#46; Como se muestra en la tabla 2 y en la figura 1&#44; tanto la eplerenona como la combinaci&#243;n de lisinopril y candesart&#225;n obtuvieron una reducci&#243;n de la proteinuria&#160; significativamente mayor que lisinopril&#46; La reducci&#243;n de la proteinuria observada por lisinopril &#40;11&#44;3 &#177; 34&#44;8&#37;&#41; no fue estad&#237;sticamente significativa con respecto al valor basal &#40;p &#61; 0&#44;158&#41;&#44; mientras que las de la combinaci&#243;n lisinopril y candesart&#225;n &#40;26&#44;9 &#177; 30&#44;6&#37;&#41;&#44; y eplerenona &#40;28&#44;4 &#177; 31&#44;6&#37;&#41; mostraron una diferencia estad&#237;sticamente significativa con respecto a los valores basales &#40;comparaci&#243;n dentro del grupo p &#61; 0&#44;045 y p &#61; 0&#44;034&#44; respectivamente&#41; y al grupo de lisinopril &#40;comparaci&#243;n entre grupos&#44; p &#61; 0&#44;041 y p &#61; 0&#44;034&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La influencia de los tres tratamientos en el cociente prote&#237;nacreatinina mostr&#243; una tendencia similar a la obtenida con los valores de la proteinuria de 24 h&#44; lo que indica que los resultados no fueron influenciados por los posibles errores de recogida de orina&#46; La reducci&#243;n en el cociente obtenida por lisinopril m&#225;s candesart&#225;n y eplerenona &#40;26&#44;3 &#177; 21&#44;6 y 27&#44;2 &#177; 22&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41; fue superior a la obtenida por lisinopril &#40;17&#44;3 &#177; 19&#44;6&#37;&#41;&#44; aunque estas diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas en la comparaci&#243;n entre grupos &#40;tabla 2&#41;&#46; El n&#250;mero de pacientes que mostraron una reducci&#243;n de la proteinuria superior al 25&#37; con respecto a los valores basales fue significativamente mayor con eplerenona &#40;n &#61; 8&#44; 67&#37;&#41; y con lisinopril m&#225;s candesart&#225;n &#40;n &#61; 8&#44; 67&#37;&#41; que con lisinopril &#40;n &#61; 3&#44; 25&#37;&#44; p &#61; 0&#44;026 con respecto a los otros grupos&#41;&#44; tal y como se muestra en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se indica en la tabla 3 y la figura 1&#44; la eficacia antiprotein&#250;rica de la eplerenona fue m&#225;s evidente en pacientes con funci&#243;n renal conservada &#40;FG &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; En este grupo de pacientes&#44; la proteinuria disminuy&#243; significativamente en un 39 &#177; 16&#37; con respecto a los valores basales tras seis semanas en tratamiento con eplerenona &#40;p &#61; 0&#44;043&#41;&#44; mientras en los pacientes con un FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> fue de 20 &#177; 38&#37; con respecto a los valores basales&#46; Esta tendencia &#40;respuesta antiprotein&#250;rica superior en pacientes con funci&#243;n renal conservada&#41; no se observ&#243; en los otros dos grupos de tratamiento &#40;monoterapia con lisinopril y combinaci&#243;n lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n de la proteinuria fue independiente de los cambios en la PA&#44; el peso corporal o la funci&#243;n renal&#46; No se encontraron correlaciones significativas entre la reducci&#243;n de la proteinuria y la proteinuria basal&#44; la actividad de la renina plasm&#225;tica o la aldosterona&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modificaciones en la presi&#243;n arterial&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; funci&#243;n renal y potasio s&#233;rico</span></p><p class="elsevierStylePara">Como se muestra en la tabla 2&#44; no hubo cambios significativos en la PA&#44; IMC&#44; creatinina s&#233;rica o FG durante los tres diferentes per&#237;odos de tratamiento&#46; Esta estabilidad tambi&#233;n se observ&#243; entre los pacientes con FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y los pacientes diab&#233;ticos cuando se analizaron por separado&#46; El potasio s&#233;rico mostr&#243; un ligero incremento&#44; aunque no significativo&#44; en los tres grupos&#44; sin encontrar diferencias entre los diferentes grupos de tratamiento&#46; El n&#250;mero de pacientes en los que las cifras de potasio s&#233;rico se situaron por encima de 5&#44;5 mEq&#47;l tras el tratamiento fue de 2&#47;12 &#40;16&#37;&#41; con lisinopril y 2&#47;12 &#40;16&#37;&#41; con lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#44; mientras que ninguno de los pacientes tratados con eplerenona alcanz&#243; este nivel de potasio&#46; Todos los pacientes en los que el potasio s&#233;rico super&#243; los 5&#44;5 mEq&#47;l ten&#237;an basalmente un FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En el conjunto de pacientes con FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;n &#61; 7&#41;&#44; el aumento de potasio s&#233;rico fue de 4&#44;8 &#177; 0&#44;4 a 5 &#177; 0&#44;6 mEq&#47;l con lisinopril &#40;p &#61; 0&#44;398&#41;&#44;&#160; 0&#44;6 &#177; 0&#44;3 a 5 &#177; 0&#44;6 mEq&#47;l con lisinopril m&#225;s candesart&#225;n &#40;p &#61; 0&#44;043 con respecto al valor basal&#41; y 4&#44;8 &#177; 0&#44;4 a 4&#44;7 &#177; 0&#44;2 con eplerenona &#40;p &#61; 0&#44;735&#41;&#46; Los cambios en el potasio s&#233;rico de los pacientes diab&#233;ticos fueron similares a los de los no diab&#233;ticos&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Renina&#44; aldosterona y otros valores de laboratorio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se observ&#243; un incremento de la renina plasm&#225;tica en los pacientes tratados con lisinopril y lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#44; mientras que la renina se mantuvo estable con eplerenona&#46; Del mismo modo&#44; la aldosterona s&#233;rica mostr&#243; una disminuci&#243;n significativa con lisinopril y con la combinaci&#243;n lisinopril m&#225;s candesart&#225;n en comparaci&#243;n con eplerenona &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hubo cambios significativos en los valores de glucosa&#44; sodio&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; calcio&#44; f&#243;sforo&#44; colesterol total&#44; colesterol HDL&#44; colesterol LDL&#44; triglic&#233;ridos&#44; prote&#237;nas totales&#44; alb&#250;mina&#44; bilirrubina&#44; transaminasas hep&#225;ticas&#44; prote&#237;na C-reactiva o hemoglobina glucosilada&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El bloqueo del SRAA&#44; ya sea con el uso de IECA o ARA en monoterapia o en combinaci&#243;n&#44; y m&#225;s recientemente&#44; con los antagonistas de la renina y aldosterona&#44; representa