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En ese momento&#44; ten&#237;a una creatinina de 1&#44;6 mg&#47;dl&#44; con aclaramiento de 23 ml&#47;min&#44; por lo que se deriva a Nefrolog&#237;a&#46; Las determinaciones de anticuerpos antinucleares&#44; anti-mitocondriales y anti-citoplasm&#225;ticos fueron negativas&#46; Se detecta proteinuria de 352 mg&#47;24 h&#44; que no da picos monoclonales en la inmunofijaci&#243;n en orina&#46; Una ecograf&#237;a renal muestra ri&#241;ones de 9&#44;5 y 10&#44;5 cm&#44; con &#225;rea corticomedular respetada&#46; Se inicia tratamiento con hierro oral y eritropoyetina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los meses siguientes&#44; desarrolla hipertensi&#243;n arterial&#46; Se produce un deterioro progresivo de funci&#243;n renal&#44; hasta llegar a creatinina de 4&#44;7 mg&#47;dl&#46; Se realiza una biopsia de tejido celular subcut&#225;neo&#44; resultando negativa para la tinci&#243;n Rojo Congo&#46; Un ecocardiograma muestra disfunci&#243;n diast&#243;lica&#44; sin criterios de hipertrofia de ventr&#237;culo izquierdo&#46; La proteinuria aumenta hasta 800 mg&#47;24 h&#44; y en la inmunofijaci&#243;n aparece IgG monoclonal tipo kappa e indicios de alb&#250;mina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiza biopsia renal percut&#225;nea&#44; procedi&#233;ndose al estudio por microscopia &#243;ptica convencional&#44; inmunohistoqu&#237;mica e inmunofluorescencia directa en cortes de 3 &#956;m procedentes de microtomo criost&#225;tico&#46; La microscopia &#243;ptica muestra una arquitectura general distorsionada por importante afectaci&#243;n glomerular y nefropat&#237;a tubulointersticial cr&#243;nica&#44; infiltrado inflamatorio moderado de predominio linfoide&#44; y grupos tubulares atr&#243;ficos con glom&#233;rulos esclerosados&#46; En total se observaron diez glom&#233;rulos de los cuales tres est&#225;n esclerosados&#44; los restantes muestran ovillos de aspecto lobular con marcado agrandamiento mesangial difuso&#44; de tendencia nodular &#40;figs&#46; 1 y 2&#41;&#44; con componente celular y con material PAS &#43;&#44; y aspecto reticulado&#46; Se observa tambi&#233;n material PAS &#43; en la c&#225;psula de Bowman&#44; as&#237; como en la membrana basal tubular&#44; en zona muy evidente&#44; que con el tricr&#243;mico de Masson son fucsin&#243;filos&#46; No hay material tingible con la t&#233;cnica de Rojo Congo&#46; A nivel medular se aprecia abundante dep&#243;sito intersticial de material PAS positivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio por inmunofluorescencia directa&#44; se aplicaron los siguientes antisueros &#40;FITC&#41;&#58; anti-IgG&#44; anti-IgA&#44; anti-IgM&#44; anti-C3&#44; anti-C1q&#44; anti-cadenas kappa y anti-cadena lambda&#46; Se observan 2 glom&#233;rulos por plano de corte&#46; Destaca la fijaci&#243;n del suero anti-cadenas kappa a nivel de la membrana basal glomerular&#44; tubular y c&#225;psula de Bowman&#44; incluso en el material intersticial descrito a nivel medular &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Las t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica para cadenas kappa y lambda muestran resultados similares a los aportados por la inmunofluorescencia &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; con el diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico de nefropat&#237;a por dep&#243;sito de cadenas kappa y nefropat&#237;a t&#250;bulo intersticial cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EVOLUCI&#211;N POSTERIOR</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras la realizaci&#243;n de la biopsia&#44; la funci&#243;n renal continu&#243; deterior&#225;ndose hasta precisar tratamiento renal sustitutivo&#44; estando la paciente incluida actualmente en programa de hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#46; Desde el punto de vista hematol&#243;gico&#44; se ha iniciado tratamiento con melfal&#225;n y prednisona&#44; consiguiendo disminuir el pico de IgG monoclonal&#46; En todo momento ha persistido con requerimientos transfusionales elevados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Las disproteinemias&#44; caracterizadas por las s&#237;ntesis de inmunoglobulinas por clones de linfocitos B&#44; se asocian con diferentes formas de afectaci&#243;n renal&#44; entre ellas las causadas por el dep&#243;sito o precipitaci&#243;n de Ig&#46; En la enfermedad por dep&#243;sito de cadenas ligeras&#44; los fragmentos de Ig&#44; t&#237;picamente tipo Kappa&#44; se acumulan con una conformaci&#243;n desorganizada&#44; granular&#44; que no corresponde a la forma de dep&#243;sito cristalino que se observa en el &#171;ri&#241;&#243;n de mieloma&#187;&#44; fibrilar en la amiloidosis y microtubular en la glomerulopat&#237;a inmunotactoide&#46; Estas distintas caracter&#237;sticas estructurales determinan diferencias cl&#237;nicas&#44; ya que por ejemplo el ri&#241;&#243;n de mieloma puede tener una evoluci&#243;n m&#225;s acelerada a la insuficiencia renal&#44; incluso con cuadros agudos&#44; mientras que las enfermedades con dep&#243;sitos predominantemente en el &#225;rea mesangial dan lugar a manifestaciones como el s&#237;ndrome nefr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores que determinan el dep&#243;sito granular o fibrilar de las cadenas ligeras en los tejidos no est&#225;n claros&#46; La observaci&#243;n de que la infusi&#243;n de cadenas ligeras de individuos afectados produce en ratones una lesi&#243;n renal similar a la de los pacientes&#44; sugiere que las caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas de las prote&#237;nas son relevantes<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Asimismo&#44; seg&#250;n algunos estudios in vitro&#44; la composici&#243;n de amino&#225;cidos o la carga neta de la prote&#237;na podr&#237;a ser un determinante de la formaci&#243;n adoptada para el dep&#243;sito<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Por ejemplo&#44; inicialmente&#44; se observ&#243; que en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; las cadenas ten&#237;an una longitud mayor o menor de lo habitual&#44; lo que se relacionaba con una mayor tendencia a precipitar&#46; En estudios m&#225;s recientes&#44; la investigaci&#243;n de las cadenas inicialmente no detectadas&#44; mostr&#243; que &#233;stas eran N-glicosiladas&#44; lo que aumentaba asimismo su capacidad de precipitaci&#243;n&#44; siendo por lo tanto m&#225;s dif&#237;ciles de identificar en el suero<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios de secuenciaci&#243;n revelan que la mayor&#237;a de las anomal&#237;as se localizan en la zona de las mol&#233;culas implicadas en la uni&#243;n con el ant&#237;geno&#44; por lo que la conformaci&#243;n del dep&#243;sito podr&#237;a tener como primer paso la interacci&#243;n con alg&#250;n componente del entorno&#44; que actuara como tal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El caso que presentamos es un ejemplo particularmente claro de la importancia del tipo de prote&#237;na&#44; ya que con un grado aparentemente menor de s&#237;ntesis y eliminaci&#243;n de prote&#237;na an&#243;mala por orina&#44; la patolog&#237;a renal es grave&#44; acelerada y caracter&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n renal en la enfermedad por dep&#243;sito de cadenas ligeras es constante&#44; con insuficiencia renal y proteinuria en la mayor&#237;a de los casos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En hasta un 55&#37; aparece s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; y en el porcentaje de pacientes con proteinuria menor de 1 g&#47;d&#237;a&#44; la cl&#237;nica predominante es un s&#237;ndrome tubulointersticial<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Puede detectarse hematuria hasta en un 40&#37;&#46; La evoluci&#243;n hacia insuficiencia renal terminal suele ser r&#225;pida&#44; y con frecuencia comparable entre pacientes con diferentes grados de proteinuria&#46; La afectaci&#243;n de otros &#243;rganos es menos frecuente que en la amiloidosis&#44; pudiendo aparecer hepatomegalia y disfunci&#243;n hep&#225;tica y m&#225;s raramente cardiopat&#237;a&#46; La enfermedad puede asociarse con otros procesos como linfomas&#44; leucemias&#44; macroglobulinemia de Waldenstr&#246;m o mieloma m&#250;ltiple&#44; que se diagnostica hasta en un 50&#37; de los casos&#46; En un 10-15&#37;&#44; no se detecta la presencia de una inmunoglobulina monoclonal en sangre u orina&#44; lo que probablemente no se deba a la ausencia de secreci&#243;n&#44; sino a que se produzcan r&#225;pidamente posts&#237;ntesis el dep&#243;sito tisular o la degradaci&#243;n de dichas prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de biopsia renal mediante microscopio &#243;ptico&#44; se observa de forma constante el dep&#243;sito de material eosin&#243;filo PAS positivo en la parte externa de la membrana basal&#46; Las lesiones glomerulares son m&#225;s heterog&#233;neas&#44; aunque lo m&#225;s caracter&#237;stico es la glomeruloesclerosis nodular&#46; Los n&#243;dulos mesangiales est&#225;n compuestos por material PAS positivo&#44; Rojo Congo negativo&#44; que en la mayor&#237;a de los casos se acompa&#241;a de hipercelularidad&#46; En estadios iniciales o en enfermedad con escasa afectaci&#243;n&#44; puede que lo &#250;nico detectado sea un aumento de matriz mesangial y ligera hipercelularidad&#44; con leve engrosamiento de las membranas basales&#46; En estadios avanzados puede verse adem&#225;s una fibrosis intersticial marcada&#44; incluyendo dep&#243;sitos en dependientes de las lesiones tubulares<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Pueden observarse adem&#225;s dep&#243;sitos en relaci&#243;n con las membranas basales en arterias&#44; arteriolas y capilares peritubulares&#46; El diagn&#243;stico diferencial de las lesiones hay que hacerlo principalmente con la glomeruloesclerosis nodular diab&#233;tica&#44; en la que los n&#243;dulos de Kimmelstiel-Wilson se localizan m&#225;s frecuentemente en la periferia del glom&#233;rulo y pueden observarse adem&#225;s lesiones exudativas y hialinosis de las arteriolas eferentes&#46; La diferenciaci&#243;n con la nefropat&#237;a amiloid&#243;tica se realiza mediante la tinci&#243;n Rojo Congo&#44; que es negativa en los dep&#243;sitos de cadenas ligeras&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio con t&#233;cnicas de inmunofluorescencia muestra fijaci&#243;n del suero anti-cadenas ligeras&#44; especialmente de tipo kappa&#44; a lo largo de las membranas basales tubulares&#46; Los dep&#243;sitos glomerulares se observan de forma m&#225;s extensa en las membranas basales y menos en los n&#243;dulos propiamente dichos y la fijaci&#243;n es t&#237;picamente m&#225;s d&#233;bil que sobre los t&#250;bulos&#46; En pacientes sin lesiones nodulares puede observarse afectaci&#243;n mesangial&#46; Se observan adem&#225;s dep&#243;sitos lineales de cadenas ligeras en la membrana basal de la c&#225;psula de Bowman&#44; y son constantes en las paredes vasculares&#46; La inmunofluorescencia es fuertemente positiva&#44; en relaci&#243;n con la observada en la amiloidosis&#44; ya que la fracci&#243;n depositada de la Ig es t&#237;picamente la regi&#243;n constante<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante microscopia electr&#243;nica&#44; se observan dep&#243;sitos granulares de material electr&#243;n-denso a lo largo de la parte externa de las membranas basales&#44; que est&#225;n preservadas&#44; as&#237; como en los n&#243;dulos mesangiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de la enfermedad es variable&#44; porque el dep&#243;sito extrarrenal puede ser desde totalmente asintom&#225;tico hasta causar disfunciones org&#225;nicas graves&#46; En las series publicadas&#44; la supervivencia desde el diagn&#243;stico puede variar desde 1 mes hasta 10 a&#241;os&#44; siendo peor el pron&#243;stico en pacientes con asociaci&#243;n a mieloma y mayor afectaci&#243;n extrarrenal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento est&#225; enfocado a la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de inmunoglobulinas&#44; mediante quimioterapia para eliminar el clon de c&#233;lulas plasm&#225;ticas productor de la prote&#237;na monoclonal&#46; En pacientes j&#243;venes&#44; este tratamiento se hace conjuntamente con trasplante de m&#233;dula&#46; En algunos casos&#44; adem&#225;s de la desaparici&#243;n de la inmunoglobulina en sangre y orina&#44; se ha observado la regresi&#243;n de las lesiones nodulares mesangiales y de los dep&#243;sitos de cadenas ligeras&#44; lo que abogar&#237;a por un tratamiento intensivo en pacientes con importante afectaci&#243;n visceral<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Est&#225;n descritos casos con mejoria importante de la funci&#243;n renal&#44; incluso tras el inicio de terapia renal sustitutiva&#46; La recidiva tras el trasplante es la norma&#44; por lo que no debe indicarse sin haber conseguido remisi&#243;n hematol&#243;gica completa<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PREGUNTAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dr&#46; Rivera &#40;Hospital General de Ciudad Real&#41;&#46;</span> Es muy frecuente ver pacientes diagnosticados de gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto que presentan afectaci&#243;n renal con disminuci&#243;n de filtrado glomerular y proteinuria leve&#46; La mayor&#237;a de estos pacientes son mayores y con otras enfermedades como diabetes mellitus tipo 2 o arteriosclerosis que justifican la afectaci&#243;n renal y se diagnostican con datos cl&#237;nicos de nefroangiosclerosis o nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En esta situaci&#243;n&#44; &#191;los resultados de la inmunofijaci&#243;n en sangre y orina orientan hacia la existencia de nefropat&#237;a de cadenas ligeras&#63; &#191;Qu&#233; tipo de inmunoglobulina o cadena ligera es m&#225;s nefrot&#243;xica&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R&#58;</span> La