Recomendaciones sobre la utilización de ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular en adultos

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Concentración sérica de creatinina</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096979" class="elsevierStyleCrossRefs">5.2. Aclaramiento de creatinina</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096980" class="elsevierStyleCrossRefs">5.3. Ecuaciones  para la estimación del filtrado glomerular</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096981" class="elsevierStyleCrossRefs">5.3.1. Limitaciones en la utilización de las ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096982" class="elsevierStyleCrossRefs">6.     Líneas futuras de investigación</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096983" class="elsevierStyleCrossRefs">7.        Recomendaciones</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096984" class="elsevierStyleCrossRefs">7.1. Evaluación de la función renal</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096985" class="elsevierStyleCrossRefs">7.2. Informes del laboratorio clínico</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096986" class="elsevierStyleCrossRefs">8.        Bibliografía</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096987" class="elsevierStyleCrossRefs">9.     Anexo 1. Niveles de evidencia y fuerza de las recomendaciones</a> <a href="http://www.revistanefrologia.com/#_Toc139096988" class="elsevierStyleCrossRefs">10. Anexo 2. Composición del Grupo de Trabajo de Función Renal de la SEQC y del Grupo de Acción Estratégica de la SEN</a>   <a name="_Toc139096973" class="elsevierStyleCrossRefs">1.      Introducción</a> La enfermedad renal crónica (ERC) se ha convertido en un problema de salud pública mundial. Los datos del Registro de Enfermos Renales de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) coinciden en señalar que España se encuentra entre los países europeos con alta prevalencia de ERC terminal y que la magnitud del problema, estrechamente relacionado con el envejecimiento de la población y la elevada prevalencia de diabetes e hipertensión arterial, podría aumentar en los próximos años ( 1 ). Según los resultados preliminares del estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España), diseñado para conocer la prevalencia de la ERC en España y promovido por la SEN con el apoyo del Ministerio de Sanidad y Consumo, aproximadamente el 11 % de la población adulta sufre algún grado de ERC ( 2 ). La presencia de ERC se ha relacionado con un riesgo elevado de insuficiencia renal crónica terminal, enfermedad cardiovascular y muerte. Distintos estudios han mostrado un incremento de eventos cardiovasculares y del riesgo de muerte en individuos con una disminución, incluso moderada, de la función renal; este riesgo aumenta gradualmente a medida que se deteriora la función renal ( 3-5 ). Por otra parte, la ERC presenta unos costes económicos importantes que se calcula superan los 800 millones de euros al año en España. Todo ello ha generado un creciente interés de los sistemas sanitarios por el diagnóstico y tratamiento precoz de la ERC dando lugar a iniciativas paralelas internacionales ( 6-12 ).   <a name="_Toc139096974" class="elsevierStyleCrossRefs">2.      Objeto y campo de aplicación</a> El objeto de este documento es proporcionar recomendaciones para la estimación del filtrado glomerular (FG) en individuos adultos (mayores de 18 años) y no considera otros marcadores de lesión renal crónica como la presencia persistente de albuminuria, proteinuria o de alteraciones en el sedimento urinario.   <a name="_Toc139096975" class="elsevierStyleCrossRefs">3.      Metodología utilizada en la realización del documento</a> Las recomendaciones que se presentan en este documento son el resultado de la búsqueda, evaluación crítica y síntesis de la evidencia científica existente sobre la estimación del FG en adultos. Siempre que ha sido posible se ha incluido el nivel de evidencia científica y la fuerza que sustenta cada una de las recomendaciones siguiendo los criterios de la National Kidney Foundation ( 13;14 ).  En el anexo 1 se muestra el significado de los niveles de evidencia y fuerza de las recomendaciones utilizadas en este documento.   <a name="_Toc139096976" class="elsevierStyleCrossRefs">4.      