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el VBK se encontr&#243; en la orina de un paciente con trasplante renal que cursaba con estenosis ureteral<span class="elsevierStyleSup">5</span> y el VJC en el cerebro de un paciente con leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; VBK y VJC tienen 75&#37; de homolog&#237;a en la secuencia de nucle&#243;tidos&#46; El virus simiano 40 &#40;SV40&#41; tambi&#233;n forma parte de los polioma virus y puede infectar humanos&#44; tiene 70&#37; de homolog&#237;a en la secuencia de nucle&#243;tidos con el VBK<span class="elsevierStyleSup">7&#44; 8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El genoma del VBK se divide funcionalmente en tres regiones&#58; 1&#41; regi&#243;n regulatoria no codificante&#59; 2&#41; regi&#243;n temprana que codifica para las prote&#237;nas t y T&#44; las cuales se transcriben antes de la replicaci&#243;n viral&#44; y 3&#41; regi&#243;n tard&#237;a que codifica para la agnoprote&#237;na y las prote&#237;nas de la c&#225;pside VP1&#44; VP2 y VP3 que se transcriben despu&#233;s de la replicaci&#243;n del virus<span class="elsevierStyleSup">9&#44; 10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIFESTACIONES CL&#205;NICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n primaria por VBK ocurre durante la infancia ya sea por v&#237;a gastrointestinal o respiratoria&#44; generalmente es asintom&#225;tica pero ocasionalmente puede dar s&#237;ntomas respiratorios superiores o de infecci&#243;n de v&#237;as urinarias&#46; Despu&#233;s de la infecci&#243;n primaria el virus permanece latente en el hu&#233;sped en diferentes sitios principalmente del tracto urogenital &#40;ri&#241;ones&#44; vejiga&#44; pr&#243;stata&#44; c&#233;rvix&#44; vulva&#44; test&#237;culos&#41; y en los tejidos hematolinfoides &#40;am&#237;gdalas&#44; c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica&#41; y puede ser reactivado por eventos inmunosupresores&#46; Ochenta a noventa por ciento de la poblaci&#243;n adulta es seropositiva para VBK<span class="elsevierStyleSup">11&#44; 12</span>&#44; mientras que los ni&#241;os alcanzan 80-90&#37; de seropositividad a los 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">13&#44; 14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con trasplante de m&#233;dula &#243;sea el VBK se manifiesta con cistitis hemorr&#225;gica&#44; mientras que en los pacientes con trasplante renal puede ocasionar hematuria&#44; estenosis ureteral y&#47;o nefritis tubulointersticial con riesgo de evolucionar a p&#233;rdida del injerto&#46; Pacientes con trasplante de otros &#243;rganos s&#243;lidos y aquellos que por alguna circunstancia son inmunocomprometidos &#40;s&#237;ndrome de inmunodeficiencia adquirida&#44; lupus eritematoso sist&#233;mico&#41; tambi&#233;n pueden presentar nefritis por polioma<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de las nefritis por polioma se presentan en el primer a&#241;o post-trasplante&#44; pero cerca de 25&#37; de los casos se diagnostica posteriormente<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La p&#233;rdida del injerto va de 10 a 80&#37; seg&#250;n la serie consultada y parece ser menor en centros que tienen programas de vigilancia activa&#46; El VBK es el responsable de la mayor&#237;a de los casos de cistitis y nefritis&#44; pero tambi&#233;n se han reportado por VJC<span class="elsevierStyleSup">18</span> y ocasionalmente por SV40<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes pedi&#225;tricos con trasplante renal existe particular inter&#233;s por el VBK ya que tienen mayor posibilidad de presentar infecci&#243;n primaria y el virus puede estar latente en el urotelio del injerto que reciben&#46; Se ha confirmado viruria en 20-50&#37; de los pacientes pedi&#225;tricos y nefritis en 2-8&#37;<span class="elsevierStyleSup">13&#44; 21&#44; 22</span>&#46; En un estudio multic&#233;ntrico&#44; prospectivo realizado en nuestro pa&#237;s&#44; se ha visto que los pacientes pedi&#225;tricos tienen el doble de replicaci&#243;n de virus en orina que los adultos en los primeros seis meses post-trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores de riesgo para la infecci&#243;n post-trasplante</span></p><p class="elsevierStylePara">Los factores de riesgo que han sido reportados incluyen aspectos inherentes al donante&#44; al receptor&#44; al injerto y al tipo de inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; As&#237;&#44; los factores referidos al donante abarcan&#58; la presencia de infecci&#243;n activa por VBK&#44; la infecci&#243;n por citomegalovirus&#44; la seropositividad para el VBK &#191;la cual ha sido implicada en el desarrollo de viruria&#44; viremia o nefritis en poblaci&#243;n de trasplante pedi&#225;trica y adulta&#191;&#44; la ausencia de HLA-C7&#44; as&#237; como donante fallecido versus donante vivo<span class="elsevierStyleSup">25&#44; 27</span>&#46; Por otro lado&#44; los factores de riesgo relacionados al receptor incluyen&#58; mayor edad&#44; g&#233;nero masculino&#44; infecci&#243;n por CMV&#44; diabetes mellitus&#44; seronegatividad del receptor para VBK&#44; ausencia de HLA-C7 y raza cauc&#225;sica&#46; La contribuci&#243;n del injerto incluye como factores de riesgo asociados&#58; el da&#241;o procedente de la obtenci&#243;n del &#243;rgano&#44; el tiempo de isquemia fr&#237;a y la funci&#243;n retardada del injerto&#46; Uno de los aspectos frecuentemente citados como factor de riesgo se&#241;ala a la inmunosupresi&#243;n&#44; especialmente a la terapia de mantenimiento con la combinaci&#243;n tacrolimus-mofetil micofenolato y al empleo de terapia antilinfoc&#237;tica para tratamiento de rechazo agudo&#44; como los m&#225;s proclives para generar infecci&#243;n por VBK<span class="elsevierStyleSup">28&#44; 29</span>&#46; El impacto real del tipo de inmunosupresor y de las combinaciones de &#233;stos en particular&#44; queda bastante bien resuelto en el estudio prospectivo de Brennan y cols&#46;&#44; cuyos datos se&#241;alan que es la intensidad de la inmunosupresi&#243;n m&#225;s que el tipo de inmunosupresor lo que confiere el mayor riesgo para infecci&#243;n por VBK y en consecuencia para nefritis asociada a VBK &#40;NVBK&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los an&#225;lisis efectuados en dicho estudio indican que la elecci&#243;n del inhibidor de calcineurina o del inmunosupresor adyuvante&#44; no afectaron de manera independiente&#44; los niveles de viruria o viremia por VBK&#46; Sin embargo&#44; los rangos m&#225;s elevados de viruria se detectaron con la combinaci&#243;n de tacrolimus-mofetil micofenolato y los m&#225;s bajos con ciclosporina- mofetil micofenolato&#46; Adicionalmente y de manera puntual&#160; el estudio demuestra c&#243;mo la monitorizaci&#243;n y la eliminaci&#243;n anticipada del antimetabolito ante la detecci&#243;n de viremia estuvo asociada con resoluci&#243;n de la viremia y ausencia de NVBK sin que ocurrieran eventos de rechazo agudo o p&#233;rdidas de injerto&#46; Sin duda&#44; el tipo y el grado de inmunosupresi&#243;n sobrepasan cualquier factor de riesgo &#191;individual o en combinaci&#243;n&#191; y son los factores&#44; entre todos los se&#241;alados con mayores posibilidades de modificaci&#243;n&#46; Es evidente que una estrategia de esta naturaleza merece seguimiento con marcadores virales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DEFINICIONES Y DIAGN&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Infecci&#243;n por virus polioma&#46;&#191; Evidencia de exposici&#243;n al virus sin distinguir entre latencia y replicaci&#243;n activa<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Replicaci&#243;n de virus polioma&#46;&#191; Evidencia de multiplicaci&#243;n viral &#40;infecci&#243;n l&#237;tica o activa&#41; detectada por cultivo viral&#44; part&#237;culas de polioma por microscopia electr&#243;nica&#44; prote&#237;nas estructurales de polioma por inmunohistoqu&#237;mica&#44; expresi&#243;n de RNA mensajero de genes tard&#237;os del virus &#40;p&#46; ej&#46; VP1&#41;&#59; ADN viral en sitios de no latencia &#40;p&#46; ej&#46; plasma&#41;&#59; evidencia citol&#243;gica &#40;c&#233;lulas en se&#241;uelo&#41; o histol&#243;gica de replicaci&#243;n por polioma<span class="elsevierStyleSup">24&#44; 30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n puede ser primaria o secundaria dependiendo si la replicaci&#243;n se detecta en un individuo seronegativo o seropositivo&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad por virus polioma se define como la evidencia histopatol&#243;gica o ultraestructural del da&#241;o citop&#225;tico y org&#225;nico inducido por el virus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las t&#233;cnicas de visualizaci&#243;n directa tienen la desventaja de que no son capaces de distinguir entre los tres tipos de polioma virus que infectan a los humanos &#40;VJC&#44; VBK y SV40&#41; adem&#225;s de la posible confusi&#243;n con otros virus tales como citomegalovirus y adenovirus<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La detecci&#243;n en la orina de las c&#233;lulas se&#241;uelo &#40;fig&#46; 1&#41; indica replicaci&#243;n activa del poliomavirus en el aparato genito urinario pero aunque es un m&#233;todo simple con sensibilidad de 100&#37; su especificidad para el diagn&#243;stico de NVBK es baja &#40;71&#37;&#41;&#59; a&#250;n as&#237; se recomienda como un m&#233;todo de detecci&#243;n o tamiz<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor limitante de los m&#233;todos basados en la detecci&#243;n del ADN viral es que no son capaces de distinguir entre una infecci&#243;n latente y la reactivaci&#243;n&#46; El uso de PCR en tiempo real estudiando la expresi&#243;n de ARN mensajero en vez de ADN en c&#233;lulas del sedimento urinario se ha descrito como un m&#233;todo certero y no invasivo para establecer el diagn&#243;stico presuntivo de NVBK en pacientes adultos con trasplante renal&#46; Utilizando un valor de corte de 6&#44;5 x 105 copias de la regi&#243;n VP1 del virus BK por nanogramo de ARN total en orina se puede predecir la nefritis con una sensibilidad de 93&#44;8&#37; y especificidad de 93&#44;9&#37;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Cabe mencionar que el uso de ARN de sedimento urinario se ha empleado con &#233;xito para el diagn&#243;stico de rechazo agudo del injerto renal<span class="elsevierStyleSup">34</span> y la t&#233;cnica para la colecci&#243;n de orina se ha descrito en forma detallada<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HISTOPATOLOG&#205;A</span></p><p class="elsevierStylePara">El est&#225;ndar de oro para el diagn&#243;stico de la nefritis viral sigue siendo la evaluaci&#243;n detallada de la biopsia renal&#46; Siguiendo las recomendaciones de la clasificaci&#243;n de Banff<span class="elsevierStyleSup">36</span> se deben examinar dos cortes de tejido que deben contener par&#233;nquima medular para aumentar la sensibilidad&#46; Los hallazgos histopatol&#243;gicos incluyen cuerpos de inclusi&#243;n intranucleares en las c&#233;lulas epiteliales&#44; cambios citop&#225;ticos tubulares e infiltrado intersticial &#40;fig&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; El infiltrado puede confundirse con rechazo del aloinjerto y con nefrotoxicidad inducida por medicamentos&#46; La evaluaci&#243;n del tejido renal con microscopia electr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">37</span> o el uso de inmunohistoqu&#237;mica establece firmemente el diagn&#243;stico &#40;figs&#46; 3 y 4&#41;&#46; Dado que la NVBK puede ser focal existe la posibilidad de errores de muestreo y una biopsia negativa no puede descartar completamente la posibilidad de nefritis por BK&#46; En los casos con sospecha de VBK&#44; con replicaci&#243;n viral por arriba de los valores de corte se recomienda realizar inmunohistoqu&#237;mica y si resulta negativa considerar una nueva biopsia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto que el reporte de histopatolog&#237;a incluya dos componentes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#41; Valoraci&#243;n semicuantitativa de los cambios virales citop&#225;ticos y su localizaci&#243;n&#44; ya sea en corteza o m&#233;dula y valoraci&#243;n de la fibrosis intersticial&#44; atrofia tubular e inflamaci&#243;n de acuerdo a la clasificaci&#243;n de Banff &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#41; Clasificaci&#243;n de la valoraci&#243;n semicuantitativa en tipos de patr&#243;n de nefritis&#44; A&#46; Estadio temprano o limitado&#44; B&#46; Estadio florido o desarrollado y C&#46; Estadio tard&#237;o &#40;tabla II&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico diferencial debe hacerse con rechazo agudo del injerto y nefrotoxicidad por medicamentos&#44; situaciones que pueden presentarse en forma simult&#225;nea&#46; Puede ser muy dif&#237;cil distinguir entre el infiltrado del rechazo tubulointersticial &#40;Banff tipo I&#41; y nefritis por BK38&#44; 39&#46; Si hay endarteritis&#44; necrosis vascular fibrinoide y glomerulitis &#40;Banff tipo II y III&#41; as&#237; como dep&#243;sito de C4d en los capilares peritubulares no queda duda de la coexistencia de rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez que se ha establecido la NVBK&#44; &#233;sta puede llevar a p&#233;rdida del injerto renal en 10 a 80&#37; de los casos seg&#250;n la serie consultada<span class="elsevierStyleSup">4&#44; 40</span>&#46; Por esto se ha insistido en la necesidad de nuevas estrategias diagn&#243;sticas que permitan identificar el problema en etapas tempranas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha visto que a mayor grado de inmunosupresi&#243;n mayor frecuencia de viruria<span class="elsevierStyleSup">41&#44; 42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la NVBK no es completamente satisfactorio&#44; debido a dos aspectos&#58; no se cuenta a&#250;n con un tratamiento antiviral uniformemente efectivo y no se han realizado estudios prospectivos controlados que demuestren concluyentemente la mejor estrategia de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">40&#44; 43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor parte de los centros nefrol&#243;gicos el primer abordaje es disminuir la inmunosupresi&#243;n&#44; tambi&#233;n se ha sugerido descontinuar el tratamiento con tacrolimus e iniciar sirolimus<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Algunos grupos han utilizado cidofovir como terapia antiviral&#44; con el inconveniente de ser un medicamento nefro y hepatot&#243;xico<span class="elsevierStyleSup">45&#44; 46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la NVBK tiene dos vertientes&#59; por un lado&#44; la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n con el fin de restaurar la inmunidad antiviral y por el otro el tratamiento antiviral espec&#237;fico<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modificaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La modificaci&#243;n del tratamiento inmunosupresor ha sido la principal estrategia de tratamiento desde antes del desarrollo de la medicaci&#243;n antiviral<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Esta estrategia se ha dirigido por un lado a la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n al realizar el diagn&#243;stico de NVBK&#44; y por otro lado&#44; en la vigilancia continua desde el momento del trasplante y modificaci&#243;n del tratamiento inmunosupresor desde la detecci&#243;n de replicaci&#243;n viral en plasma u orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la modificaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n al realizar el diagn&#243;stico de NVBK&#44; es pertinente comentar el estudio realizado por Vasudev y cols<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; &#201;ste incluy&#243; 41 pacientes adultos que recibieron un trasplante renal &#40;36 casos&#41; o combinado de ri&#241;&#243;n y p&#225;ncreas &#40;cinco casos&#41;&#44; con el diagn&#243;stico de NVBK confirmado por los hallazgos histol&#243;gicos e inmunohistoqu&#237;micos &#40;tinci&#243;n de SV40 por el m&#233;todo de la peroxidasa&#41; caracter&#237;sticos en la biopsia renal&#46; La mayor&#237;a de los pacientes se encontraba en tratamiento triple con prednisona&#44; tacrolimus y mofetil micofenolato&#46; El tiempo del momento del trasplante al diagn&#243;stico de la NVBK que en promedio de 318 d&#237;as &#40;variaci&#243;n de 48 a 1&#46;356 d&#237;as&#41;&#46; La reducci&#243;n del tratamiento inmunosupresor &#40;reducci&#243;n de las dosis de los inmunosupresores o cambio de triple a doble terapia&#41;&#44; permiti&#243; disminuir la tasa de p&#233;rdida de la funci&#243;n renal desde un valor de depuraci&#243;n de creatinina de 4&#44;8 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por mes antes del diagn&#243;stico de la NVBK&#44; a 0&#44;7 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> durante el control subsecuente al diagn&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; se observ&#243; p&#233;rdida del injerto en 46&#37; de los pacientes estudiados&#44; lo cual muestra el impacto negativo de la infecci&#243;n por VBK en los pacientes con trasplante renal&#46; Al reducir la inmunosupresi&#243;n tres pacientes presentaron rechazo agudo&#44; dos de los cuales perdieron la funci&#243;n del trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio comentado se observ&#243; mejor estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal con la reducci&#243;n o suspensi&#243;n del tratamiento con los inhibidores de calcineurina&#44; en relaci&#243;n a la reducci&#243;n global de la inmunosupresi&#243;n&#46; Los autores<span class="elsevierStyleSup">48</span> mencionan que aunque puede ser dif&#237;cil discriminar entre el efecto inmunosupresor y el nefrot&#243;xico de los inhibidores de calcineurina&#44; en este estudio se observ&#243; que el efecto favorable de la suspensi&#243;n o reducci&#243;n de la dosis no se evidenci&#243; de forma inmediata&#44; como hubiera ocurrido si s&#243;lo se hubiera suprimido su efecto vasoconstrictor arteriolar&#46; A este respecto&#44; se ha sugerido que los inhibidores de calcineurina pueden tener un efecto permisivo de la replicaci&#243;n viral&#44; debido a su efecto t&#243;xico sobre el epitelio renal<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio realizado en ni&#241;os&#44; Hymes y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; observaron que 20 &#40;16&#37;&#41; de 122 pacientes que recibieron un trasplante renal&#44; desarrollaron reacci&#243;n positiva de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; para el ADN viral en suero en un promedio de 467 d&#237;as &#40;variaci&#243;n 23 a 1&#46;410 d&#237;as&#41; postrasplante&#46; Al comparar los esquemas de inmunosupresi&#243;n &#40;todos los ni&#241;os recibieron tratamiento de inducci&#243;n con basiliximab y de mantenimiento con tacrolimus&#44; prednisona y mofetil micofenolato o azatioprina o sirolimus&#41; que recibieron los pacientes que desarrollaron o no positividad al ADN viral&#44; no se encontr&#243; diferencias entre &#233;stos&#46; En todos los casos se indic&#243; reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y siete de ocho ni&#241;os que presentaron NVBK en el estudio de biopsia renal&#44; recibieron adem&#225;s tratamiento con cidofovir&#46; Trece &#40;65&#37;&#41; de los pacientes tratados permanecieron PCR positivos&#44; la funci&#243;n renal se mantuvo estable en 16 &#40;80&#37;&#41; de los ni&#241;os a los 13 &#177; 6 meses despu&#233;s de iniciado el tratamiento&#59; los otros cuatro pacientes &#40;20&#37;&#41;&#44; todos con NVBK&#44; presentaron deterioro progresivo de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; Trofe y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">50</span>4 han presentado un resumen de las estrategias seguidas en diversos estudios dirigidas a reducir la inmunosupresi&#243;n en los receptores de trasplante renal con el diagn&#243;stico de NVBK &#40;tabla III&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si a consecuencia de la reducci&#243;n del tratamiento inmunosupresor se presenta rechazo agudo del injerto se recomienda administrar metilprednisolona en dosis de 500 mg&#47;d&#237;a o 10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; por v&#237;a intravenosa&#44; por tres d&#237;as&#44; y posteriormente iniciar tratamiento de reducci&#243;n de la dosis del corticosteroide por v&#237;a oral&#46; En estos casos no se recomienda el tratamiento con preparaciones antilinfocitarias ya que &#233;stas producen disfunci&#243;n inmune m&#225;s profunda lo que puede favorecer la reactivaci&#243;n del poliomavirus&#46; Por otra parte&#44; no se ha observado que el tratamiento del rechazo renal agudo con corticosteroides&#44; favorezca la recurrencia de la NVBK<span class="elsevierStyleSup">26&#44; 51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La segunda estrategia en la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n fue descrita recientemente por Brennan y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> en un estudio prospectivo llevado a cabo en 200 pacientes que recibieron un trasplante renal&#46; Todos los pacientes recibieron tratamiento de inducci&#243;n con globulina antitimocito de conejo y posteriormente tratamiento con tacrolimus o ciclosporina&#44; prednisona y azatioprina o mofetil micofenolato&#46; Los pacientes fueron evaluados prospectivamente para detectar replicaci&#243;n de VBK en plasma y orina por medio de la PCR&#46; En los pacientes con viremia por VBK se suspendi&#243; el tratamiento con azatioprina o mofetil micofenolato&#59; si esto fuera insuficiente para negativizar la viremia se indicaba la reducci&#243;n de la dosis del inhibidor de calcineurina&#46; Veintitr&#233;s &#40;11&#44;5&#37;&#41; pacientes desarrollaron viremia por VBK y 70 &#40;35&#37;&#41; presentaron viruria&#46; Veintid&#243;s de los 23 pacientes negativizaron la viremia con la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#58; siete respondieron s&#243;lo a la suspensi&#243;n de la azatioprina&#47;mofetil micofenolato&#44; dos con la suspensi&#243;n s&#243;lo del inhibidor de calcineurina&#44; siete con ambos procedimientos terap&#233;uticos y los siete restantes con la reducci&#243;n habitual de la inmunosupresi&#243;n postrasplante&#46; Sin embargo&#44; s&#243;lo en cinco de los 23 pacientes se observ&#243; negativizaci&#243;n de la viruria&#46; La reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n se acompa&#241;&#243; s&#243;lo de un episodio de rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio descrito26 no se observaron casos de NVBK demostrada por biopsia renal&#44; aunque s&#243;lo se practic&#243; biopsia renal en presencia de alteraci&#243;n funcional del injerto&#44; por lo cual es posible que no se diagnosticaran los casos leves de replicaci&#243;n viral intrarrenal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una nueva estrategia descrita recientemente se basa en la manipulaci&#243;n ex vivo de las c&#233;lulas T para incrementar la inmunidad espec&#237;fica contra el VBK<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Lo anterior har&#237;a posible proporcionar inmunidad espec&#237;fica contra el virus&#44; evitando el riesgo de rechazo agudo asociado con la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento espec&#237;fico antiviral</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cidofovir</span></p><p class="elsevierStylePara">El cidofovir es un nucle&#243;tido an&#225;logo de la citosina inhibidor de la s&#237;ntesis de DNA viral<span class="elsevierStyleSup">53&#44; 54</span>&#46; Mucha de la experiencia cl&#237;nica se ha obtenido en el manejo de la infecci&#243;n por citomegalovirus&#46; El cidofovir se elimina principalmente por v&#237;a renal y su principal efecto adverso es la nefrotoxicidad&#44; los pacientes con disfunci&#243;n renal requieren menor dosis&#46; Por esta raz&#243;n&#44; las dosis empleadas en el tratamiento de la NVBK son menores a las utilizadas en el tratamiento de la infecci&#243;n por CMV&#46; A diferencia del tratamiento en los pacientes con retinitis por CMV&#44; el cidofovir en los pacientes con NVBK no se ha asociado al empleo del probenecid&#46; El probenecid inhibe la excreci&#243;n tubular renal del cidofovir y permite obtener mejores niveles plasm&#225;ticos con menores dosis administradas&#46; Sin embargo&#44; en los pacientes con NVBK&#44; la menor excreci&#243;n intratubular del cidofovir podr&#237;a potencialmente reducir la concentraci&#243;n del medicamento en el tejido que alberga la mayor concentraci&#243;n viral en esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; A este respecto se ha observado que debido a su nefrotoxicidad inherente&#44; el cidofovir&#44; en los pacientes con NVBK&#44; se utiliza en dosis que representan 10 a 25&#37; de la dosis efectiva para tratar la retinitis por CMV&#46; Estudios in vitro han demostrado que a las dosis usadas en trasplante renal&#44; la concentraci&#243;n pico en el suero alcanzada es aproximadamente una d&#233;cima parte de la concentraci&#243;n efectiva in vitro y una vig&#233;sima parte de la concentraci&#243;n inhibitoria al 50&#37;<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado informes del efecto favorable del tratamiento de nefritis por BK con cidofovir en dosis entre 0&#44;25 a 1 mg&#47;kg&#44; por v&#237;a endovenosa&#44; cada una a tres semanas&#44; previa hidrataci&#243;n para reducir sus efectos nefrot&#243;xicos<span class="elsevierStyleSup">43&#44; 45&#44; 56</span>&#46; En un estudio realizado en ni&#241;os&#44; Hymes y cols&#46;49 indicaron el cidofovir en dosis de 0&#44;3 mg&#47;kg cada dos semanas por ocho semanas&#46; En otro estudio&#44; tambi&#233;n en ni&#241;os&#44; Araya y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">57</span> han utilizado dosis &#171;intermedias &#187; de 0&#44;75 a 1&#44;0 mg&#47;kg&#47;dosis&#44; por cinco dosis administradas cada dos semanas&#44; sin probenecid&#44; sin evidencias de nefrotoxicidad&#46; Kuypers y cols&#46;&#44; utilizaron cidofovir 0&#44;5 mg&#47;kg semanal por 4 a 10 semanas en 8 pacientes adultos&#44; despu&#233;s de un seguimiento promedio de 24 meses ning&#250;n paciente perdi&#243; el injerto por esta causa<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes tratados se ha indicado&#44; asimismo&#44; reducci&#243;n en la dosis de inmunosupresores&#44; por lo cual se ha comentado que es dif&#237;cil distinguir el efecto antiviral del tratamiento con cidofovir del que se obtiene al mejorar la respuesta inmune del hu&#233;sped<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Por otro lado&#44; en algunos de los pacientes tratados con cidofovir se ha observado desarrollo de fibrosis intersticial renal y agravamiento de la disfunci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de lo anterior&#44; actualmente se considera que el cidofovir es una alternativa terap&#233;utica en los pacientes con NVBK que no han respondido a la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y muestran evidencias de deterioro progresivo de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">24&#44; 55&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Leflunomida</span></p><p class="elsevierStylePara">La leflunomida es metabolizada a su metabolito activo A77 1726 que inhibe la s&#237;ntesis de pirimidina&#59; asimismo&#44; su efecto inhibidor de la fosforilaci&#243;n de prote&#237;nas puede ser responsable de su efecto antiviral<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente&#44; Williams y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">60</span> informaron de la evoluci&#243;n de 17 pacientes con NVBK tratados con leflunomida&#59; en siete pacientes se observ&#243; negativizaci&#243;n de la viremia y en otros ocho reducci&#243;n de la carga viral&#59; en los 15 pacientes se observ&#243; estabilizaci&#243;n o mejor&#237;a de los niveles de creatinina en suero&#46; Los principales efectos colaterales observados fueron