presencia de cadenas ligeras&#44; principalmente kappa en la inmunofijaci&#243;n &#40;teniendo en cuenta que hasta en un 10-15&#37; no se detecta&#41;&#44; puede orientar hacia esta nefropat&#237;a&#44; especialmente en el seno de una NAE con una proteinuria no explicada o una progresi&#243;n muy acelerada en una nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El isotipo kappa es el que se identifica con m&#225;s frecuencia&#44; aunque parece que la nefrotoxicidad viene determinada por la conformaci&#243;n con la que se deposita&#46; Ahora bien&#44; parece que diferentes mutaciones en las cadenas de Ig podr&#237;an estar involucradas en el tipo de dep&#243;sito&#44; y tambi&#233;n se ha observado&#44; en el caso concreto de la amiloidosis&#44; que distintas regiones variables de la cadena lambda podr&#237;an determinar la afinidad por unos u otros tejidos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dr&#46; Poveda &#40;Hospital de Bellvitge&#46; Barcelona&#41;&#46;</span> Vuestro caso es muy demostrativo sobre el pron&#243;stico desfavorable de la nefropat&#237;a de cadenas ligeras&#46; Por otra parte algunos autores indican que el tratamiento quimioter&#225;pico puede tener resultados favorables si se aplica precozmente&#46; Ello parece abogar por la conveniencia de un diagn&#243;stico precoz&#46; &#191;Cu&#225;les son en vuestra opini&#243;n las indicaciones de biopsia renal en pacientes con gammapat&#237;a monoclonal y afectaci&#243;n renal&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R&#58;</span> La prevalencia de gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto en mayores de 70 a&#241;os es del 3&#37;&#44; aumentando este porcentaje con la edad y siendo adem&#225;s muy frecuente&#44; como hemos visto&#44; la presencia de comorbilidad que justifique la afectaci&#243;n renal&#46; Nos parece por lo tanto poco eficaz plantear la biopsia en todos los casos&#44; limitando su indicaci&#243;n a procesos con ausencia de otras causas de insuficiencia renal o si existe un deterioro de funci&#243;n inexplicable&#46; En este sentido&#44; lo m&#225;s interesante&#44; de cara al futuro&#44; ser&#237;a poder detectar las caracter&#237;sticas conformacionales de las prote&#237;nas responsables de la patogenicidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dra&#46; Julia Blanco &#40;Hospital Cl&#237;nico Universitario San Carlos&#46; Madrid&#41;&#46;</span> Las im&#225;genes de los glom&#233;rulos te&#241;idas con Plata metenamina&#44; muestran intensa positividad&#46; &#191;Has visto lo mismo en otros casos de enfermedad de cadenas ligeras&#63; En los casos del Hospital Cl&#237;nico de Madrid&#44; siempre los n&#243;dulos mesangiales&#44; as&#237; como las basales tubulares engrosadas&#44; son intensamente argir&#243;filos&#46; Sin embargo&#44; en algunos libros de Nefropatolog&#237;a&#44; como Renal Pathology de Tisher-Krenner&#44; establecen como dogma la negatividad de los dep&#243;sitos glomerulares con la t&#233;cnica de plata&#46; &#191;Qu&#233; piensas de ello&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R&#58;</span> Efectivamente tambi&#233;n he visto positividad en otros casos similares&#46; Pienso que las t&#233;cnicas de plata son &#250;tiles&#44; pero los resultados hay que interpretarlos con reserva&#44; probablemente dependiente del grado evolutivo y de la diversidad de la composici&#243;n de las cadenas con diferencias en la afinidad por las tinciones de plata&#46; <br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; </p>"
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Insuficiencia renal por enfermedad de depósito de cadenas ligeras
Renal failure due to light chain deposition disease
A.. García Péreza, A. M.. Ramosa, V.. Petkova, Marta Albalatea, C.. Carameloa, J. L.. López Lorenzob, J.. Aneirosc, M. T.. Miguelc, A.. Baratc
a Servicio de Nefrología, Fundación Jiménez Díaz-Capio, Madrid, Madrid, España,
b Servicio de Hematología, Fundación Jiménez Díaz-Capio, Madrid, Madrid, España,
c Servicio de Anatomía Patológica, Fundación Jiménez Díaz-Capio, Madrid, Madrid, España,
