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habiendo descartado los pacientes con fibrosis retroperitoneal asociada a neoplasias&#44; radioterapia o administraci&#243;n previa de derivados de gadolinio en presencia de insuficiencia renal avanzada&#46; Revisamos la sintomatolog&#237;a que ha conducido al diagn&#243;stico&#44; el tratamiento realizado y el curso cl&#237;nico que han presentado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Hemos revisado retrospectivamente los pacientes diagnosticados de FRI&#44; en los &#250;ltimos 16 a&#241;os&#44; en el Centro Corporaci&#243;n Sanitaria Parc Taul&#237; de Sabadell&#44; cuya &#225;rea asistencial abarca 400&#46;000 habitantes&#46; Se ha realizado un seguimiento cl&#237;nico hasta el 31-12-08&#46; Los objetivos del trabajo son&#58; 1&#41; la revisi&#243;n del motivo de presentaci&#243;n cl&#237;nica que conduce al diagn&#243;stico de FRI&#44; adem&#225;s de la edad y g&#233;nero del paciente&#59; 2&#41; el tipo de afectaci&#243;n renal si la hubiere&#59; 3&#41; el tipo de afectaci&#243;n extrarrenal tambi&#233;n en caso de existir&#59; 4&#41; el tratamiento farmacol&#243;gico realizado y las maniobras urol&#243;gicas derivativas&#44; si se hubieran efectuado&#59; 5&#41; la evoluci&#243;n cl&#237;nica seguida&#58; tiempo de seguimiento y complicaciones presentadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descartado todos los pacientes con antecedentes de neoplasia y&#47;o de radioterapia previa&#46; Se han considerado los antecedentes farmacol&#243;gicos previos al diagn&#243;stico&#44; especialmente de erg&#243;ticos&#44; betabloqueantes y gadolinio&#44; y los antecedentes de aneurisma de aorta e intervenciones quir&#250;rgicas retroperitoneales previas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El criterio diagn&#243;stico ha sido el histol&#243;gico&#58; el tejido biopsiado ha tenido que demostrar una fibrosis con infiltrado inflamatorio con c&#233;lulas linfoplasmocitarias y macr&#243;fagos&#44; con predominio de disposici&#243;n perivascular&#44; y bandas de col&#225;geno de dep&#243;sito irregular &#40;Figura 1&#41;&#46; En caso de diagn&#243;stico &#250;nicamente radiol&#243;gico&#44; ha sido obligada la visualizaci&#243;n de una banda fibr&#243;tica peria&#243;rtica o alrededor de los vasos il&#237;acos&#46; En ambos casos se descartan bajo criterios cl&#237;nicos y anal&#237;ticos&#44; enfermedades infecciosas &#40;especialmente la tuberculosis en nuestro contexto&#41;&#44; neopl&#225;sicas &#40;especialmente s&#237;ndromes linfoproliferativos&#41;&#44; sarcoidosis y autoinmunes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha determinado la funci&#243;n renal en el momento del diagn&#243;stico y del &#250;ltimo control cl&#237;nico&#44; con fecha l&#237;mite a 31-12-08&#59; para ello se ha determinado la creatinina plasm&#225;tica en mg&#47;dl en ambos tiempos&#46; Se ha comprobado la existencia de uropat&#237;a obstructiva mediante ecograf&#237;a y&#47;o scanner abdominales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento del diagn&#243;stico&#44; se ha comprobado la afectaci&#243;n abdominal no nefrourol&#243;gica&#44; con especial atenci&#243;n a la posibilidad de afectaci&#243;n vascular &#40;aorta y&#47;o il&#237;acas&#41; y digestiva &#40;v&#237;a biliar y tubo digestivo&#41;&#44; mediante ecograf&#237;a y&#47;o scanner abdominal&#44; adem&#225;s de exploraciones pertinentes en caso de sintomatolog&#237;a sugerente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El curso evolutivo ha consistido en controles cl&#237;nicos semestrales que han abarcado las determinaciones anal&#237;ticas de VSG&#44; hemograma&#44; funci&#243;n renal &#40;creatinina y filtrado glomerular&#41; y hep&#225;tica &#40;GOT&#44; GPT&#44; gammaGT&#44; fosfatasas alcalinas&#41;&#44; colesterol&#44; triglic&#233;ridos&#44; prote&#237;nas totales y PCR&#44; y en orina&#58; proteinuria y sedimento&#46; Aunque no hubiera empeoramiento de la funci&#243;n renal&#44; anualmente se han realizado controles radiol&#243;gicos abdominales mediante scanner&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha dedicado especial atenci&#243;n a la posibilidad de aparici&#243;n de complicaciones&#44; sobretodo vasculares &#40;isquemia arterial y&#47;o trombosis venosa sobre extremidades inferiores&#41;&#44; urol&#243;gicas &#40;aparici&#243;n o empeoramiento de la hidronefrosis si ya exist&#237;a&#44; infecciones urinarias&#44; hidrocele&#44; varicocele&#41; y digestivas &#40;afectaci&#243;n hepato-biliar&#44; pancre&#225;tica&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Entre el 1-10-1991 y el 31-12-2008&#44; se han diagnosticado en nuestro Centro 9 pacientes de FRI&#46; De estos&#44; 6 tienen diagn&#243;stico histol&#243;gico y 3 radiol&#243;gico mediante scanner y resonancia magn&#233;tica&#46; En todos ellos y especialmente en estos 3 se han descartado otras posibilidades diagn&#243;sticas de FRI secundaria&#46; Tal y como se aprecia en la tabla 1&#44; han sido 8 varones y 1 mujer&#44; de edad media&#44; en el momento del diagn&#243;stico&#44; de 47&#44;7 a&#241;os &#40;28-60&#41;&#46; Se ha incluido un paciente diagnosticado ya en 1982 con posterior recidiva a partir de 1995&#44; un caso con antecedente de cirug&#237;a de injerto vascular aortobifemoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descartado todos los pacientes con antecedentes previos o concomitantes con el diagn&#243;stico de neoplasias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente fue el dolor abdominal y&#47;o lumbar que fue el motivo de consulta m&#233;dica en el 67&#37; de los casos&#46; En el momento del diagn&#243;stico los pacientes presentaban insuficiencia renal en un 33&#37; de los casos&#44; afectaci&#243;n renal obstructiva unilateral en un 33&#37; y bilateral en el 44&#37; de ellos&#44; no existiendo afectaci&#243;n renal inicial en el 22&#37; de los casos&#46; Un tercio de los pacientes varones &#40;33&#37;&#41; presentaban inicialmente hidrocele uni o bilateral y un 22&#37; una trombosis venosa profunda en extremidades inferiores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; tratamiento con prednisona 1 mg&#47;Kg&#47;d&#237;a durante tres meses con reducci&#243;n posterior en 8 de los 9 casos&#46; Se colocaron cat&#233;teres doble J en los ur&#233;teres de los 7 pacientes que presentaron hidronefrosis&#59; en uno de ellos la derivaci&#243;n urol&#243;gica inicial fue una nefrostom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento medio de los pacientes fue de 89&#44;4 meses &#40;26-156&#41;&#46; Dos pacientes no presentan recidiva sintomatol&#243;gica&#44; aunque persiste la banda fibr&#243;tica &#40;m&#225;s disminuida&#41; en los controles radiol&#243;gicos mediante scanner abdominal&#44; a lo largo del seguimiento&#44; que ha sido en estos pacientes&#44; de 40 y 156 meses&#44; respectivamente&#46; Los 3 pacientes con diagn&#243;stico radiol&#243;gico&#44; no histol&#243;gico&#44; han sido seguidos durante 69&#44; 110 y 156 meses&#44; respectivamente&#46; El paciente seguido durante 110 meses es el que presenta antecedente de cirug&#237;a vascular previa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un tercer paciente&#44; el &#250;nico no tratado con prednisona y con el antecedente de cirug&#237;a vascular&#44; tampoco ha presentado recidiva cl&#237;nica&#44; persistiendo la banda peria&#243;rtica radiol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cinco enfermos tratados con prednisona se han hecho corticodependientes&#44; pues siguen presentando recidivas peri&#243;dicamente&#46; Un paciente inici&#243; tratamiento sustitutivo renal mediante hemodi&#225;lisis a los 48 meses del diagn&#243;stico de FRI&#44; la cual curs&#243; con brotes cl&#237;nicos y recidivas frecuentes&#46; Falleci&#243; 10 a&#241;os despu&#233;s en di&#225;lisis por complicaciones cardiovasculares&#59; nunca se le practic&#243; un trasplante renal al rechazar la posibilidad de tener que llevar una derivaci&#243;n urol&#243;gica percut&#225;nea del injerto&#46; No present&#243; otras complicaciones relacionadas con la FRI mientras estuvo en tratamiento sustitutivo renal&#46; En total&#44; el 62&#44;5&#37; de los pacientes son corticodependientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Exceptuando el paciente con mal pron&#243;stico que inici&#243; hemodi&#225;lisis&#44; los otros 8 pacientes presentaron las complicaciones referidas en la tabla 2&#46; Un paciente que present&#243; predominio de afectaci&#243;n fibr&#243;tica peribiliar present&#243; coledocolitiasis como complicaci&#243;n a lo largo del seguimiento&#46; Otro paciente tambi&#233;n present&#243; en una biopsia hep&#225;tica&#44; realizada por colostasis disociada&#44; lesiones de col angitis esclerosante y puentes de fibrosis hep&#225;tica&#44; pero no concluyentes de cirrosis&#46; Este mismo enfermo hab&#237;a presentado seis a&#241;os antes del diagn&#243;stico de FRI&#44; un episodio de pancreatitis aguda y paniculitis cut&#225;nea&#44; por lo que se insisti&#243; especialmente en el diagn&#243;stico diferencial con alguna vasculitis y la sarcoidosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los dos pacientes con atrofia renal derecha ya ten&#237;an esa atrofia en el momento del diagn&#243;stico&#46; Uno de ellos presenta hidronefrosis contralateral por lo que ha sido tratado con cateterizaci&#243;n ureteral izquierda&#59; el otro paciente no ha presentado afectaci&#243;n contralateral izquierda en ning&#250;n momento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos pacientes han presentado obstrucciones arteriales a nivel il&#237;aco&#44; aunque uno de ellos con una arteriosclerosis endoluminal importante&#46; Un paciente present&#243; como complicaci&#243;n una trombosis venosa femoropopl&#237;tea a lo largo del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; como complicaciones debidas&#44; no tanto a la FRI&#44; sino al tratamiento con prednisona&#44; un paciente present&#243; obesidad&#44; cushing esteroideo y s&#237;ndrome de apnea nocturna&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino fibrosis retroperitoneal abarca distintas entidades fisiopatol&#243;gicas que tienen en com&#250;n el proceso final de