la medida terap&#233;utica m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n de la proteinuria en ualquier nefropat&#237;a cr&#243;nica protein&#250;rica<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#46; La renoprotecci&#243;n obtenida por estos f&#225;rmacos est&#225; estrechamente relacionada con su efecto antiprotein&#250;rico&#46; Sin embargo&#44; estudios experimentales y cl&#237;nicos han demostrado que la actividad del SRAA est&#225; incrementada en la obesidad y que el tejido adiposo&#44; especialmente el visceral&#44; sintetiza todos los componentes del SRAA<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Por otro lado&#44; los pacientes obesos presentan niveles plasm&#225;ticos elevados de aldosterona<span class="elsevierStyleSup">18</span> y estudios recientes han demostrado que los adipocitos viscerales pueden secretar determinados factores que incrementan la producci&#243;n de aldosterona por las gl&#225;ndulas suprarrenales&#44; por v&#237;as diferentes a las rutas cl&#225;sicas de la renina-angiotensina<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Los &#225;cidos grasos oxidados&#44; com&#250;nmente elevados en obesos&#44; tambi&#233;n pueden aumentar la s&#237;ntesis de aldosterona<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este conjunto de datos podr&#237;a sugerir un efecto antiprotein&#250;rico m&#225;s favorable de los antagonistas de aldosterona en los pacientes obesos&#44; debido al&#160; iperaldosteronismo asociado a la obesidad&#46; Los resultados de nuestro estudio apoyan esta hip&#243;tesis&#46; Por una parte&#44; encontramos que la reducci&#243;n de la proteinuria lograda tras seis semanas de tratamiento con lisinopril fue m&#225;s bien modesta &#40;11&#44;3 &#177; 34&#44;8&#37;&#41;&#46; Las reducciones obtenidas por los antagonistas de aldosterona&#44; eplerenona &#40;28&#44;4 &#177; 31&#44;6&#37;&#41; y por la combinaci&#243;n de IECA m&#225;s ARA &#40;lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#41; &#40;26&#44;9 &#177; 30&#44;6&#37;&#41; fueron&#160; significativamente m&#225;s eficaces&#44; y esta mejor respuesta no puede ser explicada s&#243;lo por las diferencias en los valores de la presi&#243;n sangu&#237;nea en los grupos de tratamiento&#46; El n&#250;mero de pacientes que lograron reducciones de la proteinuria superior al 25&#37; respecto al basal fue significativamente mayor con eplerenona y con la terapia de combinaci&#243;n que con la monoterapia con lisinopril&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El hallazgo de que la eplerenona es m&#225;s eficaz que la monoterapia con IECA para reducir la proteinuria en pacientes obesos es interesante&#44; sobre todo teniendo en cuenta que utilizamos una dosis relativamente baja &#40;25 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Epstein et al&#46; demostraron que la coadministraci&#243;n de eplerenona &#40;dosis de 50-100 mg&#41; con un IECA&#44; en comparaci&#243;n con un IECA en monoterapia&#44; era m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n de la albuminuria en pacientes diab&#233;ticos&#44; sin presentar incrementos significativos en los valores de potasio<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La reducci&#243;n de la proteinuria lograda con dosis de 50 mg de eplerenona &#40;41&#37;&#41; no fue significativamente mayor cuando se duplic&#243; la dosis a 100 mg&#47;d&#237;a &#40;48&#37;&#41;&#46; Curiosamente&#44; aunque este estudio no fue dise&#241;ado espec&#237;ficamente para los pacientes obesos&#44; la media de IMC de los pacientes incluidos fue superior a 30 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span> La dosis de 50 mg&#47;d&#237;a de eplerenona es la utilizada com&#250;nmente en pacientes con insuficiencia cardiaca&#44; situaci&#243;n cl&#237;nica en la que los antagonistas de la aldosterona tambi&#233;n han demostrado un efecto beneficioso<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Por lo tanto&#44; es posible que dosis m&#225;s elevadas de eplerenona &#40;50 mg&#47;d&#237;a&#41; puedan incrementar el efecto antiprotein&#250;rico observado en nuestro estudio&#46; El motivo para usar dosis bajas de eplerenona &#40;25 mg&#47;d&#237;a&#41; en nuestro estudio fue que m&#225;s de la mitad de los pacientes&#160; presentaban insuficiencia renal &#40;FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; y&#44; por tanto&#44; el riesgo de hiperpotasemia podr&#237;a ser te&#243;ricamente superior en estos pacientes&#46; Sin embargo&#44; como se muestra en la tabla 2&#44; el potasio s&#233;rico se mantuvo estable en los tres grupos de tratamiento&#46; S&#243;lo dos pacientes &#40;16&#37;&#41; con lisinopril y lisinopril m&#225;s candesart&#225;n presentaron un potasio s&#233;rico superior a 5&#44;5 mEq&#47;l&#44; mientras que ninguno de los pacientes tratados con eplerenona present&#243; estas cifras de potasio&#46; Estos resultados concuerdan con estudios previos que muestran una baja incidencia de hiperpotasemia en pacientes con enfermedad renal en tratamiento con inhibidores de la aldosterona<span class="elsevierStyleSup">12&#44;21</span>&#46; Sin embargo&#44; es importante resaltar que los resultados de nuestro estudio son a corto plazo &#40;seis semanas de tratamiento&#41;&#44; siendo necesario la realizaci&#243;n de estudios a largo plazo que confirmen la seguridad de los antagonistas de la aldosterona en pacientes con diferentes nefropat&#237;as&#44; y en especial en aquellos pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica&#46; En este sentido&#44; es interesante se&#241;alar que en nuestro estudio la eplerenona fue particularmente eficaz en pacientes con funci&#243;n renal conservada &#40;FG &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#58; el efecto antiprotein&#250;rico en estos pacientes casi se duplic&#243; respecto a los pacientes que presentaban un FG &#60;60 &#40;39 &#177; 16&#37; vs&#46; 20 &#177; 38&#37;&#41;&#44; como se muestra en la tabla 3&#46; Varios estudios cl&#237;nicos publicados en los &#250;ltimos a&#241;os han puesto de relieve la eficacia renoprotectora y antiprotein&#250;rica de los inhibidores de la aldosterona&#44; tanto espironolactona como eplerenona&#46; La mayor&#237;a de estos estudios fueron dise&#241;ados para analizar el efecto antiprotein&#250;rico del bloqueo de la aldosterona cuando se a&#241;ade al tratamiento con un IECA o un ARA<span class="elsevierStyleSup">23-29</span>&#44; y todos ellos demostraron una importante reducci&#243;n de la