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En ese momento&#44; ten&#237;a una creatinina de 1&#44;6 mg&#47;dl&#44; con aclaramiento de 23 ml&#47;min&#44; por lo que se deriva a Nefrolog&#237;a&#46; Las determinaciones de anticuerpos antinucleares&#44; anti-mitocondriales y anti-citoplasm&#225;ticos fueron negativas&#46; Se detecta proteinuria de 352 mg&#47;24 h&#44; que no da picos monoclonales en la inmunofijaci&#243;n en orina&#46; Una ecograf&#237;a renal muestra ri&#241;ones de 9&#44;5 y 10&#44;5 cm&#44; con &#225;rea corticomedular respetada&#46; Se inicia tratamiento con hierro oral y eritropoyetina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los meses siguientes&#44; desarrolla hipertensi&#243;n arterial&#46; Se produce un deterioro progresivo de funci&#243;n renal&#44; hasta llegar a creatinina de 4&#44;7 mg&#47;dl&#46; Se realiza una biopsia de tejido celular subcut&#225;neo&#44; resultando negativa para la tinci&#243;n Rojo Congo&#46; Un ecocardiograma muestra disfunci&#243;n diast&#243;lica&#44; sin criterios de hipertrofia de ventr&#237;culo izquierdo&#46; La proteinuria aumenta hasta 800 mg&#47;24 h&#44; y en la inmunofijaci&#243;n aparece IgG monoclonal tipo kappa e indicios de alb&#250;mina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se realiza biopsia renal percut&#225;nea&#44; procedi&#233;ndose al estudio por microscopia &#243;ptica convencional&#44; inmunohistoqu&#237;mica e inmunofluorescencia directa en cortes de 3 &#956;m procedentes de microtomo criost&#225;tico&#46; La microscopia &#243;ptica muestra una arquitectura general distorsionada por importante afectaci&#243;n glomerular y nefropat&#237;a tubulointersticial cr&#243;nica&#44; infiltrado inflamatorio moderado de predominio linfoide&#44; y grupos tubulares atr&#243;ficos con glom&#233;rulos esclerosados&#46; En total se observaron diez glom&#233;rulos de los cuales tres est&#225;n esclerosados&#44; los restantes muestran ovillos de aspecto lobular con marcado agrandamiento mesangial difuso&#44; de tendencia nodular &#40;figs&#46; 1 y 2&#41;&#44; con componente celular y con material PAS &#43;&#44; y aspecto reticulado&#46; Se observa tambi&#233;n material PAS &#43; en la c&#225;psula de Bowman&#44; as&#237; como en la membrana basal tubular&#44; en zona muy evidente&#44; que con el tricr&#243;mico de Masson son fucsin&#243;filos&#46; No hay material tingible con la t&#233;cnica de Rojo Congo&#46; A nivel medular se aprecia abundante dep&#243;sito intersticial de material PAS positivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio por inmunofluorescencia directa&#44; se aplicaron los siguientes antisueros &#40;FITC&#41;&#58; anti-IgG&#44; anti-IgA&#44; anti-IgM&#44; anti-C3&#44; anti-C1q&#44; anti-cadenas kappa y anti-cadena lambda&#46; Se observan 2 glom&#233;rulos por plano de corte&#46; Destaca la fijaci&#243;n del suero anti-cadenas kappa a nivel de la membrana basal glomerular&#44; tubular y c&#225;psula de Bowman&#44; incluso en el material intersticial descrito a nivel medular &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Las t&#233;cnicas de inmunohistoqu&#237;mica para cadenas kappa y lambda muestran resultados similares a los aportados por la inmunofluorescencia &#40;fig&#46; 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se inform&#243; con el diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico de nefropat&#237;a por dep&#243;sito de cadenas kappa y nefropat&#237;a t&#250;bulo intersticial cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EVOLUCI&#211;N POSTERIOR</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras la realizaci&#243;n de la biopsia&#44; la funci&#243;n renal continu&#243; deterior&#225;ndose hasta precisar tratamiento renal sustitutivo&#44; estando la paciente incluida actualmente en programa de hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#46; Desde el punto de vista hematol&#243;gico&#44; se ha iniciado tratamiento con melfal&#225;n y prednisona&#44; consiguiendo disminuir el pico de IgG monoclonal&#46; En todo momento ha persistido con requerimientos transfusionales elevados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Las disproteinemias&#44; caracterizadas por las s&#237;ntesis de inmunoglobulinas por clones de linfocitos B&#44; se asocian con diferentes formas de afectaci&#243;n renal&#44; entre ellas las causadas por el dep&#243;sito o precipitaci&#243;n de Ig&#46; En la enfermedad por dep&#243;sito de cadenas ligeras&#44; los fragmentos de Ig&#44; t&#237;picamente tipo Kappa&#44; se acumulan con una conformaci&#243;n desorganizada&#44; granular&#44; que no corresponde a la forma de dep&#243;sito cristalino que se observa en el &#171;ri&#241;&#243;n de mieloma&#187;&#44; fibrilar en la amiloidosis y microtubular en la glomerulopat&#237;a inmunotactoide&#46; Estas distintas caracter&#237;sticas estructurales determinan diferencias cl&#237;nicas&#44; ya que por ejemplo el ri&#241;&#243;n de mieloma puede tener una evoluci&#243;n m&#225;s acelerada a la insuficiencia renal&#44; incluso con cuadros agudos&#44; mientras que las enfermedades con dep&#243;sitos predominantemente en el &#225;rea mesangial dan lugar a manifestaciones como el s&#237;ndrome