leucopenia&#44; erupci&#243;n cut&#225;nea y p&#233;rdida del cabello&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio realizado por Josephson y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">61</span> se indic&#243; tratamiento con leflunomida en 26 pacientes con NVBK&#44; en siete de ellos asociado a cidofovir&#46; Despu&#233;s de seis meses de tratamiento la carga viral por VBK en sangre y en orina fue significativamente menor que la basal en ambos grupos de pacientes&#59; el virus fue indetectable en la sangre en 11 pacientes&#59; en ocho de &#233;stos tambi&#233;n se negativiz&#243; la viruria&#46; Despu&#233;s de seis a 40 meses de seguimiento se observ&#243; p&#233;rdida del injerto en cuatro pacientes&#44; todos los cuales hab&#237;an mostrado en la biopsia renal inicial grados avanzados de inflamaci&#243;n y da&#241;o renal&#46; En este estudio no se observaron efectos colaterales serios del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En adultos se ha utilizado la leflunomida en dosis de 100 mg&#47;d&#237;a por cinco d&#237;as&#44; reduciendo posteriormente la dosis a 20 a 60 mg&#47;d&#237;a&#44; tratando de mantener niveles sangu&#237;neos entre 50 a 100 &#956;g&#47;mL47&#46; Se requiere el tratamiento prolongado &#40;m&#225;s de seis meses&#41; y mantener un nivel m&#237;nimo de niveles sangu&#237;neos &#40;no menos de 40 &#956;g&#47;mL&#41;&#59; por otro lado&#44; la farmacocin&#233;tica del medicamento puede variar ampliamente entre los pacientes<span class="elsevierStyleSup">46&#44; 50&#44; 55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se est&#225; investigando el inmunosupresor FK 778&#44; un derivado de la leflunomida&#44; que presenta actividad in vitro contra el VBK<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunoglobulina intravenosa</span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunoglobulina intravenosa &#40;IGIV&#41; se emplea en el tratamiento de pacientes con inmunodeficiencias&#44; as&#237; como en padecimientos autoinmunes e inflamatorios<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#44; en pacientes con trasplante renal se ha utilizado en el tratamiento del rechazo resistente a esteroides&#44; protocolos de desensibilizaci&#243;n y como inmunosupresor de mantenimiento<span class="elsevierStyleSup">63-65</span>&#46; El mecanismo de acci&#243;n es complejo y va m&#225;s all&#225; de la transferencia de anticuerpos&#44; incluye la modulaci&#243;n y expresi&#243;n de los receptores Fc&#44; inhibici&#243;n del da&#241;o mediado por complemento&#44; interferencia en la red de citocinas inflamatorias&#44; efectos en la activaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y funci&#243;n efectora de c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos&#44; linfocitos T y B<span class="elsevierStyleSup">66&#44; 67</span>&#46; Los efectos inmunomoduladores de la IVIG podr&#237;an evitar la presentaci&#243;n de rechazo al disminuir el tratamiento inmunosupresor&#46; Los t&#237;tulos de anticuerpos neutralizantes contra el virus BK en preparaciones de IGIV son en promedio de 2&#46;048 &#40;variaci&#243;n de 2&#46;048 a 4&#46;096&#41; unidades de hemaglutinaci&#243;n&#44; mucho menores que los niveles que presentan los pacientes con NVBK que tienen en promedio 8&#46;192 &#40;variaci&#243;n 2&#46;048 a 65&#46;536&#41; de unidades de hemaglutinaci&#243;n68&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen varios reportes de pacientes con NVBK tratados con IVIG&#44; ya sea como terapia &#250;nica o bien asociada a antivirales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Wadei y cols&#46;&#44; reportan a 55 pacientes con NVBK&#44; doce recibieron tratamiento con IVIG&#44; dos dosis de 1&#44;25 mg&#47;kg administrada con 48 horas de diferencia&#44; diez de ellos recibieron adem&#225;s cidofovir&#44; no encontraron diferencia en el deterioro de la funci&#243;n renal a 30 meses en el grupo tratado con IVIG vs pacientes sin IVIG<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sener y cols&#46;&#44; reportaron a ocho pacientes con NVBK que fueron tratados con IVIG 2 g&#47;kg en dosis dividida en dos a cinco d&#237;as y reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n en 50&#37;&#44; despu&#233;s de un seguimiento promedio de 15 meses 88&#37; ten&#237;an funci&#243;n renal estable<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Quinolonas</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que las quinolonas pueden inhibir la replicaci&#243;n del virus BK in vitro<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; En un estudio piloto presentado por Josephson y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; se indic&#243; tratamiento con gatifloxacina &#40;400 mg&#47;d&#237;a&#44; v&#237;a oral&#41; por 10 d&#237;as&#44; en 10 pacientes con trasplante renal que presentaron en dos ocasiones c&#233;lulas &#171;en se&#241;uelo&#187; en la orina&#46; No se modific&#243; el esquema de inmunosupresi&#243;n&#46; Siete de los 10 pacientes tratados mostraron reducci&#243;n mayor a 80&#37; de la viremia y en todos se observ&#243; desaparici&#243;n de las c&#233;lulas en se&#241;uelo de la orina&#46; Los autores mencionan que se decidi&#243; el uso de la gatifloxacina debido a su potencia in vitro contra el poliomavirus y tambi&#233;n debido a que se concentra y excreta por el ri&#241;&#243;n&#59; de esta manera&#44; las c&#233;lulas tubulares renales&#44; donde ocurre la replicaci&#243;n viral&#44; est&#225;n expuestas a altas concentraciones de la quinolona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De la misma manera&#44; el empleo de otra fluoroquinolona&#44; la ciprofloxacina&#44; en pacientes con trasplante de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; se ha asociado a la reducci&#243;n en la incidencia de viruria por el virus BK<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Retrasplante</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito en la literatura 15 pacientes que recibieron un nuevo trasplante renal despu&#233;s de haber perdido el injerto por NVBK&#59; se observ&#243; recurrencia de la infecci&#243;n en dos de los pacientes &#40;13&#37;&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes &#40;11&#44; 73&#37;&#41; recibieron el mismo esquema inmunosupresor que el utilizado en el primer trasplante&#59; se realiz&#243; nefrectom&#237;a del primer trasplante en 11 pacientes&#44; aunque &#233;sta no protegi&#243; contra el desarrollo posterior de la NVBK<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En estos casos se ha recomendado reducir la intensidad de la inmunosupresi&#243;n y evitar el retrasplante en presencia de replicaci&#243;n del virus BK<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; recientemente Womer y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">74</span> han realizado retrasplante simult&#225;neo con la nefrectom&#237;a del primer trasplante en dos pacientes&#44; con adecuada funci&#243;n renal del retrasplante a un a&#241;o de evoluci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; se contin&#250;a sugiriendo que es m&#225;s apropiado reducir la inmunosupresi&#243;n &#40;con el fin de propiciar el desarrollo de una respuesta inmune antiviral&#41;&#44; antes de realizar un nuevo trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESCRUTINIO PARA DETECCI&#211;N OPORTUNA DE INFECCI&#211;N POR VIRUS BK EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Es recomendable realizar un escrutinio peri&#243;dico para b&#250;squeda de replicaci&#243;n de virus BK en los pacientes con trasplante renal con determinaci&#243;n de viruria ya sea con c&#233;lulas en se&#241;uelo por citolog&#237;a o por microscopia electr&#243;nica y preferentemente por PCR cuantitativa&#44; o bien con viremia seg&#250;n la capacidad de cada centro de trasplantes&#44; en forma mensual los primeros seis meses postrasplante renal y posteriormente en forma trimestral o cuando hay disfunci&#243;n del injerto &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; En caso de que la viruria o viremia sea positiva debe considerarse la realizaci&#243;n de biopsia renal&#44; principalmente en los casos de disfunci&#243;n del injerto&#46; Si en la biopsia hay evidencia de nefritis por virus BK se debe disminuir la inmunosupresi&#243;n y considerar tratamiento con Lefluonamida o Cidofovir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como qued&#243; expuesto anteriormente&#44; la ventaja que otorga el seguimiento mediante la determinaci&#243;n de viremia es que ofrece la oportunidad de evaluar el impacto que en la reducci&#243;n de la carga viral produce la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y el tratamiento antiviral administrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Apoyo del Proyecto Sectorial de Investigaci&#243;n en Salud y Seguridad Social 2004-C01-193&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;tabla3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_tabla3.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; </p>"
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Virus polioma en trasplante renal
Polyoma virus in transplant recipients
Mara Medeirosa, J.. Alberúa, G. R.. Garcíaa, Y.. Fuentesa, L.. Velasqueza
a Departamentos de Nefrología y Patología; Departamento de Trasplantes, Hospital Infantil de México Federico Gómez; Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México,