proteinuria con esta medida terap&#233;utica&#46; Sin embargo&#44; existen pocos estudios que comparen la eficacia antiprotein&#250;rica de los antagonistas de la aldosterona frente a los IECA o los ARA&#46; Epstein et al&#46;&#44; en un estudio prospectivo y aleatorizado en un gran n&#250;mero de pacientes diab&#233;ticos tipo 2&#44; demostraron que la eplerenona &#40;200 mg&#47;d&#237;a&#41; ten&#237;a un mayor efecto antiprotein&#250;rico que el enalapril 40 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Rachmani et al&#46; demostraron que la espironolactona &#40;100 mg&#47;d&#237;a&#41; fue superior a cilazapril &#40;5 mg&#47;d&#237;a&#41; para reducir la albuminuria en mujeres diab&#233;ticas tipo 2<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En ambos estudios&#44; la combinaci&#243;n de espironolactona o eplerenona con el IECA fue m&#225;s eficaz que cualquiera de los dos f&#225;rmacos por separado<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Nuestros resultados&#44; obtenidos en pacientes obesos con nefropat&#237;a protein&#250;rica diab&#233;tica y no diab&#233;tica&#44; coinciden con los resultados obtenidos en estos estudios previos&#46; Tambi&#233;n encontramos que la combinaci&#243;n IECA-ARA ten&#237;a un efecto antiprotein&#250;rico significativamente mayor que la monoterapia con IECA&#44; y que su eficacia era similar a la del tratamiento con eplerenona&#46; Varios estudios y metaan&#225;lisis han sugerido que la respuesta antiprotein&#250;rica con la terapia de combinaci&#243;n IECA m&#225;s ARA es superior a la encontrada con monoterapia IECA o ARA en dosis m&#225;s altas&#44; sin diferencias en el control de la presi&#243;n arterial que podr&#237;a interferir en los resultados<span class="elsevierStyleSup">11&#44;32&#44;33</span>&#46; Sin embargo&#44; es necesario se&#241;alar que estudios recientes han mostrado una mayor incidencia de efectos adversos &#40;duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica&#44; di&#225;lisis&#41; y de mortalidad con la combinaci&#243;n de un IECA m&#225;s un ARA que con la monoterapia con estos f&#225;rmacos&#44; aunque se confirm&#243; la mayor eficacia antiprotein&#250;rica de la terapia combinada<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de las limitaciones de nuestro estudio&#44; debemos se&#241;alar que los per&#237;odos de tratamiento s&#243;lo fueron de seis semanas&#46; Este hecho s&#243;lo nos permite sugerir un posible efecto renoprotector de los antagonistas de la aldosterona&#44; ligados a una eficacia antiprotein&#250;rica superior&#46; Con respecto a la duraci&#243;n del estudio&#44; es importante se&#241;alar que&#44; aunque este tiempo es insuficiente para acreditar el perfil de seguridad de los diferentes grupos farmacol&#243;gicos &#40;eplerenona&#44; IECA o IECA m&#225;s ARA&#41;&#44; no se observaron hiperpotasemias o cambios en el filtrado glomerular durante las seis semanas de tratamiento&#46; Obviamente&#44; es necesaria la realizaci&#243;n de estudios prospectivos con un mayor tiempo de seguimiento&#44; que permita demostrar el efecto renoprotector de estos f&#225;rmacos&#46; Es obligado recordar que tanto los IECA como los ARA en monoterapia han demostrado un claro efecto renoprotector en importantes estudios prospectivos en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica y no diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">35-40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; nuestro estudio indica que los antagonistas de la aldosterona pueden constituir una opci&#243;n terap&#233;utica muy interesante para los pacientes obesos con nefropat&#237;as protein&#250;ricas&#44; tanto diab&#233;ticas como no diab&#233;ticas&#46; Estos resultados apoyar&#237;an el papel de la aldosterona en la patogenia del da&#241;o renal inducido por la obesidad&#44; como diversos estudios experimentales recientes han mostrado&#46; Sin embargo&#44; son necesarios estudios con un mayor n&#250;mero de pacientes y un mayor seguimiento para valorar de forma concluyente la eficacia y la seguridad de estos f&#225;rmacos&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; se sabe sobre esta cuesti&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">- La cuant&#237;a de la proteinuria es un factor de riesgo en la progresi&#243;n de las nefropat&#237;as cr&#243;nicas protein&#250;ricas diab&#233;ticas y no diab&#233;ticas&#46; La suma de los antagonistas de la aldosterona al tratamiento habitual con IECA o ARA incrementa significativamente la reducci&#243;n de la proteinuria en estos pacientes&#46;<br></br>- Los pacientes obesos tienen un incremento de la s&#237;ntesis de aldosterona&#44; lo cual puede desempe&#241;ar un papel fundamental en las complicaciones de la obesidad&#46; Los antagonistas de la aldosterona pueden reducir las lesiones renales observadas en modelos animales de obesidad&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; aporta este estudio&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">- La monoterapia con un antagonista de la aldosterona &#40;eplerenona&#41; es m&#225;s eficaz que un IECA en monoterapia &#40;lisinopril&#41; y de una eficacia similar a la combinaci&#243;n de un IECA m&#225;s ARB &#40;lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#41; en la reducci&#243;n de la proteinuria en pacientes obesos con diferentes tipos de nefropat&#237;as protein&#250;ricas&#46;<br></br>- La eplerenona&#44; as&#237; como los IECA y los IECA m&#225;s ARB en combinaci&#243;n&#44; fueron bien toleradas&#44; y no se observaron hiperpotasemias significativas o deterioros de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla4.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla3.