El factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF): factor clave en el inicio y la progresión del daño renal
Connective tissue growth factor (CTGF): a key factor in the onset and progression of kidney damage
E.. Sánchez-Lópeza, R.. Rodríguez Díeza, J.. Rodríguez Vitaa, S.. Rayego Mateosa, R. R.. Rodríguez Díeza, E.. Rodríguez Garcíaa, C.. Lavoz Barriaa, S.. Mezzanob, R.. Selgasc, J.. Egidod, A.. Ortize, Marta Ruiz Ortegaa
a Laboratorio de Biología celular en Enfermedades Renales, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid,
b División de Nefrología, Escuela de Medicina. Universidad Austral, Valdivia, Chile,
c Servicio Nefrología, Hospital La Paz, Madrid,
d Laboratorio de Investigación Renal, Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid, Madrid,
e Unidad de Diálisis, Fundación Jiménez Díaz, Madrid,
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Aunque clásicamente CTGF se ha considerado como un factor profibrótico, se trata de un factor multifuncional, cuyas actividades biológicas varían según el tipo celular, y que incluyen la regulación de la proliferación/apoptosis celular, angiogénesis, migración, adhesión y fibrosis<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. En este trabajo hemos revisado el papel de CTGF centrándonos en su importancia en la patología renal.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRUCTURA</span></p><p class="elsevierStylePara">CTGF es una proteína secretable, rica en cisteínas, con un peso molecular de 38 KDa, que fue identificada en el medio condicionado de células endoteliales de vena de cordón umbilical<span class="elsevierStyleSup">6</span>. CTGF, también conocido como CCN2, pertenece a la familia de genes de respuesta temprana CCN, la cual se compone de otros cinco miembros: Cyr61 (proteína rica en cisteína 61), Nov (gen sobreexpresado en nefroblastoma), WISP-1 (proteína secretada inducida por Wnt-1), WISP-2 y WISP-3<span class="elsevierStyleSup">1,2,7,8</span>. Todos los miembros de esta familia se caracterizan por un alto porcentaje de homología en su secuencia de aminoácidos, que oscila entre un 50 y 90%, y presentan 38 residuos de cisteína que se agrupan en dos segmentos (22 en la región N-terminal y 16 en la C-terminal), característico de otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del nervio y el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)<span class="elsevierStyleSup">3,9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las proteínas de esta familia poseen un péptido señal secretor en la región NH<span class="elsevierStyleInf">2</span>-terminal y cuatro dominios o  módulos conservados<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Estos dominios son: 1) dominio de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), con la secuencia de unión conservada Gly-Cys-Gly-Cys-Cys-X-XCys que se localiza dentro de la región amino-terminal de todas las proteínas de unión a IGF<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>; 2) dominio del factor Von Willebrand tipo C, que participa en la oligomerización y formación de las proteínas<span class="elsevierStyleSup">13</span>; 3) dominio trombospondina-1, implicado en la unión de macromoléculas solubles y de matriz<span class="elsevierStyleSup">14</span>; y 4) dominio C-terminal: dominio de dimerización, está implicado en la unión a la superficie celular, posee actividad mitogénica para fibroblastos y es el responsable de la interacción con fibronectina<span class="elsevierStyleSup">15</span>.