FIBROSIS SISTÉMICA POR GADOLINIO EN INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA
Gadolinium-induced systemic fibrosis in severe renal failure
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Se le asocia una importante morbi-mortalidad, con evolución dolorosa e incapacitante. Existe una fase aguda tras la exposición al gadolinio, caracterizada por una respuesta inflamatoria que abarca al metabolismo del hierro, y una fase crónica en que predomina la fibrosis sistémica progresiva.</p><p class="elsevierStylePara">En el año 2000, se describieron los primeros casos de Dermatopatía fibrosante nefrógena (DFN) esclerodermiforme en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Posteriormente se han descrito como FNS, sobretodo en Europa y Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>. Describimos el primer caso conocido en nuestro país.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso clínico</span></p><p class="elsevierStylePara">Paciente de 63 años de edad con antecedentes personales de: alergia cutánea al bisoprolol, exfumador de dos paquetes/día, enolismo: 150 gr/día, hipertensión arterial de 13 años de evolución, hipercolesterolemia, neoplasia laríngea diagnosticada hacía 12 años, tratada mediante laringectomía, sin radioterapia; bronquitis crónica simple, ulcus duodenal Helicobacter pylori positivo en 1999, año en el cual presentó una hemiparesia derecha por hematoma parenquimatoso cerebral izquierdo. Presentaba arteriosclerosis carotídea bilateral, y ateromatosis aórtica con aneurisma de aorta suprarrenal de 3,8 cm de diámetro. Por el accidente vascular cerebral de 1999 se le detectó IR crónica (C) secundaria a una nefropatía isquémica por estenosis crítica del ostium de la arteria renal dª con riñón derecho atrófico, más ateromatosis de arteria renal izquierda. Entre febrero-1999 y marzo-2000, se le practicaron al paciente 4 angiorresonancias magnéticas (ARNM) con gadolinio (gadodiamida en tres de ellas), dos de troncos supraaórticos (TSA), una aortorrenal, y una aórtica toracoabdominal. Posteriormente se realizó una quinta ARNM por claudicación intermitente e IR progresiva. Presentaba entonces creatininas plasmáticas entre 2,8 y 4 mg/dl y aclaramientos de creatinina inferiores a 30 cc/min.</p><p class="elsevierStylePara">En febrero-2000 el paciente ingresó por cuadro tóxico y disnea, detectándose un derrame pleural derecho cuyo estudio demostró un exudado linfocitario con ADA negativo, BK, cultivos y citologías negativos. Biopsia pleural: pleuritis fibrinosa con presencia de células gigantes a cuerpo extraño (cristales de colesterol), sin granulomas, con tinciones para micobacterias y amiloide negativas, con ausencia de signos histopatológicos de malignidad. TAC toracoabdominal: mostró el derrame pleural más paquipleuritis, banda periaórtica torácico-abdominal compatible con fibrosis retroperitoneal atípica, y de grasa perirrenal bilateral. Biopsias de grasa subcutánea abdominal y perirrenal negativas para amiloide, compatibles con reacción fibroblástica. Se realizó talcaje pleural y corticoterapia, con cobertura tuberculostática. La analítica sólo mostraba alteración en parámetros inflamatorios de carácter inespecífico, con inmunología normal y/o negativa.</p><p class="elsevierStylePara">La evolución posterior siguió siendo tórpida, con astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas, inestabilidad cefálica en bipedestación, claudicación intermitente. La última AngioRNM de TSA mostraba una doble estenosis de la carótida interna dª, la mayor del 80%, y del 45% en la izdª. En diciembre-2000 fue intervenido, observando el cirujano vascular un tejido subcutáneo endurecido que afectaba a los vasos, por lo que tomó muestras biópsicas que demostraron un tejido fibroadiposo compatible con una adventicia gruesa, con ocasionales linfocitos; la placa arterial extirpada mostraba ateromatosis, fibrosis, calcificación distrófica focal y trombosis sobreañadida.</p><p class="elsevierStylePara">En marzo-2001, el paciente inició hemodiálisis periódica por IRC terminal. Posteriormente, ingresó por persistir el cuadro tóxico con kTV > 1, Hb 10,3, aclaramiento de creatinina residual de 5 ml/min. Inmunología, incluidos anticuerpos antifosfolípido, negativa.</p><p class="elsevierStylePara">Enfermería constata dificultad en las punciones venosas, destacando la presencia de piel endurecida, rugosa. En julio-2001 se trombosa la fístula arteriovenosa (punciones repetidas y dificultosas). Se colocó un catéter tunelizado permanente.</p><p class="elsevierStylePara">Semanas después, persiste el cuadro tóxico, con náuseas, vómitos ocasionales, diarrea, febrícula, analítica con parámetros inflamatorios elevados, signos progresivos de malnutrición, leucocitosis 24100, trombocitosis 528000. Rx tórax: derrame pleural derecho. Cultivos negativos. Finalmente, el paciente fallece en agosto-2001.