generar fibrosis del espacio retroperitoneal&#46; Ocasionan insuficiencia renal obstructiva por afectaci&#243;n ureteral uni o bilateral&#44; potencialmente reversible&#44; debiendo ser consideradas en el diagn&#243;stico diferencial de toda uropat&#237;a obstructiva no explicada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sustrato anatomopatol&#243;gico de la enfermedad radica en un proceso inflamatorio cr&#243;nico pero inespec&#237;fico&#44; con abundancia de macr&#243;fagos<span class="elsevierStyleSup">2</span> y con la caracter&#237;stica de la distribuci&#243;n perivascular&#44; en general&#44; peria&#243;rtica<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los pacientes afectos de fibrosis retroperitoneal tienen una causa idiop&#225;tica&#44; pero existe un 30&#37; de casos asociados cl&#225;sicamente a distintos factores como f&#225;rmacos &#40;erg&#243;ticos y betabloqueantes son los descritos con mayor frecuencia&#41;&#44; neoplasias&#44; aneurismas de aorta&#44; colagenopat&#237;as y vasculitis<span class="elsevierStyleSup">4-8</span>&#46; Ocho de los 9 pacientes presentados en nuestra serie tienen una causa idiop&#225;tica&#46; Un enfermo ten&#237;a el antecedente de intervenci&#243;n aortoil&#237;aca tres a&#241;os antes&#44; consider&#225;ndose muy dudosa la relaci&#243;n causa-efecto en este caso&#44; por lo que tambi&#233;n la consideramos idiop&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un 15&#37; de los pacientes tienen afectaci&#243;n fibrosa extraretroperitoneal<span class="elsevierStyleSup">9</span> &#40;Figura 2&#41;&#59; as&#237;&#44; todos los &#243;rganos de la cavidad abdominal pueden ser envueltos por el proceso fibroso &#40;colangitis esclerosante&#44; p&#225;ncreas y &#243;rganos p&#233;lvicos son los descritos con mayor frecuencia&#41;&#46; Tambi&#233;n fuera del abdomen se han descrito casos de fibrosis mediast&#237;nica&#44; tiroiditis de Reidel&#44; pseudotumor orbitario&#44; seno maxilar&#44; etc&#46;&#44; todo ello como parte de s&#237;ndromes de fibroesclerosis multifocal<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Excluimos el caso de un paciente con el antecedente de la administraci&#243;n de gadolinio&#44; el cual le ocasion&#243; una afectaci&#243;n fibr&#243;tica sist&#233;mica&#44; cuyo cuadro cl&#237;nico ha sido descrito&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; como Fibrosis sist&#233;mica nefr&#243;gena<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seis de nuestros casos fueron diagnosticados histol&#243;gicamente&#44; descart&#225;ndose procesos neopl&#225;sicos &#40;linfoma&#44; sarcoma&#41; e infecciosos &#40;tuberculosis&#41;&#44; en todos ellos incluidos los tres diagnosticados radiologicamente&#46; Hemos descartado a los pacientes con diagn&#243;stico concomitante de neoplasia &#40;el carcinoma de c&#233;lulas transicionales de v&#237;as urinarias ha sido el m&#225;s frecuente&#41; y&#47;o radioterapia&#46; El scanner abdominal y sobretodo la resonancia magn&#233;tica&#44; son las exploraciones de elecci&#243;n orientativas del diagn&#243;stico de FRI<span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la edad media de presentaci&#243;n como el predominio de afectaci&#243;n en varones de nuestros casos se corresponde con las de otras series<span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span>&#58; edad media de 47&#44;7 a&#241;os en nuestro caso frente a los 56 a&#241;os de otros&#44; y el predominio de varones del 89&#37; frente al 86 y 63&#37; respectivamente&#44; en otros<span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El dolor abdominal y&#47;o lumbar ha sido la forma de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente &#40;67&#37;&#41;&#59; ello tambi&#233;n concuerda con otros autores&#46; Habitualmente el dolor suele acompa&#241;arse de otra sintomatolog&#237;a inespec&#237;fica como astenia&#44; anorexia&#44; p&#233;rdida de peso y febr&#237;cula&#44; lo que junto a la imagen radiol&#243;gica&#44; obliga al diagn&#243;stico diferencial con otros procesos como s&#237;ndromes linfoproliferativos&#44; sarcomas&#44; sarcoidosis&#44; vasculitis&#44; etc&#46; Por tanto&#44; el diagn&#243;stico histol&#243;gico muchas veces se hace imprescindible&#46; En nuestro caso&#44; los cuatro &#250;ltimos enfermos presentados han sido diagnosticados a trav&#233;s de punci&#243;n-biopsia dirigida por scanner&#44; con buenos resultados&#46; Podr&#237;a ser el m&#233;todo de elecci&#243;n en el futuro&#46; Corradi y cols<span class="elsevierStyleSup">3</span> obtienen las muestras histol&#243;gicas a partir de laparotom&#237;as o laparoscopias&#44; aprovechando las ureterolisis liberadoras&#44; en sus 24 pacientes&#46; Van Bommel y cols que tambi&#233;n describen 24 pacientes tan s&#243;lo biopsian a dos de ellos&#44; siendo el diagn&#243;stico realizado mayoritariamente con criterios radiol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Moroni y cols confirman el diagn&#243;stico histol&#243;gicamente en 8 de sus 17 pacientes a trav&#233;s de biopsias obtenidas mediante laparotom&#237;as por ureterolisis y en un caso a