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el VBK se encontr&#243; en la orina de un paciente con trasplante renal que cursaba con estenosis ureteral<span class="elsevierStyleSup">5</span> y el VJC en el cerebro de un paciente con leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; VBK y VJC tienen 75&#37; de homolog&#237;a en la secuencia de nucle&#243;tidos&#46; El virus simiano 40 &#40;SV40&#41; tambi&#233;n forma parte de los polioma virus y puede infectar humanos&#44; tiene 70&#37; de homolog&#237;a en la secuencia de nucle&#243;tidos con el VBK<span class="elsevierStyleSup">7&#44; 8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El genoma del VBK se divide funcionalmente en tres regiones&#58; 1&#41; regi&#243;n regulatoria no codificante&#59; 2&#41; regi&#243;n temprana que codifica para las prote&#237;nas t y T&#44; las cuales se transcriben antes de la replicaci&#243;n viral&#44; y 3&#41; regi&#243;n tard&#237;a que codifica para la agnoprote&#237;na y las prote&#237;nas de la c&#225;pside VP1&#44; VP2 y VP3 que se transcriben despu&#233;s de la replicaci&#243;n del virus<span class="elsevierStyleSup">9&#44; 10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIFESTACIONES CL&#205;NICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n primaria por VBK ocurre durante la infancia ya sea por v&#237;a gastrointestinal o respiratoria&#44; generalmente es asintom&#225;tica pero ocasionalmente puede dar s&#237;ntomas respiratorios superiores o de infecci&#243;n de v&#237;as urinarias&#46; Despu&#233;s de la infecci&#243;n primaria el virus permanece latente en el hu&#233;sped en diferentes sitios principalmente del tracto urogenital &#40;ri&#241;ones&#44; vejiga&#44; pr&#243;stata&#44; c&#233;rvix&#44; vulva&#44; test&#237;culos&#41; y en los tejidos hematolinfoides &#40;am&#237;gdalas&#44; c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica&#41; y puede ser reactivado por eventos inmunosupresores&#46; Ochenta a noventa por ciento de la poblaci&#243;n adulta es seropositiva para VBK<span class="elsevierStyleSup">11&#44; 12</span>&#44; mientras que los ni&#241;os alcanzan 80-90&#37; de seropositividad a los 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">13&#44; 14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con trasplante de m&#233;dula &#243;sea el VBK se manifiesta con cistitis hemorr&#225;gica&#44; mientras que en los pacientes con trasplante renal puede ocasionar hematuria&#44; estenosis ureteral y&#47;o nefritis tubulointersticial con riesgo de evolucionar a p&#233;rdida del injerto&#46; Pacientes con trasplante de otros &#243;rganos s&#243;lidos y aquellos que por alguna circunstancia son inmunocomprometidos &#40;s&#237;ndrome de inmunodeficiencia adquirida&#44; lupus eritematoso sist&#233;mico&#41; tambi&#233;n pueden presentar nefritis por polioma<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de las nefritis por polioma se presentan en el primer a&#241;o post-trasplante&#44; pero cerca de 25&#37; de los casos se diagnostica posteriormente<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La p&#233;rdida del injerto va de 10 a 80&#37; seg&#250;n la serie consultada y parece ser menor en centros que tienen programas de vigilancia activa&#46; El VBK es el responsable de la mayor&#237;a de los casos de cistitis y nefritis&#44; pero tambi&#233;n se han reportado por VJC<span class="elsevierStyleSup">18</span> y ocasionalmente por SV40<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes pedi&#225;tricos con trasplante renal existe particular inter&#233;s por el VBK ya que tienen mayor posibilidad de presentar infecci&#243;n primaria y el virus puede estar latente en el urotelio del injerto que reciben&#46; Se ha confirmado viruria en 20-50&#37; de los pacientes pedi&#225;tricos y nefritis en 2-8&#37;<span class="elsevierStyleSup">13&#44; 21&#44; 22</span>&#46; En un estudio multic&#233;ntrico&#44; prospectivo realizado en nuestro pa&#237;s&#44; se ha visto que los pacientes pedi&#225;tricos tienen el doble de replicaci&#243;n de virus en orina que los adultos en los primeros seis meses post-trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores de riesgo para la infecci&#243;n post-trasplante</span></p><p class="elsevierStylePara">Los factores de riesgo que han sido reportados incluyen aspectos inherentes al donante&#44; al receptor&#44; al injerto y al tipo de inmunosupresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; As&#237;&#44; los factores referidos al donante abarcan&#58; la presencia de infecci&#243;n activa por VBK&#44; la infecci&#243;n por citomegalovirus&#44; la seropositividad para el VBK &#191;la cual ha sido implicada en el desarrollo de viruria&#44; viremia o nefritis en poblaci&#243;n de trasplante pedi&#225;trica y adulta&#191;&#44; la ausencia de HLA-C7&#44; as&#237; como donante fallecido versus donante vivo<span class="elsevierStyleSup">25&#44; 27</span>&#46; Por otro lado&#44; los factores de riesgo relacionados al receptor incluyen&#58; mayor edad&#44; g&#233;nero masculino&#44; infecci&#243;n por CMV&#44; diabetes mellitus&#44; seronegatividad del receptor para VBK&#44; ausencia de HLA-C7 y raza cauc&#225;sica&#46; La contribuci&#243;n del injerto incluye como factores de riesgo asociados&#58; el da&#241;o procedente de la obtenci&#243;n del &#243;rgano&#44; el tiempo de isquemia fr&#237;a y la funci&#243;n retardada del injerto&#46; Uno de los aspectos frecuentemente citados como factor de riesgo se&#241;ala a la inmunosupresi&#243;n&#44; especialmente a la terapia de mantenimiento con la combinaci&#243;n tacrolimus-mofetil micofenolato y al empleo de terapia antilinfoc&#237;tica para tratamiento de rechazo agudo&#44; como los m&#225;s proclives para generar infecci&#243;n por VBK<span class="elsevierStyleSup">28&#44; 29</span>&#46; El impacto real del tipo de inmunosupresor y de las combinaciones de &#233;stos en particular&#44; queda bastante bien resuelto en el estudio prospectivo de Brennan y cols&#46;&#44; cuyos datos se&#241;alan que es la intensidad de la inmunosupresi&#243;n m&#225;s que el tipo de inmunosupresor lo que confiere el mayor riesgo para infecci&#243;n por VBK y en consecuencia para nefritis asociada a VBK &#40;NVBK&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los an&#225;lisis efectuados en dicho estudio indican que la elecci&#243;n del inhibidor de calcineurina o del inmunosupresor adyuvante&#44; no afectaron de manera independiente&#44; los niveles de viruria o viremia por VBK&#46; Sin embargo&#44; los rangos m&#225;s elevados de viruria se detectaron con la combinaci&#243;n de tacrolimus-mofetil micofenolato y los m&#225;s bajos con ciclosporina- mofetil micofenolato&#46; Adicionalmente y de manera puntual&#160; el estudio demuestra c&#243;mo la monitorizaci&#243;n y la eliminaci&#243;n anticipada del antimetabolito ante la detecci&#243;n de viremia estuvo asociada con resoluci&#243;n de la viremia y ausencia de NVBK sin que ocurrieran eventos de rechazo agudo o p&#233;rdidas de injerto&#46; Sin duda&#44; el tipo y el grado de inmunosupresi&#243;n sobrepasan cualquier factor de riesgo &#191;individual o en combinaci&#243;n&#191; y son los factores&#44; entre todos los se&#241;alados con mayores posibilidades de modificaci&#243;n&#46; Es evidente que una estrategia de esta naturaleza merece seguimiento con marcadores virales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DEFINICIONES Y DIAGN&#211;STICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Infecci&#243;n por virus polioma&#46;&#191; Evidencia de exposici&#243;n al virus sin distinguir entre latencia y replicaci&#243;n activa<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Replicaci&#243;n de virus polioma&#46;&#191; Evidencia de multiplicaci&#243;n viral &#40;infecci&#243;n l&#237;tica o activa&#41; detectada por cultivo viral&#44; part&#237;culas de polioma por microscopia electr&#243;nica&#44; prote&#237;nas estructurales de polioma por inmunohistoqu&#237;mica&#44; expresi&#243;n de RNA mensajero de genes tard&#237;os del virus &#40;p&#46; ej&#46; VP1&#41;&#59; ADN viral en sitios de no latencia &#40;p&#46; ej&#46; plasma&#41;&#59; evidencia citol&#243;gica &#40;c&#233;lulas en se&#241;uelo&#41; o histol&#243;gica de replicaci&#243;n por polioma<span class="elsevierStyleSup">24&#44; 30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La infecci&#243;n puede ser primaria o secundaria dependiendo si la replicaci&#243;n se detecta en un individuo seronegativo o seropositivo&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad por virus polioma se define como la evidencia histopatol&#243;gica o ultraestructural del da&#241;o citop&#225;tico y org&#225;nico inducido por el virus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las t&#233;cnicas de visualizaci&#243;n directa tienen la desventaja de que no son capaces de distinguir entre los tres tipos de polioma virus que infectan a los humanos &#40;VJC&#44; VBK y SV40&#41; adem&#225;s de la posible confusi&#243;n con otros virus tales como citomegalovirus y adenovirus<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La detecci&#243;n en la orina de las c&#233;lulas se&#241;uelo &#40;fig&#46; 1&#41; indica replicaci&#243;n activa del poliomavirus en el aparato genito urinario pero aunque es un m&#233;todo