</p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleBold">necropsia </span>demostró un proceso fibrosante sistémico (Figuras 1-4), con afectación de pelvis menor, retroperitoneo, en coraza alrededor de riñones, glándulas suprarrenales y páncreas, abarcando espacio periesplénico y perihepático; y mediastínico, en coraza alrededor de pericardio, arco aórtico y grandes vasos; y paquipleuritis derecha con fibrosis calcificada. Se apreciaron también: pancreatitis crónica fibrosa asociada, atrofia testicular, fenómenos de enfermedad aterombólica, hipertrofia ventricular izdª, y hepatopatía fibrosa crónica, en el contexto de un paciente con arteriosclerosis generalizada severa, con repercusión renal -nefroangiosclerosis bilateral con atrofia renal derecha, encefálica –infarto antiguo quístico izquierdo a nivel de ínsula-, y de colon –colitis isquémica rectosigmoide.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">El contraste usado más frecuentemente en las ARNM ha sido el gadolinio, compuesto totalmente inocuo en presencia de función renal normal. Sin embargo, desde la óptica nefrológica hay que conocer tres aspectos: el primero y principal es la FNS, descrita inicialmente como DFN<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Segundo, la posibilidad de que el gadolinio a altas dosis pueda producir fracaso renal agudo; y tercero, que la administración de gadolinio se asocia a la posibilidad de presentar alteraciones artefactuales de laboratorio, siendo la pseudohipocalcemia la principal. En base a estos posibles problemas, la indicación nefrológica de administrar gadolinio, especialmente a partir de IR grado III, ha de ser soslayada según la dualidad riesgo-beneficio, que se contemple<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El gadolinio es un elemento derivado de tierras raras, con propiedades ferromagnéticas. Más de 200 millones de personas han sido expuestas a sus derivados hasta el año 2004<span class="elsevierStyleSup">6</span>. El gadolinio en forma libre e iónica es tóxico, se deposita en tejidos, altera los canales celulares del calcio, la neurotransmisión e interfiere con enzimas celulares<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Por ello se administra en forma de “chelate” (molécula con capacidad absortiva para cationes metálicos). La FDA norteamericana ha validado cinco derivados para la administración en ARNM<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Con el tiempo se ha visto que el aclaramiento renal es muy importante para determinar la farmacocinética de estas moléculas. La IR estadio V determina una eliminación muy mermada de estos derivados, favoreciendo su depósito en tejidos, mientras que en estadios III y IV, el riesgo de toxicidad estaría menos claro. La gadodiamida es el derivado más frecuentemente relacionado con el cuadro clínico<span class="elsevierStyleSup">2</span>, aunque es probablemente la molécula más ampliamente usada. La exposición a estas sustancias no es el único factor que conduce a la aparición de la FNS. Se necesitan otros cofactores, la IR avanzada sería el más claro. Otros factores barajados han sido la acidosis<span class="elsevierStyleSup">8</span>, la administración ev de hierro y/o eritropoyetina (EPO), hiperfosfatemia extrema, etc<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En pacientes con IR, el metabolismo del Fe puede jugar un papel esencial en la patogenia de la enfermedad: el tratamiento con dosis elevada de Fe ev, una capacidad reducida de fijación del Fe a transferrina y hemosiderina (malnutrición, proteinuria importante), sepsis, estado inflamatorio crónico, etc, facilitarían la aparición de FNS<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de la EPO, parece más plausible que la relación de ésta con la FSN sería una consecuencia y no la causa: los pacientes afectos de FNS presentan un estado inflamatorio importante y por tanto un requerimiento también importante de EPO. No debe ser interpretado como que la mayor dosificación de EPO originaría la FSN<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Schieren G y cols intentan demostrar que la PCR puede ser un buen marcador de la reacción inflamatoria premonitoria de FSN, en caso de elevación de sus niveles tras la administración de gadolinio, ya que algunos derivados gadolínicos aumentan los reactantes de fase aguda en pacientes en hemodiálisis<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Con todo, la existencia de un estudio piloto donde se detecta gadolinio en 4 de 13 muestras tisulares de 7 pacientes diagnosticados de FNS, puede ser definitivo en la demostración del papel patogénico del gadolinio en esta entidad clínica<span class="elsevierStyleSup">13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La FNS descrita inicialmente como una dermopatía fibrosante, cursa con la aparición de máculas y pápulas cutáneas enrojecidas u oscuras en pacientes con insuficiencia renal. La piel adquiere una textura endurecida como de “piel de naranja”; los enfermos pueden manifestar tener dolores y sensación de quemazón, afectándoles todo el organismo excepto la cara. Se ha visto que tras la afectación cutánea, existe afectación de otros órganos como músculos esqueléticos, diafragma, miocardio, pulmón, pleura, pericardio, duramadre, vasos sanguíneos, etc.