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REGULACIÓN</span></p><p class="elsevierStylePara">Según el tipo celular, una gran variedad de factores y moléculas están implicadas en la regulación de la expresión de CTGF. Los agonistas de receptores acoplados a proteínas G, factores de crecimiento como TGF-β, la angiotensina II (AngII), la proteína morfogenética del hueso (BMP), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), IGF, el factor de estimulación de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF), la interleucina-4 (IL-4), las altas concentraciones de glucosa, la hipoxia, el estrés mecánico y el estrés oxidativo aumentan rápidamente la expresión de CTGF (figura 1)<span class="elsevierStyleSup">16-24</span>. Sin embargo, otros factores como el factor de necrosis tumoral-α, (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β), AMPc y el tratamiento con agonistas del receptor activado por la proliferación de  peroxisomas-γ (PPAR-γ), inhiben la expresión de CTGF inducida por TGF-β‚ y AngII en algunos tipos celulares<span class="elsevierStyleSup">25-29</span>. Diversos mecanismos de señalización se han relacionado con el aumento de CTGF. Entre ellos, se encuentran la vía de señalización de las proteínas Smad, las especies reactivas de oxígeno (ROS), la proteína G pequeña RhoA, la proteína quinasa C (PKC), la quinasa Janus (JAK), la quinasa 3-fosfatidil inositol (PI3K) y las cascadas de quinasas activadas por mitógenos (MAPK)<span class="elsevierStyleSup">30-33</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los estudios realizados se han centrado en el estudio de la regulación de CTGF inducida por  TGF-β. En el promotor de CTGF se ha descrito un elemento de unión a Smad necesario para su inducción por TGF-β<span class="elsevierStyleSup">34</span>. En células tubuloepiteliales proximales y en células mesangiales, TGF-β aumenta la producción de CTGF en un proceso regulado por las proteínas Smad y la cascada de señalización Ras/MEK/ERK<span class="elsevierStyleSup">36,37</span>. Sin embargo, en fibroblastos renales se trata de un proceso mediado por la activación de Rho<span class="elsevierStyleSup">35</span>. La cascada de señalización de MAPK también desempeña un papel importante en la regulación de CTGF. En hepatocitos, TGF-β induce la expresión y la producción de CTGF a través de ERK1/2<span class="elsevierStyleSup">38</span>, mientras que en fibroblastos de pulmón se trata de un proceso mediado mayoritariamente por la quinasa JNK1/2<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Los estudios realizados por nuestro grupo se han centrado en la regulación causada por AngII. En células tubuloepiteliales humanas, AngII induce la producción de CTGF a través de la activación de MAPK (ERK, p38 y JNK) y de la proteína quinasa de Rho, ROCK<span class="elsevierStyleSup">39</span>. La implicación de Rho en la regulación de CTGF se ha descrito en muchos tipos celulares, incluyendo fibroblastos de pulmón y células de músculo liso vascular<span class="elsevierStyleSup">34,41</span>. En estas últimas, CTGF aumenta en respuesta a AngII a través de otras vías como ROS, las proteínas Smad y las quinasas p38, JNK1/2, ROCK, PKC y PTK<span class="elsevierStyleSup">34,42</span>. En fibroblastos, los inhibidores de ERK1/2 y JNK1/2, pero no p38, disminuyen la expresión de CTGF estimulada por AngII<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Sin embargo, en células mesangiales de rata, entre las rutas implicadas en la producción de CTGF causada por AngII encontramos la producción de ROS y p38<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Estudios moleculares recientes han revelado la presencia de un sitio de unión NF-κB altamente conservado en la región proximal del promotor de CTGF<span class="elsevierStyleSup">44</span>. En células mesangiales hemos observado que el bloqueo del NF-κB disminuye la producción de CTGF causada por AngII (datos no publicados), lo que sugiere que la activación del factor de transcripción NF-κB está implicada en la regulación del CTGF en el riñón.