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; 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        "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">Introducci&#243;n&#58; La obesidad aumenta el riesgo de proteinuria e insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; y acelera la progresi&#243;n de enfermedades renales&#46; En los pacientes obesos existe un aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; y de los niveles de aldosterona&#46; Ning&#250;n estudio ha comparado la eficacia de las diferentes estrategias antiprotein&#250;ricas actualmente disponibles &#40;inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina &#91;IECA&#93;&#44; antagonistas de los receptores de la angiotensina &#91;ARA&#93;&#44; antagonistas de la aldosterona&#41; en pacientes obesos con nefropat&#237;as protein&#250;ricas&#46; M&#233;todos&#58; Es un estudio prospectivo y aleatorizado&#44; realizado en un &#250;nico centro&#46; Fueron seleccionados doce pacientes obesos &#40;&#237;ndice de masa corporal &#62;30 kg&#47;m2&#41;&#44; con proteinuria &#62;0&#44;5 g&#47;24 h&#44; de nuestras consultas de Nefrolog&#237;a&#46; Los pacientes fueron tratados consecutivamente durante seis semanas y en orden aleatorio con un IECA &#40;lisinopril 20 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; una terapia combinada con IECA m&#225;s ARA &#40;lisinopril 10 mg&#47;d&#237;a m&#225;s candesart&#225;n 16 mg&#47;d&#237;a&#41; y eplerenona &#40;25 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Se estableci&#243; un per&#237;odo de lavado de seis semanas entre los diferentes per&#237;odos de tratamiento&#46; El objetivo principal del estudio fue el cambio en la proteinuria de 24 h al final de cada per&#237;odo de tratamiento y el n&#250;mero de pacientes que mostraban una reducci&#243;n de la proteinuria superior al 25&#37; con respecto al valor basal&#46; Resultados&#58; La reducci&#243;n de la proteinuria obtenida por lisinopril &#40;11&#44;3 &#177; 34&#44;8&#37;&#41; no fue estad&#237;sticamente significativa con respecto al valor basal&#44; mientras que la reducci&#243;n con lisinopril y candesart&#225;n &#40;26&#44;9 &#177; 30&#44;6&#37;&#41; y eplerenona &#40;28&#44;4 &#177; 31&#44;6&#37;&#41; mostr&#243; una diferencia estad&#237;sticamente significativa frente a sus valores basales &#40;comparaci&#243;n intragrupo&#41; y frente al grupo de lisinopril &#40;comparaci&#243;n entre grupos&#41;&#46; El n&#250;mero de pacientes que mostraron una reducci&#243;n mayor al 25&#37; de la proteinuria fue significativamente mayor con eplerenona &#40;67&#37;&#41; y lisinopril &#43; candesart&#225;n &#40;67&#37;&#41; que con lisinopril &#40;25&#37;&#41;&#46; Conclusiones&#58; La monoterapia con antagonistas de la aldosterona &#40;eplerenona&#41; y la terapia de combinaci&#243;n con IECA &#43; ARA fueron m&#225;s efectivos que los IECA en monoterapia para reducir la proteinuria en pacientes obesos con diferentes tipos de nefropat&#237;as cr&#243;nicas protein&#250;ricas&#46;</p>"
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Efecto antiproteinúrico del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en los pacientes obesos. ¿Cuál es la opción terapéutica más eficaz?
The antiproteinuric effect of the blockage of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in obese patients. Which treatment option is the most effective?
E.. Moralesa, A.. Huertaa, E.. Gutiérreza, E.. Gutiérrez Solísa, J.. Seguraa, M.. Pragaa
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Madrid, España,
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Entre estas medidas terap&#233;uticas&#44; el bloqueo del SRAA en sus diferentes modalidades&#44; los IECA&#44; los ARA&#44; la combinaci&#243;n de IECA y ARA&#44; y m&#225;s recientemente los antagonistas de la aldosterona y de la renina&#44; representan las medidas antiprotein&#250;ricas m&#225;s eficaces<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#46; Considerando lo anteriormente expuesto&#44; el papel de la obesidad sobre la evoluci&#243;n de las enfermedades renales y las proporciones epid&#233;micas que la obesidad ha alcanzado en las sociedades desarrolladas&#44; la respuesta de los pacientes obesos con nefropat&#237;as protein&#250;ricas a las diferentes estrategias que bloquean el SRAA es un tema de extraordinaria importancia cl&#237;nica&#44; teniendo en cuenta que la actividad del SRAA est&#225; incrementada en la obesidad<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Estudios recientes sugieren que los pacientes obesos presentan un incremento en la s&#237;ntesis de aldosterona&#44; lo que podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en las diferentes complicaciones asociadas a la obesidad&#44; incluyendo el da&#241;o renal<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Estudios experimentales desarrollados en animales obesos han demostrado que el uso de los antagonistas de la aldosterona reduce dr&#225;sticamente la progresi&#243;n de las lesiones renales<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Estas investigaciones sugieren que los pacientes obesos con nefropat&#237;as protein&#250;ricas podr&#237;an tener una respuesta antiprotein&#250;rica m&#225;s favorable a los antagonistas de la aldosterona que al tradicional bloqueo del SRAA con IECA o ARA&#46; Sin embargo&#44; no existe ning&#250;n estudio cl&#237;nico que haya investigado espec&#237;ficamente esta cuesti&#243;n&#46; Para intentar demostrar esta hip&#243;tesis&#44; dise&#241;amos un estudio prospectivo&#44; aleatorizado&#44; para comparar la eficacia antiprotein&#250;rica de un IECA &#40;lisinopril&#41;&#44; la combinaci&#243;n de un IECA y un ARA &#40;candesart&#225;n m&#225;s lisinopril&#41;&#44; y un antagonista de la aldosterona &#40;eplerenona&#41; en pacientes obesos con proteinuria&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio cl&#237;nico fue aprobado por el comit&#233; de ensayos cl&#237;nicos de nuestro hospital y se solicit&#243; la firma del consentimiento informado a cada paciente antes de su inclusi&#243;n en el estudio&#46; Los pacientes fueron seleccionados en la consulta de Nefrolog&#237;a de nuestro hospital&#46; Todos los pacientes cumpl&#237;an los siguientes criterios&#58; proteinuria superior a 0&#44;5 g&#47;24 h en al menos tres determinaciones consecutivas en un per&#237;odo de seis meses previo al estudio&#59; obesidad&#44; definida por un &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; superior a 30 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; y una funci&#243;n renal estable con un filtrado glomerular &#40;FG&#41; &#62;15 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Se excluyeron los pacientes con r&#225;pido deterioro de la funci&#243;n renal&#44; con mal control de la presi&#243;n arterial media &#40;PAM &#62;100 mmHg&#41;&#44; pacientes que requer&#237;an m&#225;s de tres f&#225;rmacos antihipertensivos&#44; con una situaci&#243;n cl&#237;nica inestable&#44; y pacientes que recibieran tratamiento con&#160; inmunosupresores o AINE&#46; Los pacientes incluidos en el estudio fueron diab&#233;ticos y no diab&#233;ticos&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes seleccionados en este estudio pertenecen al mismo centro hospitalario&#44; y se trata de un