simple con sensibilidad de 100&#37; su especificidad para el diagn&#243;stico de NVBK es baja &#40;71&#37;&#41;&#59; a&#250;n as&#237; se recomienda como un m&#233;todo de detecci&#243;n o tamiz<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor limitante de los m&#233;todos basados en la detecci&#243;n del ADN viral es que no son capaces de distinguir entre una infecci&#243;n latente y la reactivaci&#243;n&#46; El uso de PCR en tiempo real estudiando la expresi&#243;n de ARN mensajero en vez de ADN en c&#233;lulas del sedimento urinario se ha descrito como un m&#233;todo certero y no invasivo para establecer el diagn&#243;stico presuntivo de NVBK en pacientes adultos con trasplante renal&#46; Utilizando un valor de corte de 6&#44;5 x 105 copias de la regi&#243;n VP1 del virus BK por nanogramo de ARN total en orina se puede predecir la nefritis con una sensibilidad de 93&#44;8&#37; y especificidad de 93&#44;9&#37;<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Cabe mencionar que el uso de ARN de sedimento urinario se ha empleado con &#233;xito para el diagn&#243;stico de rechazo agudo del injerto renal<span class="elsevierStyleSup">34</span> y la t&#233;cnica para la colecci&#243;n de orina se ha descrito en forma detallada<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HISTOPATOLOG&#205;A</span></p><p class="elsevierStylePara">El est&#225;ndar de oro para el diagn&#243;stico de la nefritis viral sigue siendo la evaluaci&#243;n detallada de la biopsia renal&#46; Siguiendo las recomendaciones de la clasificaci&#243;n de Banff<span class="elsevierStyleSup">36</span> se deben examinar dos cortes de tejido que deben contener par&#233;nquima medular para aumentar la sensibilidad&#46; Los hallazgos histopatol&#243;gicos incluyen cuerpos de inclusi&#243;n intranucleares en las c&#233;lulas epiteliales&#44; cambios citop&#225;ticos tubulares e infiltrado intersticial &#40;fig&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; El infiltrado puede confundirse con rechazo del aloinjerto y con nefrotoxicidad inducida por medicamentos&#46; La evaluaci&#243;n del tejido renal con microscopia electr&#243;nica<span class="elsevierStyleSup">37</span> o el uso de inmunohistoqu&#237;mica establece firmemente el diagn&#243;stico &#40;figs&#46; 3 y 4&#41;&#46; Dado que la NVBK puede ser focal existe la posibilidad de errores de muestreo y una biopsia negativa no puede descartar completamente la posibilidad de nefritis por BK&#46; En los casos con sospecha de VBK&#44; con replicaci&#243;n viral por arriba de los valores de corte se recomienda realizar inmunohistoqu&#237;mica y si resulta negativa considerar una nueva biopsia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto que el reporte de histopatolog&#237;a incluya dos componentes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#41; Valoraci&#243;n semicuantitativa de los cambios virales citop&#225;ticos y su localizaci&#243;n&#44; ya sea en corteza o m&#233;dula y valoraci&#243;n de la fibrosis intersticial&#44; atrofia tubular e inflamaci&#243;n de acuerdo a la clasificaci&#243;n de Banff &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#41; Clasificaci&#243;n de la valoraci&#243;n semicuantitativa en tipos de patr&#243;n de nefritis&#44; A&#46; Estadio temprano o limitado&#44; B&#46; Estadio florido o desarrollado y C&#46; Estadio tard&#237;o &#40;tabla II&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico diferencial debe hacerse con rechazo agudo del injerto y nefrotoxicidad por medicamentos&#44; situaciones que pueden presentarse en forma simult&#225;nea&#46; Puede ser muy dif&#237;cil distinguir entre el infiltrado del rechazo tubulointersticial &#40;Banff tipo I&#41; y nefritis por BK38&#44; 39&#46; Si hay endarteritis&#44; necrosis vascular fibrinoide y glomerulitis &#40;Banff tipo II y III&#41; as&#237; como dep&#243;sito de C4d en los capilares peritubulares no queda duda de la coexistencia de rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez que se ha establecido la NVBK&#44; &#233;sta puede llevar a p&#233;rdida del injerto renal en 10 a 80&#37; de los casos seg&#250;n la serie consultada<span class="elsevierStyleSup">4&#44; 40</span>&#46; Por esto se ha insistido en la necesidad de nuevas estrategias diagn&#243;sticas que permitan identificar el problema en etapas tempranas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha visto que a mayor grado de inmunosupresi&#243;n mayor frecuencia de viruria<span class="elsevierStyleSup">41&#44; 42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la NVBK no es completamente satisfactorio&#44; debido a dos aspectos&#58; no se cuenta a&#250;n con un tratamiento antiviral uniformemente efectivo y no se han realizado estudios prospectivos controlados que demuestren concluyentemente la mejor estrategia de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">40&#44; 43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor parte de los centros nefrol&#243;gicos el primer abordaje es disminuir la inmunosupresi&#243;n&#44; tambi&#233;n se ha sugerido descontinuar el tratamiento con tacrolimus e iniciar sirolimus<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Algunos grupos han utilizado cidofovir como terapia antiviral&#44; con el inconveniente de ser un medicamento nefro y hepatot&#243;xico<span class="elsevierStyleSup">45&#44; 46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la NVBK tiene dos vertientes&#59; por un lado&#44; la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n con el fin de restaurar la inmunidad antiviral y por el otro el tratamiento antiviral espec&#237;fico<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modificaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La modificaci&#243;n del tratamiento inmunosupresor ha sido la principal estrategia de tratamiento desde antes del desarrollo de la medicaci&#243;n antiviral<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Esta estrategia se ha dirigido por un lado a la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n al realizar el diagn&#243;stico de NVBK&#44; y por otro lado&#44; en la vigilancia continua desde el momento del trasplante y modificaci&#243;n del tratamiento inmunosupresor desde la detecci&#243;n de replicaci&#243;n viral en plasma u orina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a la modificaci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n al realizar el diagn&#243;stico de NVBK&#44; es pertinente comentar el estudio realizado por Vasudev y cols<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; &#201;ste incluy&#243; 41 pacientes adultos que recibieron un trasplante renal &#40;36 casos&#41; o combinado de ri&#241;&#243;n y p&#225;ncreas &#40;cinco casos&#41;&#44; con el diagn&#243;stico de NVBK confirmado por los hallazgos histol&#243;gicos e inmunohistoqu&#237;micos &#40;tinci&#243;n de SV40 por el m&#233;todo de la peroxidasa&#41; caracter&#237;sticos en la biopsia renal&#46; La mayor&#237;a de los pacientes se encontraba en tratamiento triple con prednisona&#44; tacrolimus y mofetil micofenolato&#46; El tiempo del momento del trasplante al diagn&#243;stico de la NVBK que en promedio de 318 d&#237;as &#40;variaci&#243;n de 48 a 1&#46;356 d&#237;as&#41;&#46; La reducci&#243;n del tratamiento inmunosupresor &#40;reducci&#243;n de las dosis de los inmunosupresores o cambio de triple a doble terapia&#41;&#44; permiti&#243; disminuir la tasa de p&#233;rdida de la funci&#243;n renal desde un valor de depuraci&#243;n de creatinina de 4&#44;8 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por mes antes del diagn&#243;stico de la NVBK&#44; a 0&#44;7 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> durante el control subsecuente al diagn&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; se observ&#243; p&#233;rdida del injerto en 46&#37; de los pacientes estudiados&#44; lo cual muestra el impacto negativo de la infecci&#243;n por VBK en los pacientes con trasplante renal&#46; Al reducir la inmunosupresi&#243;n tres pacientes presentaron rechazo agudo&#44; dos de los cuales perdieron la funci&#243;n del trasplante renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio comentado se observ&#243; mejor estabilizaci&#243;n de la funci&#243;n renal con la reducci&#243;n o suspensi&#243;n del tratamiento con los inhibidores de calcineurina&#44; en relaci&#243;n a la reducci&#243;n global de la inmunosupresi&#243;n&#46; Los autores<span class="elsevierStyleSup">48</span> mencionan que aunque puede ser dif&#237;cil discriminar entre el efecto inmunosupresor y el nefrot&#243;xico de los inhibidores de calcineurina&#44; en este estudio se observ&#243; que el efecto favorable de la suspensi&#243;n o reducci&#243;n de la dosis no se evidenci&#243; de forma inmediata&#44; como hubiera ocurrido si s&#243;lo se hubiera suprimido su efecto vasoconstrictor arteriolar&#46; A este respecto&#44; se ha sugerido que los inhibidores de calcineurina pueden tener un efecto permisivo de la replicaci&#243;n viral&#44; debido a su efecto t&#243;xico sobre el epitelio renal<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio realizado en ni&#241;os&#44; Hymes y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; observaron que 20 &#40;16&#37;&#41; de 122 pacientes que recibieron un trasplante renal&#44; desarrollaron reacci&#243;n positiva de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; para