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL Y FUNCIONES BIOLÓGICAS DE CTGF</span></p><p class="elsevierStylePara">Aún no se conoce un receptor específico para CTGF. Sin embargo, se ha descrito que interacciona con diversas proteínas, como receptores tirosín-quinasa e integrinas, que activan múltiples sistemas de señalización. Los primeros estudios de interacción revelaron que existen complejos «receptor-CTGF» con un peso molecular de unos 280 KDa en condrocitos, osteoblastos y células endoteliales<span class="elsevierStyleSup">45</span>. En diversos tipos celulares, CTGF actúa a través de su unión a diversas integrinas, como la integrina α5β1 o αIIbβ3, a receptores de proteoglicanos heparan sulfato, activando varias quinasas como la quinasa de adhesión focal (FAK), ERK y Rac<span class="elsevierStyleSup">16,47-49</span>, y al receptor macroglobulina de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LPR)<span class="elsevierStyleSup">46</span> (figura 1). A través de su dominio rico en cisteínas se une de forma directa a BMP-4 y TGF-β<span class="elsevierStyleSup">50</span> por su dominio carboxilo-terminal interacciona con fibronectina<span class="elsevierStyleSup">51</span> y mediante el dominio aminoterminal se une a IGF<span class="elsevierStyleSup">52</span>. En células  mesangiales humanas, el CTGF interacciona con el sistema dual de receptores tirosín-quinasa A (RTK-A) y p75<span class="elsevierStyleInf">NTR</span> que participa en la transducción de señales de neurotrofina (figura 1). Los receptores de tirosín-quinasas unen una gran cantidad de proteínas adaptadoras y activan múltiples vías de señalización intracelular, lo que estaría en concordancia con las propiedades multifuncionales de CTGF<span class="elsevierStyleSup">66</span>, que incluyen la regulación y la síntesis de matriz extracelular (MEC)<span class="elsevierStyleSup">4,53,54</span>, migración de células endoteliales y angiogénesis, regulación del ciclo celular<span class="elsevierStyleSup">55</span>, apoptosis de células mesoteliales<span class="elsevierStyleSup">56</span>, supervivencia de células hepáticas y mesangiales<span class="elsevierStyleSup">57,58</span>, proliferación y diferenciación de fibroblastos y condrocitos<span class="elsevierStyleSup">59,60</span>. En riñón, CTGF participa de forma activa en la fibrosis y la  transición epitelio mesenquimal (TEM) y, como hemos descrito recientemente, en la regulación de la respuesta inflamatoria, como se comenta con más profundidad a continuación.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RELACIÓN ENTRE EL CTGF Y EL TGF-β</span></p><p class="elsevierStylePara">Hay numerosas evidencias que demuestran que el TGF-β participa en los procesos fibróticos in vivo. Se ha descrito que CTGF y TGF-β actúan de manera sinérgica para promover fibrosis crónica (figura 2). En ratones, la coinyección subcutánea de ambos produce una fibrosis sostenida y persistente. En varios modelos experimentales, como la obstrucción unilateral del uréter, nefritis por anticuerpos anti-Thy1, glomeruloesclerosis diabética, infusión de AngII<span class="elsevierStyleSup">61-63</span>, TGF-β y CTGF, se encuentran aumentados en etapas avanzadas de fibrosis, indicando que estos factores contribuyen a la progresión del daño renal (figura 3). Se ha descrito que el CTGF se une directamente al TGF-β. Esta unión lleva a una potenciación de la actividad del TGF-β. El mecanismo se basa en una función de chaperona del CTGF que incrementa la afinidad del TGF-β por sus diferentes receptores, por lo que sus respuestas son más intensas y prolongadas<span class="elsevierStyleSup">64</span>. Esta no es la única forma por la que el CTGF ayuda a las respuestas del TGF-β. La producción endógena de CTGF por el TGF-β lleva a una supresión transcripcional del Smad-7 a través de la inducción del factor de transcripción del gen de respuesta temprana inducible por TGF-β (TIEG-1). Mediante este mecanismo, el TGF-β bloquea la regulación por retroalimentación a través del Smad-7, perpetuando la activación de la señalización del TGF-β<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Esto puede ser relevante en condiciones patológicas en las que la expresión del CTGF está aumentada.