trav&#233;s de laparoscopia<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 77&#44;8&#37; de nuestros pacientes presentaban afectaci&#243;n renal por uropat&#237;a obstructiva&#46; El 33&#37; de los varones presentaban tambi&#233;n&#44; inicialmente&#44; un hidrocele&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la afectaci&#243;n renal&#44; la vascular es la m&#225;s frecuente en el momento del diagn&#243;stico &#40;22&#37;&#41; y a lo largo del seguimiento &#40;33&#37;&#41;&#46; La afectaci&#243;n arterial por compromiso fibr&#243;tico extravascular ha sido algo m&#225;s frecuente que la venosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La colangitis esclerosante se ha presentado en el momento del diagn&#243;stico en un paciente y en otro&#44; a lo largo del seguimiento &#40;22&#37; en total&#41;&#46; Este &#250;ltimo paciente requiri&#243; especial diagn&#243;stico diferencial con procesos vascul&#237;ticos&#44; sarcoidosis y secuelas de pancreatitis&#44; por sus antecedentes seis a&#241;os antes de haber presentado un brote de pancreatitis aguda&#44; no necrohemorr&#225;gica&#44; y paniculitis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otras series se describe con mayor frecuencia la afectaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; arterial o venosa&#44; aunque se hace referencia a afectaci&#243;n radiol&#243;gica &#40;65&#37; de sus casos&#41; y no cl&#237;nica como en nuestro caso &#40;44&#37;&#41; contabilizando el momento de presentaci&#243;n y el seguimiento&#41;&#46; En la gran mayor&#237;a de nuestros casos la banda fibr&#243;tica abarcaba los grandes vasos abdominales&#44; aorta o vena cava inferior&#46; Corradi y cols<span class="elsevierStyleSup">3</span> describen un 17&#37; de afectaci&#243;n vascular en la presentaci&#243;n de la enfermedad&#46; Van Bommel y cols<span class="elsevierStyleSup">16</span> describen un 25&#37; de casos con afectaci&#243;n vascular inicial&#44; aunque con cl&#237;nica s&#243;lo en el 8&#44;3&#37;&#46; En estas series la afectaci&#243;n biliar&#44; hep&#225;tica&#44; pancre&#225;tica no est&#225; referenciada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento que se realiza en esta entidad consiste en la administraci&#243;n de prednisona y ureterolisis en los casos de atrapamiento ureteral<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Las series de pacientes tratados&#44; como la nuestra&#44; son retrospectivas y abarcan escasos enfermos como para sacar conclusiones significativas&#44; pero parece que la inmunosupresi&#243;n asociada a procedimientos derivativos urol&#243;gicos&#44; ser&#237;a el tratamiento de elecci&#243;n&#46; La inmunosupresi&#243;n se basa en la corticoterapia&#44; aunque en algunos casos se asocia la administraci&#243;n de azatioprina&#44; ciclofosfamida y&#47;o tamoxifeno<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; sin que quede demostrado que estos &#250;ltimos inmunosupresores aporten un mejor pron&#243;stico a lo largo del seguimiento&#46; Marcolongo y cols<span class="elsevierStyleSup">18</span> en una serie de 26 pacientes tienen buenos resultados con prednisona m&#225;s azatioprina&#46; En un futuro&#44; tratamientos que inhiban la proliferaci&#243;n de fibroblastos o su apoptosis&#44; como el interfer&#243;n&#44; podr&#237;an ser electivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento medio de nuestros pacientes de 89&#44;4 meses es importante&#44; aunque la serie sea corta&#46; Nos permite aconsejar un manejo conservador de los pacientes con la administraci&#243;n de prednisona y la derivaci&#243;n urol&#243;gica mediante el cateterismo ureteral con cat&#233;teres doble J&#44; insertados en general a partir de nefrostom&#237;as previas o por v&#237;a ascendente&#46; Este largo seguimiento permite tambi&#233;n descartar la posibilidad de fibrosis retroperitoneal secundarias&#44; especialmente a procesos linfoproliferativos y linfomas de bajo grado&#46; Oshiro y cols<span class="elsevierStyleSup">19</span> insisten especialmente en esta posibilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Concluimos que la FRI es una entidad cl&#237;nica de presentaci&#243;n poco frecuente&#44; de predominio en varones sobre los 50 a&#241;os de edad&#44; cuyo diagn&#243;stico histol&#243;gico puede ser realizado a trav&#233;s de biopsias percut&#225;neas bajo control radiol&#243;gico de scanner abdominal&#44; y que su tratamiento&#44; por su car&#225;cter patog&#233;nico&#44; se basa hoy por hoy en la administraci&#243;n de corticoterapia&#46; La derivaci&#243;n urol&#243;gica ha de ser manejada conservadoramente mediante los procedimientos menos invasivos posibles como los cat&#233;teres doble J&#46; Las recidivas suelen ser frecuentes&#44; y han de ser tratadas de nuevo con prednisona&#44; y posiblemente de nuevo con colocaci&#243;n de cat&#233;teres endoureterales&#46; El pron&#243;stico actual con estas medidas suele ser satisfactorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p>"
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FIBROSIS RETROPERITONEAL IDIOPÁTICA: CARACTERÍSTICAS CLINICOPATOLÓGICAS.