Criterios actuales de diagnóstico y clasificación de la enfermedad renal crónica</a> En febrero del 2002 la National Kidney Foundation (NKF) - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) publicó una serie de guías sobre evaluación, clasificación y estratificación de la ERC ( 15;16 ). Los objetivos de estas guías, de gran rigor metodológico en su elaboración, fueron: <li >La definición de ERC y su clasificación en estadios a partir del valor del filtrado glomerular y de la presencia de lesión renal, independientemente de la etiología de la misma. </li> <li >Determinar las pruebas de laboratorio más adecuadas para la evaluación de la enfermedad renal. </li> <li >Asociar los estadios de función renal con las complicaciones de la ERC. </li> <li >Estratificar el riesgo de progresión de la ERC y de desarrollar complicaciones cardiovasculares. </li> De acuerdo a los criterios de la K/DOQI se entiende por ERC: <li >La presencia de un filtrado glomerular inferior a 60 mL/min/1,73 m2 durante un periodo de tiempo igual o superior a 3 meses. </li> <li >La presencia de lesión renal con o sin descenso del FG durante un periodo de tiempo igual o superior a 3 meses. El concepto de lesión renal hace referencia a la presencia de alteraciones estructurales o funcionales del riñón puestas de manifiesto directamente, a partir de alteraciones histológicas en la biopsia renal o indirectamente, por la presencia de albuminuria, proteinuria, alteraciones en el sedimento urinario o mediante técnicas de imagen. </li> La combinación de ambos criterios diagnósticos es la base para la clasificación de la ERC en 5 estadios (Tabla I). A destacar que en los estadios iniciales (1 y 2) el valor del filtrado glomerular no es diagnóstico por sí mismo y precisa de la presencia de algún marcador asociado de lesión renal. En el estadio 1 el valor del FG puede incluso hallarse aumentado, mientras que un valor de FG correspondiente al estadio 2, en ausencia de otros marcadores de lesión renal, se catalogará como descenso del filtrado glomerular y no de ERC. El término clásico de insuficiencia renal crónica (IRC) corresponde, en esta clasificación, a valores de FG entre 15 y 60 mL/min/1,73m2 (estadios 3 y 4) y el de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) a valores de FG inferior a 15 mL/min/1,73m2 (estadio 5) que se acompaña, en la mayoría de casos, de los signos y síntomas de uremia y/o la necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo en sus distintas modalidades (hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante renal). A pesar de que desde su publicación esta clasificación ha recibido críticas originadas, fundamentalmente, por no contemplar aspectos como la etiología de la enfermedad renal, o el grado de proteinuria ( 17 ), la clasificación de la NKF ha sido aceptada, con ninguna o pequeñas modificaciones por la gran mayoría de sociedades científicas, incluida la SEN ( 18 ) y la iniciativa internacional Kidney Disease: Improving Global Outcomes ( 19 ).   <a name="_Toc139096977" class="elsevierStyleCrossRefs">5.      Filtrado glomerular como índice de función renal</a> La valoración del FG es el mejor índice para evaluar la función renal. El FG se mide a través de la depuración o aclaramiento de una sustancia y corresponde al volumen de plasma del que ésta es totalmente eliminada por el riñón por unidad de tiempo. Su medida es de utilidad para identificar la presencia de ERC, monitorizar su progresión, prevenir complicaciones, evitar fármacos nefrotóxicos (p.ej. AINES) y realizar ajustes de dosis de fármacos de eliminación renal. El valor del FG varía en relación a la edad, el sexo y la masa corporal situándose alrededor de 140 mL/min/1,73 m2 en individuos adultos jóvenes sanos ( 20 ). Valores de FG inferiores a 60 mL/min/1,73 m2 se asocian a un aumento de la prevalencia de las complicaciones de la ERC y del riesgo cardiovascular asociado. Distintas sustancias, exógenas y endógenas, han sido utilizadas para conocer el FG a partir de su aclaramiento renal o plasmático. Entre las exógenas se encuentran la inulina, considerada como el ¿gold-standard¿, así como distintas moléculas marcadas con isótopos radioactivos (99Tm-DTPA, 51Cr-EDTA, 125I-iotalamato) y últimamente también no isotópicas (iohexol, iotalamato), todas ellas de difícil implementación en la práctica habitual debido a su laboriosidad, elevado coste económico y necesidad de metodología no disponible, habitualmente, en la mayoría de los laboratorios clínicos ( 21 ). Entre las endógenas, la concentración sérica de creatinina es la prueba más ampliamente utilizada. También se han estudiado distintas proteínas de baja masa molecular, como cistatina C, ß-traza proteína y ß2-microglobulina aunque con resultados no concluyentes ( 22-26 ).   5.1.   <a name="_Toc139096978" class="elsevierStyleCrossRefs">Concentración sérica de creatinina</a> La concentración sérica de creatinina es la medida habitualmente utilizada para evaluar la función renal, sin embargo, está afectada por distintas fuentes de variabilidad biológica, múltiples interferencias analíticas e importantes problemas de estandarización ( 27-31 ). La concentración sérica de creatinina presenta variaciones importantes en función de la edad, sexo, etnia, masa muscular y tipo de dieta. Además, la relación entre la concentración sérica de creatinina y el FG no es lineal sino hiperbólica, lo que se traduce en una baja sensibilidad diagnóstica en la detección de ERC. Se precisan descensos del FG de al menos el 50% para que la concentración sérica de creatinina se eleve por encima del intervalo de referencia ( 32 ). Este hecho es de especial importancia en determinados grupos de población como mujeres y ancianos ( 33;34 ). La evidencia científica disponible actualmente coincide en señalar que la evaluación de la función renal no debe basarse únicamente en los resultados de la concentración sérica de creatinina ( 16;19;35;36 ) (nivel de evidencia R).   <a name="_Toc139096979" class="elsevierStyleCrossRefs">5.2.  Aclaramiento de creatinina</a> El aclaramiento de creatinina, calculado a partir de la concentración sérica de creatinina y de su excreción en orina de 24 horas, es el método mayoritariamente empleado como medida de FG. Sin embargo, presenta una serie de limitaciones importantes ( 27;37 ): ¿         La sobreestimación, en individuos con función renal normal, del FG entre un 10-20% respecto al obtenido mediante el aclaramiento de inulina, debido a la secreción de creatinina a nivel del túbulo proximal. Dicha secreción es, además, variable para un mismo individuo y entre individuos y aumenta a medida que disminuye el FG, llegando a valores de incluso el 70% para FG inferiores a 40 mL/min/1,73m2. ¿         Los inconvenientes que suponen para el paciente la recogida de orina de 24 horas. ¿         Los errores cometidos durante el proceso de recogida de la orina de 24 horas, que afectan sobre todo a niños y ancianos. ¿         La importante carga laboral que representa para las salas de hospitalización y para el laboratorio trabajar con orinas de 24 horas (elaboración y explicación de las normas de recogida, interrogatorio personalizado a cada paciente para valorar la idoneidad de la recogida, la homogeneización, medición de volumen y obtención de alícuotas para posterior análisis). La evidencia científica existente indica que el aclaramiento de creatinina sobrestima el verdadero valor del FG, no proporcionando, en general, mejor estimación del mismo respecto al obtenido mediante el uso de ecuaciones que tengan en cuenta las variables de confusión que afectan la relación entre la concentración sérica de creatinina y el valor del FG ( 16;19;36;38 ) (nivel de evidencia R). Del mismo modo, las ecuaciones que han utilizado el aclaramiento de creatinina como ¿gold-standard¿ en su proceso de desarrollo y validación tienden a sobreestimar el verdadero FG  (16) (nivel de evidencia R, S). Esta recomendación hace referencia únicamente a la utilización de orina de 24 horas para medir el aclaramiento de creatinina y no a su uso en otras circunstancias (evaluación del estado nutricional, estudios metabólicos de litiasis, cálculo de la función renal residual en pacientes en tratamiento renal sustitutivo, etc.) (16) (nivel de evidencia O).   <a name="_Toc139096980" class="elsevierStyleCrossRefs">5.3.  Ecuaciones  para la estimación del filtrado glomerular</a> Estas ecuaciones tratan de obtener una estimación del FG a partir de la concentración de creatinina sérica, y de algunas variables demográficas y antropométricas (edad, sexo, peso, talla y etnia), obviando la necesidad de recoger orina de 24 horas. Las ecuaciones de estimación del FG son más exactas y precisas que la valoración del mismo a partir de la medida exclusiva de creatinina (16; 36; 38) (nivel de evidencia R, C). Entre más de 40 ecuaciones de estimación del FG publicadas hasta la fecha, las más conocidas y validadas en distintos grupos de población son la ecuación de Cockcroft-Gault y la ecuación del estudio MDRD (¿Modification of Diet in Renal Disease¿). La ecuación de Cockcroft-Gault fue publicada en 1976 y ha sido habitualmente utilizada en el ajuste de dosis de fármacos ( 39 ). Se desarrolló para valorar el aclaramiento de creatinina a partir de una población de 236 individuos adultos, de edades comprendidas entre 18 y 92 años, mayoritariamente de sexo masculino y con un valor medio de aclaramiento de creatinina de 72,7 mL/min. Para la obtención de la ecuación se utilizó un análisis de regresión en el que intervinieron como variables la concentración sérica de creatinina, el aclaramiento de creatinina, la edad y el peso. La ecuación de MDRD ( 40 ) es el resultado de un análisis retrospectivo del estudio ¿Modification of Diet in Renal Disease¿ ( 41 ). El objetivo fue obtener una ecuación que mejorara la exactitud de la fórmula de Cockcroft-Gault y que fuera una estimación del FG y no del aclaramiento de creatinina. Se desarrolló a partir de una población de 1070 individuos adultos, de ambos sexos, con predominio de raza blanca y afectos de ERC; se utilizó como medida del FG el aclaramiento con 125I-Iotalamato que presentó un valor medio de 40 mL/min/1,73m2. La ecuación es el resultado de un análisis de regresión múltiple en el que intervinieron 6 variables: las concentraciones séricas de urea, creatinina y  albúmina, la edad, el sexo y la etnia, por ello esta ecuación se conoce también como MDRD-6.  