</p><p class="elsevierStylePara">El bloqueo de la actividad del TGF-β con anticuerpos neutralizantes y/o decorina, un secuestrador de su forma activa, ha demostrado una reducción de la fibrosis en modelos experimentales de daño renal. Sin embargo, el ratón deficiente en TGF-β es letal, desarrollando un defecto en la reparación de herida, con problemas en los depósitos de colágeno, y presenta un fenotipo hiperinflamatorio<span class="elsevierStyleSup">65</span>. Esto sugiere que se debe encontrar una diana terapéutica que sea más específica para las enfermedades fibróticas. Los ratones heterocigotos para la deleción del gen del CTGF presentan defectos en la organización y la síntesis de la matriz durante la osteogénesis, teniendo como resultado un defecto mayor en el desarrollo del componente esquelético de la caja torácica y,  consecuentemente, mueren inmediatamente después del nacimiento<span class="elsevierStyleSup">66</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Además, es un mediador de la fibrosis causada por TGF-β y otros factores implicados en daño tisular, por lo que CTGF podría ser una diana nueva más útil en las terapias antifibróticas.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CTGF COMO MEDIADOR DE LA FIBROSIS RENAL y TRANSDIFERENCIACIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA (TEM)</span></p><p class="elsevierStylePara">En el riñón sano, CTGF no se expresa, pero este factor se induce en patologías renales humanas, incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis y nefropatía diabética, correlacionándose sus niveles de expresión con la gravedad y la progresión de la fibrosis renal<span class="elsevierStyleSup">5,67-69</span>. Nuestro grupo ha utilizado el modelo de daño renal causado por la infusión sistémica de AngII en ratas para estudiar el papel de CTGF en el inicio y progresión del daño renal in vivo.</p><p class="elsevierStylePara">La infusión de AngII induce la expresión de CTGF renal rápidamente, apareciendo a los tres días, y se mantiene elevada hasta las dos semanas, tiempo final del estudio (figura 3). La aparición de CTGF, observada a los tres días de infusión en células tubuloepiteliales y glomerulares, precede en el tiempo a la acumulación de MEC (caracterizado por aumento en el depósito de fibronectina), observada tras una semana, indicando que CTGF puede actuar como mediador de la fibrosis renal causada por AngII in vivo<span class="elsevierStyleSup">70</span>. Mediante estudios in vitro en células mesangiales de rata hemos observado que el bloqueo de la síntesis endógena de CTGF, mediante el uso de oligonucleótidos antisentido, previene la producción de fibronectina y colágeno IV causada por AngII<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Estos datos demuestran que CTGF es un mediador de la respuesta fibróticade AngII en el riñón.</p><p class="elsevierStylePara">La infusión de AngII también aumenta la expresión de TGF-β en el riñón. Este factor es sintetizado como una proteína inactiva, la cual es anclada a la membrana antes de su activación<span class="elsevierStyleSup">71</span>. En células en cultivo, AngII incrementa la expresión del ARNm de TGF-β, la producción de proteína y la activación de TGF-β latente, en un proceso mediado por trombospondina-1<span class="elsevierStyleSup">72</span>. Los niveles de expresión renal de TGF-β, pero no los de trombospondina-1, aparecen aumentados después de tres días de infusión con AngII. Sin embargo, los niveles proteicos de TGF-β activo no aumentaron hasta las dos semanas<span class="elsevierStyleSup">73</span>. Esto sugiere que CTGF se induce con anterioridad a TGF-β, participando en el inicio de la fibrosis, y que permanece aumentado hasta etapas avanzadas, contribuyendo a la perpetuación del daño renal (figura 3).