Idiopathic retroperitoneal fibrosis: clinico-pathological characteristics
ANGEL RODRIGUEZ JORNETa, FRANCISCO JAVIER ANDREU NAVARROb, RUTH ORELLANA FERNÁNDEZb, JOSÉ IBEAS LÓPEZa, MANUEL GARCIA GARCIAa
a SERVICIOS DE NEFROLOGÍA, CORPORACIÓN SANITARIA PARC TAULÍ, SABADELL, BARCELONA, ESPAÑA,
b SERVICIOS DE PATOLOGÍA, CORPORACIÓN SANITARIA PARC TAULÍ, SABADELL, BARCELONA, ESPAÑA,
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habiendo descartado los pacientes con fibrosis retroperitoneal asociada a neoplasias&#44; radioterapia o administraci&#243;n previa de derivados de gadolinio en presencia de insuficiencia renal avanzada&#46; Revisamos la sintomatolog&#237;a que ha conducido al diagn&#243;stico&#44; el tratamiento realizado y el curso cl&#237;nico que han presentado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Hemos revisado retrospectivamente los pacientes diagnosticados de FRI&#44; en los &#250;ltimos 16 a&#241;os&#44; en el Centro Corporaci&#243;n Sanitaria Parc Taul&#237; de Sabadell&#44; cuya &#225;rea asistencial abarca 400&#46;000 habitantes&#46; Se ha realizado un seguimiento cl&#237;nico hasta el 31-12-08&#46; Los objetivos del trabajo son&#58; 1&#41; la revisi&#243;n del motivo de presentaci&#243;n cl&#237;nica que conduce al diagn&#243;stico de FRI&#44; adem&#225;s de la edad y g&#233;nero del paciente&#59; 2&#41; el tipo de afectaci&#243;n renal si la hubiere&#59; 3&#41; el tipo de afectaci&#243;n extrarrenal tambi&#233;n en caso de existir&#59; 4&#41; el tratamiento farmacol&#243;gico realizado y las maniobras urol&#243;gicas derivativas&#44; si se hubieran efectuado&#59; 5&#41; la evoluci&#243;n cl&#237;nica seguida&#58; tiempo de seguimiento y complicaciones presentadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descartado todos los pacientes con antecedentes de neoplasia y&#47;o de radioterapia previa&#46; Se han considerado los antecedentes farmacol&#243;gicos previos al diagn&#243;stico&#44; especialmente de erg&#243;ticos&#44; betabloqueantes y gadolinio&#44; y los antecedentes de aneurisma de aorta e intervenciones quir&#250;rgicas retroperitoneales previas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El criterio diagn&#243;stico ha sido el histol&#243;gico&#58; el tejido biopsiado ha tenido que demostrar una fibrosis con infiltrado inflamatorio con c&#233;lulas linfoplasmocitarias y macr&#243;fagos&#44; con predominio de disposici&#243;n perivascular&#44; y bandas de col&#225;geno de dep&#243;sito irregular &#40;Figura 1&#41;&#46; En caso de diagn&#243;stico &#250;nicamente radiol&#243;gico&#44; ha sido obligada la visualizaci&#243;n de una banda fibr&#243;tica peria&#243;rtica o alrededor de los vasos il&#237;acos&#46; En ambos casos se descartan bajo criterios cl&#237;nicos y anal&#237;ticos&#44; enfermedades infecciosas &#40;especialmente la tuberculosis en nuestro contexto&#41;&#44; neopl&#225;sicas &#40;especialmente s&#237;ndromes linfoproliferativos&#41;&#44; sarcoidosis y autoinmunes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha determinado la funci&#243;n renal en el momento del diagn&#243;stico y del &#250;ltimo control cl&#237;nico&#44; con fecha l&#237;mite a 31-12-08&#59; para ello se ha determinado la creatinina plasm&#225;tica en mg&#47;dl en ambos tiempos&#46; Se ha comprobado la existencia de uropat&#237;a obstructiva mediante ecograf&#237;a y&#47;o scanner abdominales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento del diagn&#243;stico&#44; se ha comprobado la afectaci&#243;n abdominal no nefrourol&#243;gica&#44; con especial atenci&#243;n a la posibilidad de afectaci&#243;n vascular &#40;aorta y&#47;o il&#237;acas&#41; y digestiva &#40;v&#237;a biliar y tubo digestivo&#41;&#44; mediante ecograf&#237;a y&#47;o scanner abdominal&#44; adem&#225;s de exploraciones pertinentes en caso de sintomatolog&#237;a sugerente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El curso evolutivo ha consistido en controles cl&#237;nicos semestrales que han abarcado las determinaciones anal&#237;ticas de VSG&#44; hemograma&#44; funci&#243;n renal &#40;creatinina y filtrado glomerular&#41; y hep&#225;tica &#40;GOT&#44; GPT&#44; gammaGT&#44; fosfatasas alcalinas&#41;&#44; colesterol&#44; triglic&#233;ridos&#44; prote&#237;nas totales y PCR&#44; y en orina&#58; proteinuria y sedimento&#46; Aunque no hubiera empeoramiento de la funci&#243;n renal&#44; anualmente se han realizado controles radiol&#243;gicos abdominales mediante scanner&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha dedicado especial atenci&#243;n a la posibilidad de aparici&#243;n de complicaciones&#44; sobretodo vasculares &#40;isquemia arterial y&#47;o trombosis venosa sobre extremidades inferiores&#41;&#44; urol&#243;gicas &#40;aparici&#243;n o empeoramiento de la hidronefrosis si ya exist&#237;a&#44; infecciones urinarias&#44; hidrocele&#44; varicocele&#41; y digestivas &#40;afectaci&#243;n hepato-biliar&#44; pancre&#225;tica&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span>Entre el 1-10-1991 y el 31-12-2008&#44; se han diagnosticado en nuestro Centro 9 pacientes de FRI&#46; De estos&#44; 6 tienen diagn&#243;stico histol&#243;gico y 3 radiol&#243;gico mediante scanner y resonancia magn&#233;tica&#46; En todos ellos y especialmente en estos 3 se han descartado otras posibilidades diagn&#243;sticas de FRI secundaria&#46; Tal y como se aprecia en la tabla 1&#44; han sido 8 varones y 1 mujer&#44; de edad media&#44; en el momento del