el ADN viral en suero en un promedio de 467 d&#237;as &#40;variaci&#243;n 23 a 1&#46;410 d&#237;as&#41; postrasplante&#46; Al comparar los esquemas de inmunosupresi&#243;n &#40;todos los ni&#241;os recibieron tratamiento de inducci&#243;n con basiliximab y de mantenimiento con tacrolimus&#44; prednisona y mofetil micofenolato o azatioprina o sirolimus&#41; que recibieron los pacientes que desarrollaron o no positividad al ADN viral&#44; no se encontr&#243; diferencias entre &#233;stos&#46; En todos los casos se indic&#243; reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y siete de ocho ni&#241;os que presentaron NVBK en el estudio de biopsia renal&#44; recibieron adem&#225;s tratamiento con cidofovir&#46; Trece &#40;65&#37;&#41; de los pacientes tratados permanecieron PCR positivos&#44; la funci&#243;n renal se mantuvo estable en 16 &#40;80&#37;&#41; de los ni&#241;os a los 13 &#177; 6 meses despu&#233;s de iniciado el tratamiento&#59; los otros cuatro pacientes &#40;20&#37;&#41;&#44; todos con NVBK&#44; presentaron deterioro progresivo de la funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; Trofe y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">50</span>4 han presentado un resumen de las estrategias seguidas en diversos estudios dirigidas a reducir la inmunosupresi&#243;n en los receptores de trasplante renal con el diagn&#243;stico de NVBK &#40;tabla III&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si a consecuencia de la reducci&#243;n del tratamiento inmunosupresor se presenta rechazo agudo del injerto se recomienda administrar metilprednisolona en dosis de 500 mg&#47;d&#237;a o 10 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; por v&#237;a intravenosa&#44; por tres d&#237;as&#44; y posteriormente iniciar tratamiento de reducci&#243;n de la dosis del corticosteroide por v&#237;a oral&#46; En estos casos no se recomienda el tratamiento con preparaciones antilinfocitarias ya que &#233;stas producen disfunci&#243;n inmune m&#225;s profunda lo que puede favorecer la reactivaci&#243;n del poliomavirus&#46; Por otra parte&#44; no se ha observado que el tratamiento del rechazo renal agudo con corticosteroides&#44; favorezca la recurrencia de la NVBK<span class="elsevierStyleSup">26&#44; 51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La segunda estrategia en la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n fue descrita recientemente por Brennan y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> en un estudio prospectivo llevado a cabo en 200 pacientes que recibieron un trasplante renal&#46; Todos los pacientes recibieron tratamiento de inducci&#243;n con globulina antitimocito de conejo y posteriormente tratamiento con tacrolimus o ciclosporina&#44; prednisona y azatioprina o mofetil micofenolato&#46; Los pacientes fueron evaluados prospectivamente para detectar replicaci&#243;n de VBK en plasma y orina por medio de la PCR&#46; En los pacientes con viremia por VBK se suspendi&#243; el tratamiento con azatioprina o mofetil micofenolato&#59; si esto fuera insuficiente para negativizar la viremia se indicaba la reducci&#243;n de la dosis del inhibidor de calcineurina&#46; Veintitr&#233;s &#40;11&#44;5&#37;&#41; pacientes desarrollaron viremia por VBK y 70 &#40;35&#37;&#41; presentaron viruria&#46; Veintid&#243;s de los 23 pacientes negativizaron la viremia con la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#58; siete respondieron s&#243;lo a la suspensi&#243;n de la azatioprina&#47;mofetil micofenolato&#44; dos con la suspensi&#243;n s&#243;lo del inhibidor de calcineurina&#44; siete con ambos procedimientos terap&#233;uticos y los siete restantes con la reducci&#243;n habitual de la inmunosupresi&#243;n postrasplante&#46; Sin embargo&#44; s&#243;lo en cinco de los 23 pacientes se observ&#243; negativizaci&#243;n de la viruria&#46; La reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n se acompa&#241;&#243; s&#243;lo de un episodio de rechazo agudo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio descrito26 no se observaron casos de NVBK demostrada por biopsia renal&#44; aunque s&#243;lo se practic&#243; biopsia renal en presencia de alteraci&#243;n funcional del injerto&#44; por lo cual es posible que no se diagnosticaran los casos leves de replicaci&#243;n viral intrarrenal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una nueva estrategia descrita recientemente se basa en la manipulaci&#243;n ex vivo de las c&#233;lulas T para incrementar la inmunidad espec&#237;fica contra el VBK<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Lo anterior har&#237;a posible proporcionar inmunidad espec&#237;fica contra el virus&#44; evitando el riesgo de rechazo agudo asociado con la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento espec&#237;fico antiviral</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cidofovir</span></p><p class="elsevierStylePara">El cidofovir es un nucle&#243;tido an&#225;logo de la citosina inhibidor de la s&#237;ntesis de DNA viral<span class="elsevierStyleSup">53&#44; 54</span>&#46; Mucha de la experiencia cl&#237;nica se ha obtenido en el manejo de la infecci&#243;n por citomegalovirus&#46; El cidofovir se elimina principalmente por v&#237;a renal y su principal efecto adverso es la nefrotoxicidad&#44; los pacientes con disfunci&#243;n renal requieren menor dosis&#46; Por esta raz&#243;n&#44; las dosis empleadas en el tratamiento de la NVBK son menores a las utilizadas en el tratamiento de la infecci&#243;n por CMV&#46; A diferencia del tratamiento en los pacientes con retinitis por CMV&#44; el cidofovir en los pacientes con NVBK no se ha asociado al empleo del probenecid&#46; El probenecid inhibe la excreci&#243;n tubular renal del cidofovir y permite obtener mejores niveles plasm&#225;ticos con menores dosis administradas&#46; Sin embargo&#44; en los pacientes con NVBK&#44; la menor excreci&#243;n intratubular del cidofovir podr&#237;a potencialmente reducir la concentraci&#243;n del medicamento en el tejido que alberga la mayor concentraci&#243;n viral en esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; A este respecto se ha observado que debido a su nefrotoxicidad inherente&#44; el cidofovir&#44; en los pacientes con NVBK&#44; se utiliza en dosis que representan 10 a 25&#37; de la dosis efectiva para tratar la retinitis por CMV&#46; Estudios in vitro han demostrado que a las dosis usadas en trasplante renal&#44; la concentraci&#243;n pico en el suero alcanzada es aproximadamente una d&#233;cima parte de la concentraci&#243;n efectiva in vitro y una vig&#233;sima parte de la concentraci&#243;n inhibitoria al 50&#37;<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado informes del efecto favorable del tratamiento de nefritis por BK con cidofovir en dosis entre 0&#44;25 a 1 mg&#47;kg&#44; por v&#237;a endovenosa&#44; cada una a tres semanas&#44; previa hidrataci&#243;n para reducir sus efectos nefrot&#243;xicos<span class="elsevierStyleSup">43&#44; 45&#44; 56</span>&#46; En un estudio realizado en ni&#241;os&#44; Hymes y cols&#46;49 indicaron el cidofovir en dosis de 0&#44;3 mg&#47;kg cada dos semanas por ocho semanas&#46; En otro estudio&#44; tambi&#233;n en ni&#241;os&#44; Araya y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">57</span> han utilizado dosis &#171;intermedias &#187; de 0&#44;75 a 1&#44;0 mg&#47;kg&#47;dosis&#44; por cinco dosis administradas cada dos semanas&#44; sin probenecid&#44; sin evidencias de nefrotoxicidad&#46; Kuypers y cols&#46;&#44; utilizaron cidofovir 0&#44;5 mg&#47;kg semanal por 4 a 10 semanas en 8 pacientes adultos&#44; despu&#233;s de un seguimiento promedio de 24 meses ning&#250;n paciente perdi&#243; el injerto por esta causa<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes tratados se ha indicado&#44; asimismo&#44; reducci&#243;n en la dosis de inmunosupresores&#44; por lo cual se ha comentado que es dif&#237;cil distinguir el efecto antiviral del tratamiento con cidofovir del que se obtiene al mejorar la respuesta inmune del hu&#233;sped<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Por otro lado&#44; en algunos de los pacientes tratados con cidofovir se ha observado desarrollo de fibrosis intersticial renal y agravamiento de la disfunci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de lo anterior&#44; actualmente se considera que el cidofovir es una alternativa terap&#233;utica en los pacientes con NVBK que no han respondido a la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y muestran evidencias de deterioro progresivo de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">24&#44; 55&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Leflunomida</span></p><p class="elsevierStylePara">La leflunomida es metabolizada a su metabolito activo A77 1726 que inhibe la s&#237;ntesis de pirimidina&#59; asimismo&#44; su efecto inhibidor de la fosforilaci&#243;n de prote&#237;nas puede ser responsable de su efecto antiviral<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio reciente&#44; Williams y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">60</span> informaron de la evoluci&#243;n de 17 pacientes con NVBK tratados con leflunomida&#59; en siete pacientes se observ&#243; negativizaci&#243;n de la viremia y en otros ocho reducci&#243;n de la carga viral&#59; en los 15 pacientes se observ&#243; estabilizaci&#243;n