</p><p class="elsevierStylePara">Muchas evidencias sugieren que en condiciones patológicas las células tubuloepiteliales pueden sufrir transición epiteliomesénquima (TEM), convirtiéndose en fibroblastos productores de matriz extracelular y contribuyendo a la fibrosis renal y la progresión de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">74</span>. En este proceso participan diversos factores, entre los que destacan CTGF, TGF-β, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), IL-1, EGF, productos terminales de glucosilación avanzada (AGES) y AngII<span class="elsevierStyleSup">39,73,75-7</span>8. CTGF promueve transdiferenciación de células tubuloepiteliales humanas a miofibroblastos in vitro y el bloqueo de CTGF da lugar a la inhibición de la transdiferenciación inducida por TGF-β<span class="elsevierStyleSup">79</span>, por productos terminales de glucosilación avanzada<span class="elsevierStyleSup">75</span> y AngII<span class="elsevierStyleSup">39</span>. En el modelo de daño renal por AngII, el aumento en la expresión de CTGF se mantiene a las dos semanas, coincidiendo con el inicio de la TEM, caracterizada por el aumento en la expresión del marcador mesenquimal α-SMA y la disminución del marcador epitelial E-cadherina<span class="elsevierStyleSup">73</span> (figura 3) . Además, el incremento de la expresión de CTGF en el riñón diabético colocaliza sobre el epitelio tubular en sitios de TEM<span class="elsevierStyleSup">75</span> . Estos datos se han confirmado en otros modelos experimentales, como nefrectomía 5/6 en ratas, donde el aumento de CTGF se asocia con la sobreexpresión de TGF-β y PDGF en fibroblastos intersticiales y con el aumento de la fibrosis y la gravedad del daño renal<span class="elsevierStyleSup">80</span>. Con estos datos podemos concluir que CTGF es un inductor de la fibrosis y TEM renal in vivo, actuando como mediador de las acciones de factores profibróticos como TGF-β y AngII. Además, contribuye a la perpetuación de la fibrosis, al interaccionar con TGF-β.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CTGF PARTICIPA EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Utilizando el modelo de infusión de AngII, hemos observado que a los tres días hay una clara respuesta inflamatoria en el riñón<span class="elsevierStyleSup">81</span>, caracterizada por la presencia de células inflamatorias infiltrantes (células T, macrófagos y granulocitos) en áreas tubulointersticiales y glomerulares (figura 3). En estos animales se observa también un aumento en la producción de mediadores inflamatorios clásicos como IL-6, TNF-β y MCP-1, y en la producción de CTGF en células mesangiales y podocitos, y en células tubuloepiteliales<span class="elsevierStyleSup">70</span>, lo que sugiere que CTGF podría estar implicado en la regulación de la respuesta inflamatoria en situaciones de daño renal. Varios estudios in vitro, en células mesangiales glomerulares, tubuloepiteliales, pancreáticas y hepáticas, han demostrado que CTGF regula mediadores inflamatorios<span class="elsevierStyleSup">58,82,83</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro grupo ha demostrado recientemente que la administración sistémica de CTGF en ratones causó una respuesta inflamatoria renal pasadas 24 horas, caracterizada por reclutamiento de células inflamatorias (macrófagos y células T) al intersticio, producción de factores quimiotácticos (MCP-1 y RANTES), citocinas proinflamatorias (INF-γ, IL-6 y IL-4), y activación del factor de transcripción NF-κB<span class="elsevierStyleSup">84</span>. El tratamiento con parthenolide, inhibidor de NF-κB (24 horas antes de la inyección de CTGF), redujo la respuesta inflamatoria renal, demostrando que este factor es clave en las acciones de CTGF en el riñón<span class="elsevierStyleSup">84</span>.