nefr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores que determinan el dep&#243;sito granular o fibrilar de las cadenas ligeras en los tejidos no est&#225;n claros&#46; La observaci&#243;n de que la infusi&#243;n de cadenas ligeras de individuos afectados produce en ratones una lesi&#243;n renal similar a la de los pacientes&#44; sugiere que las caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas de las prote&#237;nas son relevantes<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Asimismo&#44; seg&#250;n algunos estudios in vitro&#44; la composici&#243;n de amino&#225;cidos o la carga neta de la prote&#237;na podr&#237;a ser un determinante de la formaci&#243;n adoptada para el dep&#243;sito<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Por ejemplo&#44; inicialmente&#44; se observ&#243; que en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; las cadenas ten&#237;an una longitud mayor o menor de lo habitual&#44; lo que se relacionaba con una mayor tendencia a precipitar&#46; En estudios m&#225;s recientes&#44; la investigaci&#243;n de las cadenas inicialmente no detectadas&#44; mostr&#243; que &#233;stas eran N-glicosiladas&#44; lo que aumentaba asimismo su capacidad de precipitaci&#243;n&#44; siendo por lo tanto m&#225;s dif&#237;ciles de identificar en el suero<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios de secuenciaci&#243;n revelan que la mayor&#237;a de las anomal&#237;as se localizan en la zona de las mol&#233;culas implicadas en la uni&#243;n con el ant&#237;geno&#44; por lo que la conformaci&#243;n del dep&#243;sito podr&#237;a tener como primer paso la interacci&#243;n con alg&#250;n componente del entorno&#44; que actuara como tal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El caso que presentamos es un ejemplo particularmente claro de la importancia del tipo de prote&#237;na&#44; ya que con un grado aparentemente menor de s&#237;ntesis y eliminaci&#243;n de prote&#237;na an&#243;mala por orina&#44; la patolog&#237;a renal es grave&#44; acelerada y caracter&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n renal en la enfermedad por dep&#243;sito de cadenas ligeras es constante&#44; con insuficiencia renal y proteinuria en la mayor&#237;a de los casos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En hasta un 55&#37; aparece s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#44; y en el porcentaje de pacientes con proteinuria menor de 1 g&#47;d&#237;a&#44; la cl&#237;nica predominante es un s&#237;ndrome tubulointersticial<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Puede detectarse hematuria hasta en un 40&#37;&#46; La evoluci&#243;n hacia insuficiencia renal terminal suele ser r&#225;pida&#44; y con frecuencia comparable entre pacientes con diferentes grados de proteinuria&#46; La afectaci&#243;n de otros &#243;rganos es menos frecuente que en la amiloidosis&#44; pudiendo aparecer hepatomegalia y disfunci&#243;n hep&#225;tica y m&#225;s raramente cardiopat&#237;a&#46; La enfermedad puede asociarse con otros procesos como linfomas&#44; leucemias&#44; macroglobulinemia de Waldenstr&#246;m o mieloma m&#250;ltiple&#44; que se diagnostica hasta en un 50&#37; de los casos&#46; En un 10-15&#37;&#44; no se detecta la presencia de una inmunoglobulina monoclonal en sangre u orina&#44; lo que probablemente no se deba a la ausencia de secreci&#243;n&#44; sino a que se produzcan r&#225;pidamente posts&#237;ntesis el dep&#243;sito tisular o la degradaci&#243;n de dichas prote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de biopsia renal mediante microscopio &#243;ptico&#44; se observa de forma constante el dep&#243;sito de material eosin&#243;filo PAS positivo en la parte externa de la membrana basal&#46; Las lesiones glomerulares son m&#225;s heterog&#233;neas&#44; aunque lo m&#225;s caracter&#237;stico es la glomeruloesclerosis nodular&#46; Los n&#243;dulos mesangiales est&#225;n compuestos por material PAS positivo&#44; Rojo Congo negativo&#44; que en la mayor&#237;a de los casos se acompa&#241;a de hipercelularidad&#46; En estadios iniciales o en enfermedad con escasa afectaci&#243;n&#44; puede que lo &#250;nico detectado sea un aumento de matriz mesangial y ligera hipercelularidad&#44; con leve engrosamiento de las membranas basales&#46; En estadios avanzados puede verse adem&#225;s una fibrosis intersticial marcada&#44; incluyendo dep&#243;sitos en dependientes de las lesiones tubulares<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Pueden observarse adem&#225;s dep&#243;sitos en relaci&#243;n con las membranas basales en arterias&#44; arteriolas y capilares peritubulares&#46; El diagn&#243;stico diferencial de