estudio prospectivo y aleatorizado&#46; A aquellos pacientes que tomaban f&#225;rmacos bloqueantes del SRAA se les indic&#243; la necesidad de suspenderlos durante al menos seis semanas antes del inicio del estudio&#46; Todos los dem&#225;s f&#225;rmacos antihipertensivos&#44; incluyendo diur&#233;ticos&#44; se mantuvieron en la misma dosis a lo largo del estudio&#46; Tambi&#233;n se mantuvieron sin cambios otra serie de f&#225;rmacos &#40;estatinas&#44; f&#225;rmacos hipoglucemiantes e insulina en pacientes diab&#233;ticos&#41;&#46; La doxazosina fue administrada en algunos pacientes durante el per&#237;odo de seis semanas previo a la aleatorizaci&#243;n y durante los per&#237;odos de lavado para el control de la PA&#46; Los pacientes mantuvieron su dieta habitual&#46; Despu&#233;s de la aleatorizaci&#243;n&#44; los pacientes fueron incluidos de forma consecutiva durante seis semanas a un tratamiento con lisinopril &#40;20 mg una vez al d&#237;a&#41;&#44; lisinopril &#40;10 mg una vez al d&#237;a&#41; m&#225;s candesart&#225;n &#40;16 mg una vez al d&#237;a&#41; y eplerenona &#40;25 mg una vez al d&#237;a&#41; en orden aleatorio&#46; La aleatorizaci&#243;n se realiz&#243; mediante unos sobres que conten&#237;an el orden del tratamiento que el paciente deb&#237;a recibir&#46; El orden resultante fue IECA&#44; IECA m&#225;s ARA&#44; eplerenona en cuatro pacientes&#44; IECA m&#225;s ARA&#44; eplerenona&#44; IECA en otros cuatro&#44; y eplerenona&#44; IECA&#44; IECA m&#225;s ARA en los cuatro restantes&#46; Se trata de un estudio de dise&#241;o abierto&#46; Se establecieron seis semanas de per&#237;odo de lavado entre los tres diferentes per&#237;odos de tratamiento&#46; La medicaci&#243;n del estudio fue administrada durante la ma&#241;ana&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Par&#225;metros cl&#237;nicos y de laboratorio</span></p><p class="elsevierStylePara">Al inicio y al final de cada per&#237;odo de tratamiento se procedi&#243; a la recopilaci&#243;n de los diferentes datos cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos&#46; Se realiz&#243; un examen f&#237;sico general&#44; incluyendo las mediciones del &#237;ndice de masa corporal &#40;peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros&#41; y del per&#237;metro abdominal&#46; La PA fue medida tras cinco minutos de reposo con el paciente sentado&#44; con un dispositivo autom&#225;tico&#46; Se registr&#243; la media de tres lecturas&#46; La PAM se calcul&#243; como la suma de la tercera parte de PA sist&#243;lica &#40;PAS&#41; y las dos terceras partes de la PA diast&#243;lica &#40;PAD&#41;&#46; Las anal&#237;ticas realizadas inclu&#237;an recuento sangu&#237;neo completo&#44; creatinina s&#233;rica&#44; glucosa&#44; sodio&#44; potasio&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; calcio&#44; f&#243;sforo&#44; colesterol total&#44; colesterol HDL&#44; colesterol LDL&#44; triglic&#233;ridos&#44; prote&#237;nas totales&#44; alb&#250;mina&#44; bilirrubina&#44; transaminasas hep&#225;ticas&#44; prote&#237;na C-reactiva y hemoglobina glucosilada en pacientes diab&#233;ticos&#46; Las muestras de sangre para la actividad de la renina plasm&#225;tica y aldosterona tambi&#233;n se tomaron en cada visita&#44; tras 30 minutos de reposo en dec&#250;bito supino&#46; El d&#237;a antes de cada visita los pacientes recog&#237;an muestras de orina durante 24 horas para las determinaciones urinarias de proteinuria&#44; sodio&#44; potasio y la excreci&#243;n de creatinina&#46; Adem&#225;s&#44; se recogi&#243; una muestra de la primera orina de la ma&#241;ana para realizar el cociente prote&#237;na-creatinina&#46; Se utiliz&#243; un autoanalizador est&#225;ndar para la medici&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos&#46; La actividad de la renina plasm&#225;tica se midi&#243; con RIA&#44; que detecta la cantidad de angiotensina I producida por hora&#44; en presencia del exceso de angiotensin&#243;geno &#40;nanogramos de la angiotensina I producido por mililitro de plasma por hora&#41;&#46; La aldosterona se midi&#243; utilizando un dispositivo RIA&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Objetivos del estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">El objetivo principal del estudio fue el cambio en la proteinuria de 24 h al final de cada per&#237;odo de tratamiento&#46; Tambi&#233;n fue analizado el n&#250;mero de pacientes que presentaron una reducci&#243;n de la proteinuria superior al 25&#37; con respecto al valor basal de cada per&#237;odo de tratamiento&#46; Los objetivos secundarios fueron los cambios en la funci&#243;n renal &#40;estimada por la creatinina s&#233;rica y el FG&#41; y en el potasio s&#233;rico&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o de la muestra</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudios previos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;19</span> mostraban que la adici&#243;n de los f&#225;rmacos antialdoster&#243;nicos &#40;eplerenona o espironolactona&#41; sobre otros agentes bloqueantes del SRAA incrementaban la reducci&#243;n de la proteinuria basal entre un 25-50&#37;&#46; En un estudio piloto realizado por nuestro grupo &#40;datos no publicados&#41;&#44; se encontr&#243; que la reducci&#243;n de la proteinuria en pacientes obesos era un 35&#37; mayor con los antialdoster&#243;nicos que con los IECA o ARA&#46; Estableciendo un nivel de confianza del 95&#37;&#44; se estim&#243; que se necesitaban 11 pacientes para poder realizar el dise&#241;o del estudio&#46; Finalmente&#44; fueron seleccionados 12 pacientes para realizar el estudio&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se representan como media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar y con el rango entre los valores m&#237;nimo y m&#225;ximo&#46; Para establecer comparaciones entre los grupos con respecto a los valores basales&#44; se utilizaron el test t de Student y el test de Mann-Whitney&#46; Se utilizaron el test t de Student o el test de Wilcoxon para las&#160; comparaciones dentro de los grupos&#46; Para las comparaciones entre grupos&#44; se utilizaron el test de Kruskal-Wallis y el test de Mann-Whitney&#46; Se realizaron correlaciones mediante el test de Pearson&#46; Se consideraron significativos&#160; calores con una p &#60;0&#44;05&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; con el programa SPSS&#44; versi&#243;n 13&#46;0 &#40;SPSS Inc&#44; Chicago&#44; IL&#41;&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Se incluyeron 12 