diagn&#243;stico&#44; de 47&#44;7 a&#241;os &#40;28-60&#41;&#46; Se ha incluido un paciente diagnosticado ya en 1982 con posterior recidiva a partir de 1995&#44; un caso con antecedente de cirug&#237;a de injerto vascular aortobifemoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descartado todos los pacientes con antecedentes previos o concomitantes con el diagn&#243;stico de neoplasias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La forma de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente fue el dolor abdominal y&#47;o lumbar que fue el motivo de consulta m&#233;dica en el 67&#37; de los casos&#46; En el momento del diagn&#243;stico los pacientes presentaban insuficiencia renal en un 33&#37; de los casos&#44; afectaci&#243;n renal obstructiva unilateral en un 33&#37; y bilateral en el 44&#37; de ellos&#44; no existiendo afectaci&#243;n renal inicial en el 22&#37; de los casos&#46; Un tercio de los pacientes varones &#40;33&#37;&#41; presentaban inicialmente hidrocele uni o bilateral y un 22&#37; una trombosis venosa profunda en extremidades inferiores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; tratamiento con prednisona 1 mg&#47;Kg&#47;d&#237;a durante tres meses con reducci&#243;n posterior en 8 de los 9 casos&#46; Se colocaron cat&#233;teres doble J en los ur&#233;teres de los 7 pacientes que presentaron hidronefrosis&#59; en uno de ellos la derivaci&#243;n urol&#243;gica inicial fue una nefrostom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento medio de los pacientes fue de 89&#44;4 meses &#40;26-156&#41;&#46; Dos pacientes no presentan recidiva sintomatol&#243;gica&#44; aunque persiste la banda fibr&#243;tica &#40;m&#225;s disminuida&#41; en los controles radiol&#243;gicos mediante scanner abdominal&#44; a lo largo del seguimiento&#44; que ha sido en estos pacientes&#44; de 40 y 156 meses&#44; respectivamente&#46; Los 3 pacientes con diagn&#243;stico radiol&#243;gico&#44; no histol&#243;gico&#44; han sido seguidos durante 69&#44; 110 y 156 meses&#44; respectivamente&#46; El paciente seguido durante 110 meses es el que presenta antecedente de cirug&#237;a vascular previa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un tercer paciente&#44; el &#250;nico no tratado con prednisona y con el antecedente de cirug&#237;a vascular&#44; tampoco ha presentado recidiva cl&#237;nica&#44; persistiendo la banda peria&#243;rtica radiol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cinco enfermos tratados con prednisona se han hecho corticodependientes&#44; pues siguen presentando recidivas peri&#243;dicamente&#46; Un paciente inici&#243; tratamiento sustitutivo renal mediante hemodi&#225;lisis a los 48 meses del diagn&#243;stico de FRI&#44; la cual curs&#243; con brotes cl&#237;nicos y recidivas frecuentes&#46; Falleci&#243; 10 a&#241;os despu&#233;s en di&#225;lisis por complicaciones cardiovasculares&#59; nunca se le practic&#243; un trasplante renal al rechazar la posibilidad de tener que llevar una derivaci&#243;n urol&#243;gica percut&#225;nea del injerto&#46; No present&#243; otras complicaciones relacionadas con la FRI mientras estuvo en tratamiento sustitutivo renal&#46; En total&#44; el 62&#44;5&#37; de los pacientes son corticodependientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Exceptuando el paciente con mal pron&#243;stico que inici&#243; hemodi&#225;lisis&#44; los otros 8 pacientes presentaron las complicaciones referidas en la tabla 2&#46; Un paciente que present&#243; predominio de afectaci&#243;n fibr&#243;tica peribiliar present&#243; coledocolitiasis como complicaci&#243;n a lo largo del seguimiento&#46; Otro paciente tambi&#233;n present&#243; en una biopsia hep&#225;tica&#44; realizada por colostasis disociada&#44; lesiones de col angitis esclerosante y puentes de fibrosis hep&#225;tica&#44; pero no concluyentes de cirrosis&#46; Este mismo enfermo hab&#237;a presentado seis a&#241;os antes del diagn&#243;stico de FRI&#44; un episodio de pancreatitis aguda y paniculitis cut&#225;nea&#44; por lo que se insisti&#243; especialmente en el diagn&#243;stico diferencial con alguna vasculitis y la sarcoidosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los dos pacientes con atrofia renal derecha ya ten&#237;an esa atrofia en el momento del diagn&#243;stico&#46; Uno de ellos presenta hidronefrosis contralateral por lo que ha sido tratado con cateterizaci&#243;n ureteral izquierda&#59; el otro paciente no ha presentado afectaci&#243;n contralateral izquierda en ning&#250;n momento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos pacientes han presentado obstrucciones arteriales a nivel il&#237;aco&#44; aunque uno de ellos con una arteriosclerosis endoluminal importante&#46; Un paciente present&#243; como complicaci&#243;n una trombosis venosa femoropopl&#237;tea a lo largo del seguimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; como complicaciones debidas&#44; no tanto a la FRI&#44; sino al tratamiento con prednisona&#44; un paciente present&#243; obesidad&#44; cushing esteroideo y s&#237;ndrome de apnea nocturna&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino fibrosis retroperitoneal abarca distintas entidades fisiopatol&#243;gicas que tienen en com&#250;n el proceso final de generar fibrosis del espacio retroperitoneal&#46; Ocasionan insuficiencia renal obstructiva por afectaci&#243;n ureteral uni o bilateral&#44; potencialmente reversible&#44; debiendo ser consideradas en el diagn&#243;stico