o mejor&#237;a de los niveles de creatinina en suero&#46; Los principales efectos colaterales observados fueron leucopenia&#44; erupci&#243;n cut&#225;nea y p&#233;rdida del cabello&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio realizado por Josephson y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">61</span> se indic&#243; tratamiento con leflunomida en 26 pacientes con NVBK&#44; en siete de ellos asociado a cidofovir&#46; Despu&#233;s de seis meses de tratamiento la carga viral por VBK en sangre y en orina fue significativamente menor que la basal en ambos grupos de pacientes&#59; el virus fue indetectable en la sangre en 11 pacientes&#59; en ocho de &#233;stos tambi&#233;n se negativiz&#243; la viruria&#46; Despu&#233;s de seis a 40 meses de seguimiento se observ&#243; p&#233;rdida del injerto en cuatro pacientes&#44; todos los cuales hab&#237;an mostrado en la biopsia renal inicial grados avanzados de inflamaci&#243;n y da&#241;o renal&#46; En este estudio no se observaron efectos colaterales serios del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En adultos se ha utilizado la leflunomida en dosis de 100 mg&#47;d&#237;a por cinco d&#237;as&#44; reduciendo posteriormente la dosis a 20 a 60 mg&#47;d&#237;a&#44; tratando de mantener niveles sangu&#237;neos entre 50 a 100 &#956;g&#47;mL47&#46; Se requiere el tratamiento prolongado &#40;m&#225;s de seis meses&#41; y mantener un nivel m&#237;nimo de niveles sangu&#237;neos &#40;no menos de 40 &#956;g&#47;mL&#41;&#59; por otro lado&#44; la farmacocin&#233;tica del medicamento puede variar ampliamente entre los pacientes<span class="elsevierStyleSup">46&#44; 50&#44; 55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se est&#225; investigando el inmunosupresor FK 778&#44; un derivado de la leflunomida&#44; que presenta actividad in vitro contra el VBK<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunoglobulina intravenosa</span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunoglobulina intravenosa &#40;IGIV&#41; se emplea en el tratamiento de pacientes con inmunodeficiencias&#44; as&#237; como en padecimientos autoinmunes e inflamatorios<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#44; en pacientes con trasplante renal se ha utilizado en el tratamiento del rechazo resistente a esteroides&#44; protocolos de desensibilizaci&#243;n y como inmunosupresor de mantenimiento<span class="elsevierStyleSup">63-65</span>&#46; El mecanismo de acci&#243;n es complejo y va m&#225;s all&#225; de la transferencia de anticuerpos&#44; incluye la modulaci&#243;n y expresi&#243;n de los receptores Fc&#44; inhibici&#243;n del da&#241;o mediado por complemento&#44; interferencia en la red de citocinas inflamatorias&#44; efectos en la activaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y funci&#243;n efectora de c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos&#44; linfocitos T y B<span class="elsevierStyleSup">66&#44; 67</span>&#46; Los efectos inmunomoduladores de la IVIG podr&#237;an evitar la presentaci&#243;n de rechazo al disminuir el tratamiento inmunosupresor&#46; Los t&#237;tulos de anticuerpos neutralizantes contra el virus BK en preparaciones de IGIV son en promedio de 2&#46;048 &#40;variaci&#243;n de 2&#46;048 a 4&#46;096&#41; unidades de hemaglutinaci&#243;n&#44; mucho menores que los niveles que presentan los pacientes con NVBK que tienen en promedio 8&#46;192 &#40;variaci&#243;n 2&#46;048 a 65&#46;536&#41; de unidades de hemaglutinaci&#243;n68&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen varios reportes de pacientes con NVBK tratados con IVIG&#44; ya sea como terapia &#250;nica o bien asociada a antivirales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Wadei y cols&#46;&#44; reportan a 55 pacientes con NVBK&#44; doce recibieron tratamiento con IVIG&#44; dos dosis de 1&#44;25 mg&#47;kg administrada con 48 horas de diferencia&#44; diez de ellos recibieron adem&#225;s cidofovir&#44; no encontraron diferencia en el deterioro de la funci&#243;n renal a 30 meses en el grupo tratado con IVIG vs pacientes sin IVIG<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sener y cols&#46;&#44; reportaron a ocho pacientes con NVBK que fueron tratados con IVIG 2 g&#47;kg en dosis dividida en dos a cinco d&#237;as y reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n en 50&#37;&#44; despu&#233;s de un seguimiento promedio de 15 meses 88&#37; ten&#237;an funci&#243;n renal estable<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Quinolonas</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que las quinolonas pueden inhibir la replicaci&#243;n del virus BK in vitro<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; En un estudio piloto presentado por Josephson y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; se indic&#243; tratamiento con gatifloxacina &#40;400 mg&#47;d&#237;a&#44; v&#237;a oral&#41; por 10 d&#237;as&#44; en 10 pacientes con trasplante renal que presentaron en dos ocasiones c&#233;lulas &#171;en se&#241;uelo&#187; en la orina&#46; No se modific&#243; el esquema de inmunosupresi&#243;n&#46; Siete de los 10 pacientes tratados mostraron reducci&#243;n mayor a 80&#37; de la viremia y en todos se observ&#243; desaparici&#243;n de las c&#233;lulas en se&#241;uelo de la orina&#46; Los autores mencionan que se decidi&#243; el uso de la gatifloxacina debido a su potencia in vitro contra el poliomavirus y tambi&#233;n debido a que se concentra y excreta por el ri&#241;&#243;n&#59; de esta manera&#44; las c&#233;lulas tubulares renales&#44; donde ocurre la replicaci&#243;n viral&#44; est&#225;n expuestas a altas concentraciones de la quinolona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De la misma manera&#44; el empleo de otra fluoroquinolona&#44; la ciprofloxacina&#44; en pacientes con trasplante de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; se ha asociado a la reducci&#243;n en la incidencia de viruria por el virus BK<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Retrasplante</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito en la literatura 15 pacientes que recibieron un nuevo trasplante renal despu&#233;s de haber perdido el injerto por NVBK&#59; se observ&#243; recurrencia de la infecci&#243;n en dos de los pacientes &#40;13&#37;&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes &#40;11&#44; 73&#37;&#41; recibieron el mismo esquema inmunosupresor que el utilizado en el primer trasplante&#59; se realiz&#243; nefrectom&#237;a del primer trasplante en 11 pacientes&#44; aunque &#233;sta no protegi&#243; contra el desarrollo posterior de la NVBK<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; En estos casos se ha recomendado reducir la intensidad de la inmunosupresi&#243;n y evitar el retrasplante en presencia de replicaci&#243;n del virus BK<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; recientemente Womer y cols&#46;<span class="elsevierStyleSup">74</span> han realizado retrasplante simult&#225;neo con la nefrectom&#237;a del primer trasplante en dos pacientes&#44; con adecuada funci&#243;n renal del retrasplante a un a&#241;o de evoluci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; se contin&#250;a sugiriendo que es m&#225;s apropiado reducir la inmunosupresi&#243;n &#40;con el fin de propiciar el desarrollo de una respuesta inmune antiviral&#41;&#44; antes de realizar un nuevo trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">74</span>&#46;<span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESCRUTINIO PARA DETECCI&#211;N OPORTUNA DE INFECCI&#211;N POR VIRUS BK EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Es recomendable realizar un escrutinio peri&#243;dico para b&#250;squeda de replicaci&#243;n de virus BK en los pacientes con trasplante renal con determinaci&#243;n de viruria ya sea con c&#233;lulas en se&#241;uelo por citolog&#237;a o por microscopia electr&#243;nica y preferentemente por PCR cuantitativa&#44; o bien con viremia seg&#250;n la capacidad de cada centro de trasplantes&#44; en forma mensual los primeros seis meses postrasplante renal y posteriormente en forma trimestral o cuando hay disfunci&#243;n del injerto &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; En caso de que la viruria o viremia sea positiva debe considerarse la realizaci&#243;n de biopsia renal&#44; principalmente en los casos de disfunci&#243;n del injerto&#46; Si en la biopsia hay evidencia de nefritis por virus BK se debe disminuir la inmunosupresi&#243;n y considerar tratamiento con Lefluonamida o Cidofovir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como qued&#243; expuesto anteriormente&#44; la ventaja que otorga el seguimiento mediante la determinaci&#243;n de viremia es que ofrece la oportunidad de evaluar el impacto que en la reducci&#243;n de la carga viral produce la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y el tratamiento antiviral administrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Apoyo del Proyecto Sectorial de Investigaci&#243;n en Salud y Seguridad Social 2004-C01-193&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;figura4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;506527&#95;tabla3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="506527_tabla3.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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