pacientes &#40;siete varones&#44; cinco mujeres&#41;&#44; todos ellos cauc&#225;sicos&#46; En la tabla 1 se resumen las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes estudiados&#46; Siete pacientes &#40;58&#37;&#41; ten&#237;an un FG inferior a 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los diagn&#243;sticos fueron nefropat&#237;a diab&#233;tica &#40;5&#41;&#44; glomeruloesclerosis focal y segmentaria asociada a la obesidad &#40;3&#41;&#44; nefropat&#237;a IgA &#40;2&#41; y nefroangioesclerosis &#40;2&#41;&#46; Como se muestra en la tabla 2 y en la figura 1&#44; tanto la eplerenona como la combinaci&#243;n de lisinopril y candesart&#225;n obtuvieron una reducci&#243;n de la proteinuria&#160; significativamente mayor que lisinopril&#46; La reducci&#243;n de la proteinuria observada por lisinopril &#40;11&#44;3 &#177; 34&#44;8&#37;&#41; no fue estad&#237;sticamente significativa con respecto al valor basal &#40;p &#61; 0&#44;158&#41;&#44; mientras que las de la combinaci&#243;n lisinopril y candesart&#225;n &#40;26&#44;9 &#177; 30&#44;6&#37;&#41;&#44; y eplerenona &#40;28&#44;4 &#177; 31&#44;6&#37;&#41; mostraron una diferencia estad&#237;sticamente significativa con respecto a los valores basales &#40;comparaci&#243;n dentro del grupo p &#61; 0&#44;045 y p &#61; 0&#44;034&#44; respectivamente&#41; y al grupo de lisinopril &#40;comparaci&#243;n entre grupos&#44; p &#61; 0&#44;041 y p &#61; 0&#44;034&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La influencia de los tres tratamientos en el cociente prote&#237;nacreatinina mostr&#243; una tendencia similar a la obtenida con los valores de la proteinuria de 24 h&#44; lo que indica que los resultados no fueron influenciados por los posibles errores de recogida de orina&#46; La reducci&#243;n en el cociente obtenida por lisinopril m&#225;s candesart&#225;n y eplerenona &#40;26&#44;3 &#177; 21&#44;6 y 27&#44;2 &#177; 22&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41; fue superior a la obtenida por lisinopril &#40;17&#44;3 &#177; 19&#44;6&#37;&#41;&#44; aunque estas diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas en la comparaci&#243;n entre grupos &#40;tabla 2&#41;&#46; El n&#250;mero de pacientes que mostraron una reducci&#243;n de la proteinuria superior al 25&#37; con respecto a los valores basales fue significativamente mayor con eplerenona &#40;n &#61; 8&#44; 67&#37;&#41; y con lisinopril m&#225;s candesart&#225;n &#40;n &#61; 8&#44; 67&#37;&#41; que con lisinopril &#40;n &#61; 3&#44; 25&#37;&#44; p &#61; 0&#44;026 con respecto a los otros grupos&#41;&#44; tal y como se muestra en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se indica en la tabla 3 y la figura 1&#44; la eficacia antiprotein&#250;rica de la eplerenona fue m&#225;s evidente en pacientes con funci&#243;n renal conservada &#40;FG &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; En este grupo de pacientes&#44; la proteinuria disminuy&#243; significativamente en un 39 &#177; 16&#37; con respecto a los valores basales tras seis semanas en tratamiento con eplerenona &#40;p &#61; 0&#44;043&#41;&#44; mientras en los pacientes con un FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> fue de 20 &#177; 38&#37; con respecto a los valores basales&#46; Esta tendencia &#40;respuesta antiprotein&#250;rica superior en pacientes con funci&#243;n renal conservada&#41; no se observ&#243; en los otros dos grupos de tratamiento &#40;monoterapia con lisinopril y combinaci&#243;n lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n de la proteinuria fue independiente de los cambios en la PA&#44; el peso corporal o la funci&#243;n renal&#46; No se encontraron correlaciones significativas entre la reducci&#243;n de la proteinuria y la proteinuria basal&#44; la actividad de la renina plasm&#225;tica o la aldosterona&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modificaciones en la presi&#243;n arterial&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; funci&#243;n renal y potasio s&#233;rico</span></p><p class="elsevierStylePara">Como se muestra en la tabla 2&#44; no hubo cambios significativos en la PA&#44; IMC&#44; creatinina s&#233;rica o FG durante los tres diferentes per&#237;odos de tratamiento&#46; Esta estabilidad tambi&#233;n se observ&#243; entre los pacientes con FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y los pacientes diab&#233;ticos cuando se analizaron por separado&#46; El potasio s&#233;rico mostr&#243; un ligero incremento&#44; aunque no significativo&#44; en los tres grupos&#44; sin encontrar diferencias entre los diferentes grupos de tratamiento&#46; El n&#250;mero de pacientes en los que las cifras de potasio s&#233;rico se situaron por encima de 5&#44;5 mEq&#47;l tras el tratamiento fue de 2&#47;12 &#40;16&#37;&#41; con lisinopril y 2&#47;12 &#40;16&#37;&#41; con lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#44; mientras que ninguno de los pacientes tratados con eplerenona alcanz&#243; este nivel de potasio&#46; Todos los pacientes en los que el potasio s&#233;rico super&#243; los 5&#44;5 mEq&#47;l ten&#237;an basalmente un FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En el conjunto de pacientes con FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;n &#61; 7&#41;&#44; el aumento de potasio s&#233;rico fue de 4&#44;8 &#177; 0&#44;4 a 5 &#177; 0&#44;6 mEq&#47;l con lisinopril &#40;p &#61; 0&#44;398&#41;&#44;&#160; 0&#44;6 &#177; 0&#44;3 a 5 &#177; 0&#44;6 mEq&#47;l con lisinopril m&#225;s candesart&#225;n &#40;p &#61; 0&#44;043 con respecto al valor basal&#41; y 4&#44;8 &#177; 0&#44;4 a 4&#44;7 &#177; 0&#44;2 con eplerenona &#40;p &#61; 0&#44;735&#41;&#46; Los cambios en el potasio s&#233;rico de los pacientes diab&#233;ticos fueron similares a los de los no diab&#233;ticos&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Renina&#44; aldosterona y otros valores de laboratorio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se observ&#243; un incremento de la renina plasm&#225;tica en los pacientes tratados con lisinopril y lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#44; mientras que la renina se mantuvo estable con eplerenona&#46; Del mismo modo&#44; la aldosterona s&#233;rica mostr&#243; una disminuci&#243;n significativa con lisinopril y con la combinaci&#243;n lisinopril m&#225;s candesart&#225;n en comparaci&#243;n con eplerenona &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hubo cambios significativos en los valores de glucosa&#44; sodio&#44; &#225;cido &#250;rico&#44; calcio&#44; f&#243;sforo&#44; colesterol total&#44; colesterol HDL&#44; colesterol LDL&#44; triglic&#233;ridos&#44; prote&#237;nas totales&#44; alb&#250;mina&#44; bilirrubina&#44; transaminasas hep&#225;ticas&#44; prote&#237;na C-reactiva o hemoglobina glucosilada&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El bloqueo del SRAA&#44; ya sea con el uso de IECA o ARA en monoterapia o en combinaci&#243;n&#44; y m&#225;s recientemente&#44; con los antagonistas de la renina y aldosterona&#44; representa la medida terap&#233;utica m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n de la proteinuria en ualquier nefropat&#237;a cr&#243;nica protein&#250;rica<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#46; La renoprotecci&#243;n obtenida por estos f&#225;rmacos est&#225; estrechamente relacionada con su efecto antiprotein&#250;rico&#46; Sin embargo&#44; estudios experimentales y cl&#237;nicos han demostrado que la actividad del SRAA est&#225; incrementada en la obesidad y que el tejido adiposo&#44; especialmente el visceral&#44; sintetiza todos los componentes del SRAA<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46; Por otro lado&#44; los pacientes obesos presentan niveles plasm&#225;ticos elevados de aldosterona<span class="elsevierStyleSup">18</span> y estudios recientes han demostrado que los adipocitos viscerales pueden secretar determinados factores que incrementan la producci&#243;n de aldosterona por las gl&#225;ndulas suprarrenales&#44; por v&#237;as diferentes a las rutas cl&#225;sicas de la renina-angiotensina<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Los &#225;cidos grasos oxidados&#44; com&#250;nmente elevados en obesos&#44; tambi&#233;n pueden aumentar la s&#237;ntesis de aldosterona<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este conjunto de datos podr&#237;a sugerir un efecto antiprotein&#250;rico m&#225;s favorable de los antagonistas de aldosterona en los pacientes obesos&#44; debido al&#160; iperaldosteronismo asociado a la obesidad&#46; Los resultados de nuestro estudio apoyan esta hip&#243;tesis&#46; Por una parte&#44; encontramos que la reducci&#243;n de la proteinuria lograda tras seis semanas de tratamiento con lisinopril fue m&#225;s bien modesta &#40;11&#44;3 &#177; 34&#44;8&#37;&#41;&#46; Las reducciones obtenidas por los antagonistas de aldosterona&#44; eplerenona &#40;28&#44;4 &#177; 31&#44;6&#37;&#41; y por la combinaci&#243;n de IECA m&#225;s ARA &#40;lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#41; &#40;26&#44;9 &#177; 30&#44;6&#37;&#41; fueron&#160; significativamente m&#225;s eficaces&#44; y esta mejor respuesta no puede ser explicada s&#243;lo por las diferencias en los valores de la presi&#243;n sangu&#237;nea en los grupos de tratamiento&#46; El n&#250;mero de pacientes que lograron reducciones de la proteinuria superior al 25&#37; respecto al basal fue significativamente mayor con eplerenona y con la terapia de combinaci&#243;n que con la monoterapia con lisinopril&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El hallazgo de que la eplerenona es m&#225;s eficaz que la monoterapia con IECA para reducir la proteinuria en pacientes obesos es interesante&#44; sobre todo teniendo en cuenta que utilizamos una dosis relativamente baja &#40;25 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Epstein et al&#46; demostraron que la coadministraci&#243;n de eplerenona &#40;dosis de 50-100 mg&#41; con un IECA&#44; en comparaci&#243;n con un IECA en monoterapia&#44; era m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n de la albuminuria en pacientes diab&#233;ticos&#44; sin presentar incrementos significativos en los valores de potasio<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La reducci&#243;n de la proteinuria lograda con dosis de 50 mg de eplerenona &#40;41&#37;&#41; no fue significativamente mayor cuando se duplic&#243; la dosis a 100 mg&#47;d&#237;a &#40;48&#37;&#41;&#46; Curiosamente&#44; aunque este estudio no fue dise&#241;ado espec&#237;ficamente para los pacientes obesos&#44; la media de IMC de los pacientes incluidos fue superior a 30 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup">21</span> La dosis de 50 mg&#47;d&#237;a de eplerenona es la utilizada com&#250;nmente en pacientes con insuficiencia cardiaca&#44; situaci&#243;n cl&#237;nica en la que los antagonistas de la aldosterona tambi&#233;n han demostrado un efecto beneficioso<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Por lo tanto&#44; es posible que dosis m&#225;s elevadas de eplerenona &#40;50 mg&#47;d&#237;a&#41; puedan incrementar el efecto antiprotein&#250;rico observado en nuestro estudio&#46; El motivo para usar dosis bajas de eplerenona &#40;25 mg&#47;d&#237;a&#41; en nuestro estudio fue que m&#225;s de la mitad de los pacientes&#160; presentaban insuficiencia renal &#40;FG &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; y&#44; por tanto&#44; el riesgo de hiperpotasemia podr&#237;a ser te&#243;ricamente superior en estos pacientes&#46; Sin embargo&#44; como se muestra en la tabla 2&#44; el potasio s&#233;rico se mantuvo estable en los tres grupos de tratamiento&#46; S&#243;lo dos pacientes &#40;16&#37;&#41; con lisinopril y lisinopril m&#225;s candesart&#225;n presentaron un potasio s&#233;rico superior a 5&#44;5 mEq&#47;l&#44; mientras que ninguno de los pacientes tratados con eplerenona present&#243; estas cifras de potasio&#46; Estos resultados concuerdan con estudios previos que muestran una baja incidencia de hiperpotasemia en pacientes con enfermedad renal en tratamiento con inhibidores de la aldosterona<span class="elsevierStyleSup">12&#44;21</span>&#46; Sin embargo&#44; es importante resaltar que los resultados de nuestro estudio son a corto plazo &#40;seis semanas de tratamiento&#41;&#44; siendo necesario la realizaci&#243;n de estudios a largo plazo que confirmen la seguridad de los antagonistas de la aldosterona en pacientes con diferentes nefropat&#237;as&#44; y en especial en aquellos pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica&#46; En este sentido&#44; es interesante se&#241;alar que en nuestro estudio la eplerenona fue particularmente eficaz en pacientes con funci&#243;n renal conservada &#40;FG &#62;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#58; el efecto antiprotein&#250;rico en estos pacientes casi se duplic&#243; respecto a los pacientes que presentaban un FG &#60;60 &#40;39 &#177; 16&#37; vs&#46; 20 &#177; 38&#37;&#41;&#44; como se muestra en la tabla 3&#46; Varios