diferencial de toda uropat&#237;a obstructiva no explicada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sustrato anatomopatol&#243;gico de la enfermedad radica en un proceso inflamatorio cr&#243;nico pero inespec&#237;fico&#44; con abundancia de macr&#243;fagos<span class="elsevierStyleSup">2</span> y con la caracter&#237;stica de la distribuci&#243;n perivascular&#44; en general&#44; peria&#243;rtica<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los pacientes afectos de fibrosis retroperitoneal tienen una causa idiop&#225;tica&#44; pero existe un 30&#37; de casos asociados cl&#225;sicamente a distintos factores como f&#225;rmacos &#40;erg&#243;ticos y betabloqueantes son los descritos con mayor frecuencia&#41;&#44; neoplasias&#44; aneurismas de aorta&#44; colagenopat&#237;as y vasculitis<span class="elsevierStyleSup">4-8</span>&#46; Ocho de los 9 pacientes presentados en nuestra serie tienen una causa idiop&#225;tica&#46; Un enfermo ten&#237;a el antecedente de intervenci&#243;n aortoil&#237;aca tres a&#241;os antes&#44; consider&#225;ndose muy dudosa la relaci&#243;n causa-efecto en este caso&#44; por lo que tambi&#233;n la consideramos idiop&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un 15&#37; de los pacientes tienen afectaci&#243;n fibrosa extraretroperitoneal<span class="elsevierStyleSup">9</span> &#40;Figura 2&#41;&#59; as&#237;&#44; todos los &#243;rganos de la cavidad abdominal pueden ser envueltos por el proceso fibroso &#40;colangitis esclerosante&#44; p&#225;ncreas y &#243;rganos p&#233;lvicos son los descritos con mayor frecuencia&#41;&#46; Tambi&#233;n fuera del abdomen se han descrito casos de fibrosis mediast&#237;nica&#44; tiroiditis de Reidel&#44; pseudotumor orbitario&#44; seno maxilar&#44; etc&#46;&#44; todo ello como parte de s&#237;ndromes de fibroesclerosis multifocal<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Excluimos el caso de un paciente con el antecedente de la administraci&#243;n de gadolinio&#44; el cual le ocasion&#243; una afectaci&#243;n fibr&#243;tica sist&#233;mica&#44; cuyo cuadro cl&#237;nico ha sido descrito&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; como Fibrosis sist&#233;mica nefr&#243;gena<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seis de nuestros casos fueron diagnosticados histol&#243;gicamente&#44; descart&#225;ndose procesos neopl&#225;sicos &#40;linfoma&#44; sarcoma&#41; e infecciosos &#40;tuberculosis&#41;&#44; en todos ellos incluidos los tres diagnosticados radiologicamente&#46; Hemos descartado a los pacientes con diagn&#243;stico concomitante de neoplasia &#40;el carcinoma de c&#233;lulas transicionales de v&#237;as urinarias ha sido el m&#225;s frecuente&#41; y&#47;o radioterapia&#46; El scanner abdominal y sobretodo la resonancia magn&#233;tica&#44; son las exploraciones de elecci&#243;n orientativas del diagn&#243;stico de FRI<span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tanto la edad media de presentaci&#243;n como el predominio de afectaci&#243;n en varones de nuestros casos se corresponde con las de otras series<span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span>&#58; edad media de 47&#44;7 a&#241;os en nuestro caso frente a los 56 a&#241;os de otros&#44; y el predominio de varones del 89&#37; frente al 86 y 63&#37; respectivamente&#44; en otros<span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El dolor abdominal y&#47;o lumbar ha sido la forma de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente &#40;67&#37;&#41;&#59; ello tambi&#233;n concuerda con otros autores&#46; Habitualmente el dolor suele acompa&#241;arse de otra sintomatolog&#237;a inespec&#237;fica como astenia&#44; anorexia&#44; p&#233;rdida de peso y febr&#237;cula&#44; lo que junto a la imagen radiol&#243;gica&#44; obliga al diagn&#243;stico diferencial con otros procesos como s&#237;ndromes linfoproliferativos&#44; sarcomas&#44; sarcoidosis&#44; vasculitis&#44; etc&#46; Por tanto&#44; el diagn&#243;stico histol&#243;gico muchas veces se hace imprescindible&#46; En nuestro caso&#44; los cuatro &#250;ltimos enfermos presentados han sido diagnosticados a trav&#233;s de punci&#243;n-biopsia dirigida por scanner&#44; con buenos resultados&#46; Podr&#237;a ser el m&#233;todo de elecci&#243;n en el futuro&#46; Corradi y cols<span class="elsevierStyleSup">3</span> obtienen las muestras histol&#243;gicas a partir de laparotom&#237;as o laparoscopias&#44; aprovechando las ureterolisis liberadoras&#44; en sus 24 pacientes&#46; Van Bommel y cols que tambi&#233;n describen 24 pacientes tan s&#243;lo biopsian a dos de ellos&#44; siendo el diagn&#243;stico realizado mayoritariamente con criterios radiol&#243;gicos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Moroni y cols confirman el diagn&#243;stico histol&#243;gicamente en 8 de sus 17 pacientes a trav&#233;s de biopsias obtenidas mediante laparotom&#237;as por ureterolisis y en un caso a trav&#233;s de laparoscopia<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El 77&#44;8&#37; de nuestros pacientes presentaban afectaci&#243;n renal por uropat&#237;a obstructiva&#46; El 33&#37; de los varones presentaban tambi&#233;n&#44; inicialmente&#44; un hidrocele&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la afectaci&#243;n renal&#44; la vascular es la m&#225;s frecuente en el momento del diagn&#243;stico &#40;22&#37;&#41; y a lo largo del seguimiento &#40;33&#37;&#41;&#46; La afectaci&#243;n arterial por