las lesiones hay que hacerlo principalmente con la glomeruloesclerosis nodular diab&#233;tica&#44; en la que los n&#243;dulos de Kimmelstiel-Wilson se localizan m&#225;s frecuentemente en la periferia del glom&#233;rulo y pueden observarse adem&#225;s lesiones exudativas y hialinosis de las arteriolas eferentes&#46; La diferenciaci&#243;n con la nefropat&#237;a amiloid&#243;tica se realiza mediante la tinci&#243;n Rojo Congo&#44; que es negativa en los dep&#243;sitos de cadenas ligeras&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio con t&#233;cnicas de inmunofluorescencia muestra fijaci&#243;n del suero anti-cadenas ligeras&#44; especialmente de tipo kappa&#44; a lo largo de las membranas basales tubulares&#46; Los dep&#243;sitos glomerulares se observan de forma m&#225;s extensa en las membranas basales y menos en los n&#243;dulos propiamente dichos y la fijaci&#243;n es t&#237;picamente m&#225;s d&#233;bil que sobre los t&#250;bulos&#46; En pacientes sin lesiones nodulares puede observarse afectaci&#243;n mesangial&#46; Se observan adem&#225;s dep&#243;sitos lineales de cadenas ligeras en la membrana basal de la c&#225;psula de Bowman&#44; y son constantes en las paredes vasculares&#46; La inmunofluorescencia es fuertemente positiva&#44; en relaci&#243;n con la observada en la amiloidosis&#44; ya que la fracci&#243;n depositada de la Ig es t&#237;picamente la regi&#243;n constante<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante microscopia electr&#243;nica&#44; se observan dep&#243;sitos granulares de material electr&#243;n-denso a lo largo de la parte externa de las membranas basales&#44; que est&#225;n preservadas&#44; as&#237; como en los n&#243;dulos mesangiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de la enfermedad es variable&#44; porque el dep&#243;sito extrarrenal puede ser desde totalmente asintom&#225;tico hasta causar disfunciones org&#225;nicas graves&#46; En las series publicadas&#44; la supervivencia desde el diagn&#243;stico puede variar desde 1 mes hasta 10 a&#241;os&#44; siendo peor el pron&#243;stico en pacientes con asociaci&#243;n a mieloma y mayor afectaci&#243;n extrarrenal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento est&#225; enfocado a la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de inmunoglobulinas&#44; mediante quimioterapia para eliminar el clon de c&#233;lulas plasm&#225;ticas productor de la prote&#237;na monoclonal&#46; En pacientes j&#243;venes&#44; este tratamiento se hace conjuntamente con trasplante de m&#233;dula&#46; En algunos casos&#44; adem&#225;s de la desaparici&#243;n de la inmunoglobulina en sangre y orina&#44; se ha observado la regresi&#243;n de las lesiones nodulares mesangiales y de los dep&#243;sitos de cadenas ligeras&#44; lo que abogar&#237;a por un tratamiento intensivo en pacientes con importante afectaci&#243;n visceral<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Est&#225;n descritos casos con mejoria importante de la funci&#243;n renal&#44; incluso tras el inicio de terapia renal sustitutiva&#46; La recidiva tras el trasplante es la norma&#44; por lo que no debe indicarse sin haber conseguido remisi&#243;n hematol&#243;gica completa<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PREGUNTAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dr&#46; Rivera &#40;Hospital General de Ciudad Real&#41;&#46;</span> Es muy frecuente ver pacientes diagnosticados de gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto que presentan afectaci&#243;n renal con disminuci&#243;n de filtrado glomerular y proteinuria leve&#46; La mayor&#237;a de estos pacientes son mayores y con otras enfermedades como diabetes mellitus tipo 2 o arteriosclerosis que justifican la afectaci&#243;n renal y se diagnostican con datos cl&#237;nicos de nefroangiosclerosis o nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46; En esta situaci&#243;n&#44; &#191;los resultados de la inmunofijaci&#243;n en sangre y orina orientan hacia la existencia de nefropat&#237;a de cadenas ligeras&#63; &#191;Qu&#233; tipo de inmunoglobulina o cadena ligera es m&#225;s nefrot&#243;xica&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R&#58;</span> La presencia de cadenas ligeras&#44; principalmente kappa en la inmunofijaci&#243;n &#40;teniendo en cuenta que hasta en un 10-15&#37; no se detecta&#41;&#44; puede orientar hacia esta nefropat&#237;a&#44; especialmente en el seno de una NAE con una proteinuria no explicada o una progresi&#243;n muy acelerada en una nefropat&#237;a diab&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El isotipo kappa es el que se identifica con m&#225;s frecuencia&#44; aunque parece que la