<span class="elsevierStyleSup">3,5,9,10,14</span>, tal y como ocurrió en nuestro caso. Algunos autores han descrito un aumento de anticuerpos antifosfolípido en estos pacientes, no confirmado posteriormente<span class="elsevierStyleSup">3</span>, En nuestro caso fueron positivos en alguna determinación, pero su significado patogénico es dudoso.</p><p class="elsevierStylePara">Las series descritas siempre son casos observacionales, retrospectivos, por lo que la aseveración inequívoca de la causa (administración de gadolinio) y el efecto (la enfermedad) siempre puede ponerse en duda, como dudas existen en los cofactores necesarios para que aparezca la enfermedad. Hay experiencias que hablan de la presentación de la FSN dependiendo de la dosis administrada y de la repetición en esa administración de gadolinio<span class="elsevierStyleSup">3,15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente, la FSN constituye un reto patogénico y clínico que necesita un enfoque multidisciplinar hasta conseguir su total esclarecimiento<span class="elsevierStyleSup">16</span>; mientras, los autores están de acuerdo en evitar la administración de gadolinio en pacientes con filtrados glomerulares inferiores a 30 ml/min, especialmente de la gadodiamida<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La dosis total recibida por nuestro enfermo ha sido de difícil cuantificación, pero evidentemente fue importante. Recibió más de un derivado de gadolinio, en tres ocasiones gadodiamida. Creemos que la exposición (causa) y el efecto (FNS) son claras en nuestro caso, y concuerdan con los requisitos necesarios para aceptar su diagnóstico<span class="elsevierStyleSup">2,3,5,17,18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito también que la mayoría de pacientes que fallecen por FSN lo hacen por complicaciones cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">19</span>, tal y como ocurrió en nuestro paciente. Los enfermos con mayor mortalidad son aquellos que tienen una severa enfermedad previa<span class="elsevierStyleSup">9</span>, incluso son enfermos con menor afectación cutánea y mayor cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">19</span>. La dosis acumulada de gadodiamida importante, más una dosis elevada de eritropoyetina más un producto calcio-fósforo elevado, sería igual a un mayor riesgo para contraer la FSN, es decir, la existencia de la enfermedad previa severa, constatada por la presencia de un estado inflamatorio activo<span class="elsevierStyleSup">2,16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En las autopsias se han encontrado cantidades apreciables de gadolinio, hierro y aluminio en corazón, vasos sanguíneos y piel de estos enfermos<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Muy recientemente, Agarwal R y cols<span class="elsevierStyleSup">20</span>, hacen una revisión sistematizada y un meta-análisis de los artículos descritos, y llegan a la conclusión de que hay una evidente conexión entre la administración de contrastes con gadolinio y la aparición de FSN en enfermos con insuficiencia renal avanzada previamente. La relación con la gadodiamida sería la más evidente, pero para estos autores se necesita mayor experiencia para delimitar el peligro de los otros derivados de gadolinio<span class="elsevierStyleSup">20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La prevención sería el tratamiento más efectivo contra la enfermedad. La administración de gadolinio en pacientes con insuficiencia renal avanzada ha de ser contemplada según la óptica riesgo-beneficio<span class="elsevierStyleSup">17</span>. En caso imprescindible podría administrarse, prescribiendo una larga sesión de hemodiálisis inmediatamente después de la exploración radiológica con gadolinio<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La diálisis peritoneal parece ser menos efectiva para la eliminación de los derivados gadolínicos<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/129127_tabla1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="129127_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/129127_tabla2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="129127_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/129127_figura1.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="129127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/129127_figura2.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="129127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/129127_figura3.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="129127_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande/129127_figura4.jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="129127_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4. </p>" "pdfFichero" => "P1-E8-S196-A129.