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FRENTE A LA PROGRESIÓN DEL DAÑO RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con nefropatía diabética, se ha descrito que niveles elevados de CTGF en plasma podrían considerarse como un marcador temprano de la progresión de la disfunción renal en el riñón diabético<span class="elsevierStyleSup">85</span>, y predicen la evolución de la enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">86</span>. Estudios en pacientes con nefropatía IgA han observado que niveles elevados en orina de CTGF y TGF-β se correlacionan con el grado de daño tubulointersticial<span class="elsevierStyleSup">87</span>. Por otro lado, en pacientes con daño cardíaco crónico, los niveles de CTGF en plasma dan información sobre la aparición de fibrosis miocárdica, pudiendo considerarlo como nuevo marcador de disfunción cardíaca<span class="elsevierStyleSup">88</span>. Estos datos sugieren que CTGF podría ser un marcador de la fibrosis y progresión del daño en diferentes enfermedades.</p><p class="elsevierStylePara">Entre los tratamientos clínicos existentes para detener la progresión del daño renal, el bloqueo de AngII es una de las opciones farmacológicas más extendidas, con probados efectos órgano-protectores<span class="elsevierStyleSup">89</span>. El tratamiento con antagonistas del receptor AT<span class="elsevierStyleInf">1</span> e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina<span class="elsevierStyleSup">89,90</span> disminuyen la expresión renal de CTGF y la fibrosis en varios modelos experimentales de daño renal<span class="elsevierStyleSup">70</span>. Sin embargo, estos fármacos sólo retardan el progreso de la enfermedad, y es necesaria una nueva opción terapéutica para conseguir que regrese la fibrosis renal e impida el proceso de la TEM.</p><p class="elsevierStylePara">Entre las nuevas opciones terapéuticas, el bloqueo del CTGF es una de las más prometedoras. Actualmente, los estudios de inhibición de CTGF están dirigidos hacia el desarrollo de oligonucleótidos antisentido, ARN de interferencia o anticuerpos neutralizantes que bloqueen CTGF endógeno. Estudios experimentales han demostrado que el bloqueo de CTGF, mediante oligonucleótidos antisentido, reduce la acumulación de MEC en ratones transgénicos para TGF-β1 sometidos a nefrectomía<span class="elsevierStyleSup">91</span> y en ratones con nefropatía diabética<span class="elsevierStyleSup">92</span>. En un modelo de fibrosis hepática, el tratamiento con un ARN de interferencia para CTGF vía vena intraportal atenuó la fibrosis hepática<span class="elsevierStyleSup">93</span>. Sin embargo, los efectos del bloqueo de CTGF en la respuesta inflamatoria renal aún no se han estudiado, lo que hace necesario profundizar en este campo. Todos estos datos sugieren que el bloqueo de CTGF endógeno podría ser una buena alternativa en el tratamiento de patologías renales asociadas a inflamación y fibrosis.<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIÓN FINAL</span></p><p class="elsevierStylePara">En esta revisión se muestra la gran complejidad de las vías de señalización intracelular que regulan CTGF, que varían dependiendo del tipo celular y el factor inductor y, además, la existencia de factores activadores y reguladores negativos que condicionan su síntesis y el desarrollo de sus respuestas. Con respecto a la patología renal, CTGF está implicado en todas las etapas del daño renal: participando en la respuesta inflamatoria (a través de la activación del factor NF-κB regulando quimiocinas y citocinas) y promoviendo la fibrosis y la TEM, lo que le señala como una buena diana terapéutica en el tratamiento de las enfermedades renales.