nefrotoxicidad viene determinada por la conformaci&#243;n con la que se deposita&#46; Ahora bien&#44; parece que diferentes mutaciones en las cadenas de Ig podr&#237;an estar involucradas en el tipo de dep&#243;sito&#44; y tambi&#233;n se ha observado&#44; en el caso concreto de la amiloidosis&#44; que distintas regiones variables de la cadena lambda podr&#237;an determinar la afinidad por unos u otros tejidos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dr&#46; Poveda &#40;Hospital de Bellvitge&#46; Barcelona&#41;&#46;</span> Vuestro caso es muy demostrativo sobre el pron&#243;stico desfavorable de la nefropat&#237;a de cadenas ligeras&#46; Por otra parte algunos autores indican que el tratamiento quimioter&#225;pico puede tener resultados favorables si se aplica precozmente&#46; Ello parece abogar por la conveniencia de un diagn&#243;stico precoz&#46; &#191;Cu&#225;les son en vuestra opini&#243;n las indicaciones de biopsia renal en pacientes con gammapat&#237;a monoclonal y afectaci&#243;n renal&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R&#58;</span> La prevalencia de gammapat&#237;a monoclonal de significado incierto en mayores de 70 a&#241;os es del 3&#37;&#44; aumentando este porcentaje con la edad y siendo adem&#225;s muy frecuente&#44; como hemos visto&#44; la presencia de comorbilidad que justifique la afectaci&#243;n renal&#46; Nos parece por lo tanto poco eficaz plantear la biopsia en todos los casos&#44; limitando su indicaci&#243;n a procesos con ausencia de otras causas de insuficiencia renal o si existe un deterioro de funci&#243;n inexplicable&#46; En este sentido&#44; lo m&#225;s interesante&#44; de cara al futuro&#44; ser&#237;a poder detectar las caracter&#237;sticas conformacionales de las prote&#237;nas responsables de la patogenicidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dra&#46; Julia Blanco &#40;Hospital Cl&#237;nico Universitario San Carlos&#46; Madrid&#41;&#46;</span> Las im&#225;genes de los glom&#233;rulos te&#241;idas con Plata metenamina&#44; muestran intensa positividad&#46; &#191;Has visto lo mismo en otros casos de enfermedad de cadenas ligeras&#63; En los casos del Hospital Cl&#237;nico de Madrid&#44; siempre los n&#243;dulos mesangiales&#44; as&#237; como las basales tubulares engrosadas&#44; son intensamente argir&#243;filos&#46; Sin embargo&#44; en algunos libros de Nefropatolog&#237;a&#44; como Renal Pathology de Tisher-Krenner&#44; establecen como dogma la negatividad de los dep&#243;sitos glomerulares con la t&#233;cnica de plata&#46; &#191;Qu&#233; piensas de ello&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R&#58;</span> Efectivamente tambi&#233;n he visto positividad en otros casos similares&#46; Pienso que las t&#233;cnicas de plata son &#250;tiles&#44; pero los resultados hay que interpretarlos con reserva&#44; probablemente dependiente del grado evolutivo y de la diversidad de la composici&#243;n de las cadenas con diferencias en la afinidad por las tinciones de plata&#46; <br></br></p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura2.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura3.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;507127&#95;figura4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="507127_figura4.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2020 Diciembre 212 17 229
2020 Noviembre 208 23 231
2020 Octubre 175 17 192
2020 Septiembre 196 18 214
2020 Agosto 167 33 200
2020 Julio 215 18 233
2020 Junio 160 28 188
2020 Mayo 170 24 194
2020 Abril 179 27 206
2020 Marzo 203 27 230
2020 Febrero 207 25 232
2020 Enero 212 17 229
2019 Diciembre 166 16 182
2019 Noviembre 216 28 244
2019 Octubre 170 19 189
2019 Septiembre 229 28 257
2019 Agosto 188 21 209
2019 Julio 188 27 215
2019 Junio 156 31 187
2019 Mayo 150 25 175
2019 Abril 184 24 208
2019 Marzo 120 23 143
2019 Febrero 115 44 159
2019 Enero 144 19 163
2018 Diciembre 161 55 216
2018 Noviembre 251 64 315
2018 Octubre 192 53 245
2018 Septiembre 137 52 189
2018 Agosto 136 70 206
2018 Julio 117 48 165
2018 Junio 127 39 166
2018 Mayo 134 36 170
2018 Abril 118 28 146
2018 Marzo 138 31 169
2018 Febrero 86 18 104
2018 Enero 117 39 156
2017 Diciembre 90 30 120
2017 Noviembre 118 63 181
2017 Octubre 120 38 158
2017 Septiembre 95 42 137
2017 Agosto 95 66 161
2017 Julio 71 30 101
2017 Junio 121 46 167
2017 Mayo 125 89 214
2017 Abril 67 38 105
2017 Marzo 96 58 154
2017 Febrero 323 76 399
2017 Enero 109 64 173
2016 Diciembre 160 44 204
2016 Noviembre 187 83 270
2016 Octubre 263 104 367
2016 Septiembre 423 62 485
2016 Agosto 473 85 558
2016 Julio 341 68 409
2016 Junio 256 0 256
2016 Mayo 263 0 263
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