compromiso fibr&#243;tico extravascular ha sido algo m&#225;s frecuente que la venosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La colangitis esclerosante se ha presentado en el momento del diagn&#243;stico en un paciente y en otro&#44; a lo largo del seguimiento &#40;22&#37; en total&#41;&#46; Este &#250;ltimo paciente requiri&#243; especial diagn&#243;stico diferencial con procesos vascul&#237;ticos&#44; sarcoidosis y secuelas de pancreatitis&#44; por sus antecedentes seis a&#241;os antes de haber presentado un brote de pancreatitis aguda&#44; no necrohemorr&#225;gica&#44; y paniculitis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otras series se describe con mayor frecuencia la afectaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; arterial o venosa&#44; aunque se hace referencia a afectaci&#243;n radiol&#243;gica &#40;65&#37; de sus casos&#41; y no cl&#237;nica como en nuestro caso &#40;44&#37;&#41; contabilizando el momento de presentaci&#243;n y el seguimiento&#41;&#46; En la gran mayor&#237;a de nuestros casos la banda fibr&#243;tica abarcaba los grandes vasos abdominales&#44; aorta o vena cava inferior&#46; Corradi y cols<span class="elsevierStyleSup">3</span> describen un 17&#37; de afectaci&#243;n vascular en la presentaci&#243;n de la enfermedad&#46; Van Bommel y cols<span class="elsevierStyleSup">16</span> describen un 25&#37; de casos con afectaci&#243;n vascular inicial&#44; aunque con cl&#237;nica s&#243;lo en el 8&#44;3&#37;&#46; En estas series la afectaci&#243;n biliar&#44; hep&#225;tica&#44; pancre&#225;tica no est&#225; referenciada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento que se realiza en esta entidad consiste en la administraci&#243;n de prednisona y ureterolisis en los casos de atrapamiento ureteral<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Las series de pacientes tratados&#44; como la nuestra&#44; son retrospectivas y abarcan escasos enfermos como para sacar conclusiones significativas&#44; pero parece que la inmunosupresi&#243;n asociada a procedimientos derivativos urol&#243;gicos&#44; ser&#237;a el tratamiento de elecci&#243;n&#46; La inmunosupresi&#243;n se basa en la corticoterapia&#44; aunque en algunos casos se asocia la administraci&#243;n de azatioprina&#44; ciclofosfamida y&#47;o tamoxifeno<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; sin que quede demostrado que estos &#250;ltimos inmunosupresores aporten un mejor pron&#243;stico a lo largo del seguimiento&#46; Marcolongo y cols<span class="elsevierStyleSup">18</span> en una serie de 26 pacientes tienen buenos resultados con prednisona m&#225;s azatioprina&#46; En un futuro&#44; tratamientos que inhiban la proliferaci&#243;n de fibroblastos o su apoptosis&#44; como el interfer&#243;n&#44; podr&#237;an ser electivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El seguimiento medio de nuestros pacientes de 89&#44;4 meses es importante&#44; aunque la serie sea corta&#46; Nos permite aconsejar un manejo conservador de los pacientes con la administraci&#243;n de prednisona y la derivaci&#243;n urol&#243;gica mediante el cateterismo ureteral con cat&#233;teres doble J&#44; insertados en general a partir de nefrostom&#237;as previas o por v&#237;a ascendente&#46; Este largo seguimiento permite tambi&#233;n descartar la posibilidad de fibrosis retroperitoneal secundarias&#44; especialmente a procesos linfoproliferativos y linfomas de bajo grado&#46; Oshiro y cols<span class="elsevierStyleSup">19</span> insisten especialmente en esta posibilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Concluimos que la FRI es una entidad cl&#237;nica de presentaci&#243;n poco frecuente&#44; de predominio en varones sobre los 50 a&#241;os de edad&#44; cuyo diagn&#243;stico histol&#243;gico puede ser realizado a trav&#233;s de biopsias percut&#225;neas bajo control radiol&#243;gico de scanner abdominal&#44; y que su tratamiento&#44; por su car&#225;cter patog&#233;nico&#44; se basa hoy por hoy en la administraci&#243;n de corticoterapia&#46; La derivaci&#243;n urol&#243;gica ha de ser manejada conservadoramente mediante los procedimientos menos invasivos posibles como los cat&#233;teres doble J&#46; Las recidivas suelen ser frecuentes&#44; y han de ser tratadas de nuevo con prednisona&#44; y posiblemente de nuevo con colocaci&#243;n de cat&#233;teres endoureterales&#46; El pron&#243;stico actual con estas medidas suele ser satisfactorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;108127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="108127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2019 Junio 194 22 216
2019 Mayo 161 15 176
2019 Abril 180 51 231
2019 Marzo 90 27 117
2019 Febrero 63 17 80
2019 Enero 84 18 102
2018 Diciembre 94 34 128
2018 Noviembre 122 14 136
2018 Octubre 75 17 92
2018 Septiembre 81 5 86
2018 Agosto 50 16 66
2018 Julio 34 14 48
2018 Junio 56 9 65
2018 Mayo 62 16 78
2018 Abril 48 9 57
2018 Marzo 70 10 80
2018 Febrero 48 9 57
2018 Enero 50 9 59
2017 Diciembre 57 9 66
2017 Noviembre 52 9 61
2017 Octubre 45 17 62
2017 Septiembre 39 4 43
2017 Agosto 41 14 55
2017 Julio 46 14 60
2017 Junio 53 41 94
2017 Mayo 45 15 60
2017 Abril 56 11 67
2017 Marzo 65 15 80
2017 Febrero 42 13 55
2017 Enero 31 10 41
2016 Diciembre 98 7 105
2016 Noviembre 107 11 118
2016 Octubre 149 15 164
2016 Septiembre 171 7 178
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2016 Julio 212 19 231
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