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:2 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434337" "palabras" => array:1 [ 0 => "Fibrosis sistémica nefrógena" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec434339" "palabras" => array:1 [ 0 => "Gadolinio" ] ] ] "en" => array:2 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec434338" "palabras" => array:1 [ 0 => "Nephrogenic systemic fibrosis" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec434340" "palabras" => array:1 [ 0 => "Gadolinium" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara">La fibrosis nefrógena sistémica es una entidad clínica descrita inicialmente como dermopatía esclerodermiforme, en pacientes con insuficiencia renal avanzada, cuya etiopatogenia no está esclarecida. En los últimos años se ha podido comprobar la importancia del gadolinio como agente etiológico, administrado como contraste en las angiorresonancias magnéticas. El depósito de radicales libres de gadolinio sería el causante de desarrollar una fibrosis sistémica. Las guías terapéuticas aconsejan no administrar derivados con gadolinio, especialmente gadodiamida, en pacientes con filtrados glomerulares inferiores a 30 ml/min. No existe tratamiento efectivo para la enfermedad, la cual tiene muy mal pronóstico: la prevención es el arma terapéutica más efectiva por el momento, pues no existen grandes series con un número importante de enfermos tratados. Presentamos un caso con muy mala evolución, el primero descrito en España, con afectación sistémica grave, contrastada en el estudio necrópsico. Recibió repetidas exposiciones a gadolinio, principalmente gadodiamida, factor que influyó probablemente en esa mala evolución. 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International commissions in drug control recommend avoiding gadolinium based contrast agents ion patients with GFR <30 ml min prevention appears to be the best therapeutic option as date there is no effective treatment and observations are based on series with limited number of patients case-report communications we report first fatal case in spain which multisystemic involvement was found at autopsy patient had repeated exposure gadodiamide increasing possibility systemic fibrosis review recent literature nephrogenic</30>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "129127_tabla1.jpg" "imagenAlto" => 451 "imagenAncho" => 1062 "imagenTamanyo" => 81835 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "129127_tabla2.jpg" "imagenAlto" => 451 "imagenAncho" => 1064 "imagenTamanyo" => 68830 ] ] ] ] ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "129127_figura1.jpg" "Alto" => 451 "Ancho" => 514 "Tamanyo" => 36698 ] ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "129127_figura2.jpg" "Alto" => 625 "Ancho" => 512 "Tamanyo" => 50389 ] ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "129127_figura3.jpg" "Alto" => 451 "Ancho" => 515 "Tamanyo" => 28958 ] ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig4" "etiqueta" => "Fig. 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "129127_figura4.jpg" "Alto" => 451 "Ancho" => 515 "Tamanyo" => 25692 ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "1.- Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, Su LD, Gupta S, LeBoit PE. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000; 356: 1000-1001. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11041404" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "2.- Marckmann P, Skov L, Rossen K, Goya Heaf J, Thomsen HS. Case-control study of gadodiamide-related nephrogenic systemic fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2007;22: 3174-3178. <a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17483196" target="_blank">[Pubmed]</a>" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "3.- Othersen JB, Maize JC, Woolson RF, Budisavljevic MN. Nephrogenic systemic fibrosis after exposure to gadolinium in patients with renal failure. 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| 2024 Septiembre | 319 | 40 | 359 |
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| 2018 Junio | 202 | 18 | 220 |
| 2018 Mayo | 251 | 9 | 260 |
| 2018 Abril | 231 | 17 | 248 |
| 2018 Marzo | 278 | 11 | 289 |
| 2018 Febrero | 252 | 11 | 263 |
| 2018 Enero | 219 | 9 | 228 |
| 2017 Diciembre | 182 | 12 | 194 |
| 2017 Noviembre | 261 | 20 | 281 |
| 2017 Octubre | 197 | 12 | 209 |
| 2017 Septiembre | 197 | 12 | 209 |
| 2017 Agosto | 226 | 13 | 239 |
| 2017 Julio | 144 | 10 | 154 |
| 2017 Junio | 216 | 21 | 237 |
| 2017 Mayo | 214 | 19 | 233 |
| 2017 Abril | 130 | 13 | 143 |
| 2017 Marzo | 156 | 20 | 176 |
| 2017 Febrero | 473 | 11 | 484 |
| 2017 Enero | 152 | 12 | 164 |
| 2016 Diciembre | 185 | 13 | 198 |
| 2016 Noviembre | 257 | 19 | 276 |
| 2016 Octubre | 260 | 28 | 288 |
| 2016 Septiembre | 386 | 15 | 401 |
| 2016 Agosto | 516 | 12 | 528 |
| 2016 Julio | 362 | 20 | 382 |
| 2016 Junio | 267 | 0 | 267 |
| 2016 Mayo | 241 | 0 | 241 |
| 2016 Abril | 177 | 0 | 177 |
| 2016 Marzo | 173 | 0 | 173 |
| 2016 Febrero | 170 | 0 | 170 |
| 2016 Enero | 188 | 0 | 188 |
| 2015 Diciembre | 216 | 0 | 216 |
| 2015 Noviembre | 179 | 0 | 179 |
| 2015 Octubre | 184 | 0 | 184 |
| 2015 Septiembre | 157 | 0 | 157 |
| 2015 Agosto | 188 | 0 | 188 |
| 2015 Julio | 149 | 0 | 149 |
| 2015 Junio | 97 | 0 | 97 |
| 2015 Mayo | 146 | 0 | 146 |
| 2015 Abril | 25 | 0 | 25 |
| 2015 Febrero | 7224 | 0 | 7224 |
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