estudios cl&#237;nicos publicados en los &#250;ltimos a&#241;os han puesto de relieve la eficacia renoprotectora y antiprotein&#250;rica de los inhibidores de la aldosterona&#44; tanto espironolactona como eplerenona&#46; La mayor&#237;a de estos estudios fueron dise&#241;ados para analizar el efecto antiprotein&#250;rico del bloqueo de la aldosterona cuando se a&#241;ade al tratamiento con un IECA o un ARA<span class="elsevierStyleSup">23-29</span>&#44; y todos ellos demostraron una importante reducci&#243;n de la proteinuria con esta medida terap&#233;utica&#46; Sin embargo&#44; existen pocos estudios que comparen la eficacia antiprotein&#250;rica de los antagonistas de la aldosterona frente a los IECA o los ARA&#46; Epstein et al&#46;&#44; en un estudio prospectivo y aleatorizado en un gran n&#250;mero de pacientes diab&#233;ticos tipo 2&#44; demostraron que la eplerenona &#40;200 mg&#47;d&#237;a&#41; ten&#237;a un mayor efecto antiprotein&#250;rico que el enalapril 40 mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Rachmani et al&#46; demostraron que la espironolactona &#40;100 mg&#47;d&#237;a&#41; fue superior a cilazapril &#40;5 mg&#47;d&#237;a&#41; para reducir la albuminuria en mujeres diab&#233;ticas tipo 2<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En ambos estudios&#44; la combinaci&#243;n de espironolactona o eplerenona con el IECA fue m&#225;s eficaz que cualquiera de los dos f&#225;rmacos por separado<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Nuestros resultados&#44; obtenidos en pacientes obesos con nefropat&#237;a protein&#250;rica diab&#233;tica y no diab&#233;tica&#44; coinciden con los resultados obtenidos en estos estudios previos&#46; Tambi&#233;n encontramos que la combinaci&#243;n IECA-ARA ten&#237;a un efecto antiprotein&#250;rico significativamente mayor que la monoterapia con IECA&#44; y que su eficacia era similar a la del tratamiento con eplerenona&#46; Varios estudios y metaan&#225;lisis han sugerido que la respuesta antiprotein&#250;rica con la terapia de combinaci&#243;n IECA m&#225;s ARA es superior a la encontrada con monoterapia IECA o ARA en dosis m&#225;s altas&#44; sin diferencias en el control de la presi&#243;n arterial que podr&#237;a interferir en los resultados<span class="elsevierStyleSup">11&#44;32&#44;33</span>&#46; Sin embargo&#44; es necesario se&#241;alar que estudios recientes han mostrado una mayor incidencia de efectos adversos &#40;duplicaci&#243;n de la creatinina s&#233;rica&#44; di&#225;lisis&#41; y de mortalidad con la combinaci&#243;n de un IECA m&#225;s un ARA que con la monoterapia con estos f&#225;rmacos&#44; aunque se confirm&#243; la mayor eficacia antiprotein&#250;rica de la terapia combinada<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de las limitaciones de nuestro estudio&#44; debemos se&#241;alar que los per&#237;odos de tratamiento s&#243;lo fueron de seis semanas&#46; Este hecho s&#243;lo nos permite sugerir un posible efecto renoprotector de los antagonistas de la aldosterona&#44; ligados a una eficacia antiprotein&#250;rica superior&#46; Con respecto a la duraci&#243;n del estudio&#44; es importante se&#241;alar que&#44; aunque este tiempo es insuficiente para acreditar el perfil de seguridad de los diferentes grupos farmacol&#243;gicos &#40;eplerenona&#44; IECA o IECA m&#225;s ARA&#41;&#44; no se observaron hiperpotasemias o cambios en el filtrado glomerular durante las seis semanas de tratamiento&#46; Obviamente&#44; es necesaria la realizaci&#243;n de estudios prospectivos con un mayor tiempo de seguimiento&#44; que permita demostrar el efecto renoprotector de estos f&#225;rmacos&#46; Es obligado recordar que tanto los IECA como los ARA en monoterapia han demostrado un claro efecto renoprotector en importantes estudios prospectivos en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica y no diab&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">35-40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; nuestro estudio indica que los antagonistas de la aldosterona pueden constituir una opci&#243;n terap&#233;utica muy interesante para los pacientes obesos con nefropat&#237;as protein&#250;ricas&#44; tanto diab&#233;ticas como no diab&#233;ticas&#46; Estos resultados apoyar&#237;an el papel de la aldosterona en la patogenia del da&#241;o renal inducido por la obesidad&#44; como diversos estudios experimentales recientes han mostrado&#46; Sin embargo&#44; son necesarios estudios con un mayor n&#250;mero de pacientes y un mayor seguimiento para valorar de forma concluyente la eficacia y la seguridad de estos f&#225;rmacos&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; se sabe sobre esta cuesti&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">- La cuant&#237;a de la proteinuria es un factor de riesgo en la progresi&#243;n de las nefropat&#237;as cr&#243;nicas protein&#250;ricas diab&#233;ticas y no diab&#233;ticas&#46; La suma de los antagonistas de la aldosterona al tratamiento habitual con IECA o ARA incrementa significativamente la reducci&#243;n de la proteinuria en estos pacientes&#46;<br></br>- Los pacientes obesos tienen un incremento de la s&#237;ntesis de aldosterona&#44; lo cual puede desempe&#241;ar un papel fundamental en las complicaciones de la obesidad&#46; Los antagonistas de la aldosterona pueden reducir las lesiones renales observadas en modelos animales de obesidad&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Qu&#233; aporta este estudio&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">- La monoterapia con un antagonista de la aldosterona &#40;eplerenona&#41; es m&#225;s eficaz que un IECA en monoterapia &#40;lisinopril&#41; y de una eficacia similar a la combinaci&#243;n de un IECA m&#225;s ARB &#40;lisinopril m&#225;s candesart&#225;n&#41; en la reducci&#243;n de la proteinuria en pacientes obesos con diferentes tipos de nefropat&#237;as protein&#250;ricas&#46;<br></br>- La eplerenona&#44; as&#237; como los IECA y los IECA m&#225;s ARB en combinaci&#243;n&#44; fueron bien toleradas&#44; y no se observaron hiperpotasemias significativas o deterioros de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla4.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;tabla3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_tabla3.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;412527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="412527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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