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/407527_fig1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="407527_fig1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/407527_fig2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="407527_fig2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/407527_figura3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="407527_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. </p>" "pdfFichero" => "P1-E23-S255-A407.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434003" "palabras" => array:1 [ 0 => "nefropatía" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434005" "palabras" => array:1 [ 0 => "inflamación" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434007" "palabras" => array:1 [ 0 => "fibrosis" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434009" "palabras" => array:1 [ 0 => "CTGF" ] ] ] "en" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec434004" "palabras" => array:1 [ 0 => "kidney disease" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec434006" "palabras" => array:1 [ 0 => "inflammation" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec434008" "palabras" => array:1 [ 0 => "fibrosis" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec434010" "palabras" => array:1 [ 0 => "CTGF" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">El factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) aparece aumentado en diferentes patologías asociadas a fibrosis, incluidas múltiples enfermedades renales. 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| 2020 Octubre | 91 | 15 | 106 |
| 2020 Septiembre | 58 | 16 | 74 |
| 2020 Agosto | 89 | 9 | 98 |
| 2020 Julio | 97 | 18 | 115 |
| 2020 Junio | 90 | 22 | 112 |
| 2020 Mayo | 155 | 21 | 176 |
| 2020 Abril | 248 | 31 | 279 |
| 2020 Marzo | 162 | 27 | 189 |
| 2020 Febrero | 132 | 30 | 162 |
| 2020 Enero | 132 | 32 | 164 |
| 2019 Diciembre | 92 | 17 | 109 |
| 2019 Noviembre | 117 | 19 | 136 |
| 2019 Octubre | 146 | 13 | 159 |
| 2019 Septiembre | 175 | 28 | 203 |
| 2019 Agosto | 94 | 9 | 103 |
| 2019 Julio | 102 | 29 | 131 |
| 2019 Junio | 93 | 16 | 109 |
| 2019 Mayo | 97 | 8 | 105 |
| 2019 Abril | 138 | 26 | 164 |
| 2019 Marzo | 69 | 13 | 82 |
| 2019 Febrero | 49 | 24 | 73 |
| 2019 Enero | 33 | 9 | 42 |
| 2018 Diciembre | 92 | 24 | 116 |
| 2018 Noviembre | 107 | 15 | 122 |
| 2018 Octubre | 133 | 12 | 145 |
| 2018 Septiembre | 92 | 14 | 106 |
| 2018 Agosto | 79 | 12 | 91 |
| 2018 Julio | 60 | 5 | 65 |
| 2018 Junio | 77 | 11 | 88 |
| 2018 Mayo | 111 | 13 | 124 |
| 2018 Abril | 101 | 10 | 111 |
| 2018 Marzo | 98 | 13 | 111 |
| 2018 Febrero | 85 | 4 | 89 |
| 2018 Enero | 60 | 10 | 70 |
| 2017 Diciembre | 62 | 11 | 73 |
| 2017 Noviembre | 81 | 4 | 85 |
| 2017 Octubre | 78 | 5 | 83 |
| 2017 Septiembre | 49 | 22 | 71 |
| 2017 Agosto | 73 | 14 | 87 |
| 2017 Julio | 57 | 8 | 65 |
| 2017 Junio | 81 | 14 | 95 |
| 2017 Mayo | 116 | 15 | 131 |
| 2017 Abril | 86 | 10 | 96 |
| 2017 Marzo | 70 | 17 | 87 |
| 2017 Febrero | 291 | 13 | 304 |
| 2017 Enero | 66 | 10 | 76 |
| 2016 Diciembre | 105 | 2 | 107 |
| 2016 Noviembre | 167 | 15 | 182 |
| 2016 Octubre | 237 | 10 | 247 |
| 2016 Septiembre | 280 | 4 | 284 |
| 2016 Agosto | 348 | 4 | 352 |
| 2016 Julio | 162 | 6 | 168 |
| 2016 Junio | 124 | 0 | 124 |
| 2016 Mayo | 156 | 0 | 156 |
| 2016 Abril | 123 | 0 | 123 |
| 2016 Marzo | 111 | 0 | 111 |
| 2016 Febrero | 126 | 0 | 126 |
| 2016 Enero | 127 | 0 | 127 |
| 2015 Diciembre | 150 | 0 | 150 |
| 2015 Noviembre | 96 | 0 | 96 |
| 2015 Octubre | 110 | 0 | 110 |
| 2015 Septiembre | 95 | 0 | 95 |
| 2015 Agosto | 91 | 0 | 91 |
| 2015 Julio | 76 | 0 | 76 |
| 2015 Junio | 60 | 0 | 60 |
| 2015 Mayo | 104 | 0 | 104 |
| 2015 Abril | 30 | 0 | 30 |
| 2015 Febrero | 3432 | 0 | 3432 |
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