Finalmente, la ecuación se validó en una población de 558 individuos afectos de ERC, distintos de los utilizados para la obtención de la misma. El mismo grupo publicó un año después, una versión abreviada de la fórmula con 4 variables (MDRD-4) que no precisa de la concentración sérica de urea ni albúmina, manteniendo la misma eficacia diagnóstica que la fórmula original, pero de más fácil aplicación ( 42 ). La descripción de las ecuaciones y sus características más importantes se presentan en las Tablas IIa / IIb y III. En los últimos años, sobre todo a raíz de la divulgación de las guías <a name="OLE_LINK1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><a name="OLE_LINK2" class="elsevierStyleCrossRefs">K/DOQI</a>, se han publicado numerosos trabajos que tratan de valorar el comportamiento de ambas ecuaciones en grupos de población distintos de los utilizados para la obtención de las mismas ( 43-57 ). Los resultados obtenidos por los diferentes estudios varían en función de las características de la población estudiada, del ¿gold-standard¿ utilizado para valorar el FG y sobre todo del método de determinación de creatinina, dificultando todo ello la comparación de los resultados obtenidos (16) (nivel de evidencia R ,C).  En general, el comportamiento de las ecuaciones es distinto en función del valor del FG: ¿         Sobreestiman el FG para valores inferiores a 15 mL/min/1,73m2 (especialmente Cockcroft-Gault). ¿         Presentan mayor exactitud diagnóstica para valores de FG entre 15 y 60 mL/min/1,73m2, correspondientes a estadios de ERC 3 y 4 (en especial MDRD). ¿         Para valores de FG entre 60 y 90 mL/min/1,73m2 el comportamiento de las ecuaciones es variable en función del tipo de población estudiada y del método de creatinina utilizado. ¿         En el caso de población sana, con FG iguales o superiores a 90 mL/min/1,73m2, o en pacientes con nefropatía diabética incipiente que cursan con hiperfiltración, las ecuaciones infraestiman el valor real del filtrado (sobre todo MDRD). ¿         Para cualquier valor de FG, MDRD es más precisa que Cockcroft-Gault.   En la actualidad MDRD-4, debido a su facilidad de implementación en los informes de laboratorio y sensibilidad en la detección precoz de la ERC,  es la ecuación recomendada por la mayoría de sociedades científicas ( 16;19;36;38;58;59 ).     <a name="_Toc139096981" class="elsevierStyleCrossRefs">5.3.1.    Limitaciones en la utilización de las ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular</a> El cálculo del FG mediante la utilización de ecuaciones requiere que la concentración sérica de creatinina sea estable, por lo que no pueden ser utilizadas en la valoración del FG en el fracaso renal agudo, o en su fase de recuperación, así como tampoco en casos de deterioro transitorio de la función renal en pacientes con ERC. En pacientes hospitalizados es posible realizar una valoración del FG a partir de ecuaciones si bien hay que tener en cuenta su posible inexactitud en casos asociados a procesos comórbidos que cursen con malnutrición. El uso de fármacos que produzcan interferencias en la determinación de creatinina es un factor a  considerar en la interpretación de las ecuaciones de estimación del FG ( 30;60 ). En determinadas condiciones clínicas (Tabla IV), la estimación del FG a partir de una ecuación es inadecuada y se precisa una medida directa del mismo mediante la valoración del aclaramiento renal o plasmático de un marcador exógeno y en su defecto, mediante el aclaramiento de creatinina a partir de la recogida de orina de 24 horas. Finalmente, la principal limitación en la utilización de las ecuaciones de estimación proviene de la falta de estandarización de los métodos de medida de la creatinina y de los diferentes grados de inexactitud, imprecisión y susceptibilidad a interferencias de los mismos. Todo ello, es responsable de una importante variabilidad interlaboratorio en los resultados de la concentración de creatinina con diferencias clínicamente significativas en las estimaciones del FG obtenidas a partir de las  ecuaciones( 50;59;61-65 ). Este hecho tiene su mayor repercusión en aquellos valores de concentración de creatinina próximos a los límites de referencia, lo que se traduce en una elevada inexactitud en la estimación de FG superiores a 60 mL/min/1,73 m2. Otra consecuencia importante de la falta de estandarización, radica en la dificultad en conocer el grado de desviación del método de creatinina de un determinado laboratorio en relación al del laboratorio en que se estimó  la ecuación de MDRD. El método utilizado en el laboratorio del estudio MDRD fue un método de Jaffé cinético modificado (Beckman ASTRA CX-3) que produce resultados inferiores, aproximadamente de 20 μmol/L (0,23 mg/dL), con respecto a otros métodos cinéticos. Posibles soluciones a la falta de estandarización de la creatinina serían la utilización de materiales de calibración con trazabilidad respecto al método de referencia y la utilización de materiales conmutables, en programas de control de calidad, que permitan conocer el grado de desviación de los distintos métodos comerciales con respecto al valor verdadero. El creciente interés y relevancia de este tema ha dado lugar a la creación de distintos grupos de trabajo internacionales con el objetivo de promover la estandarización de los métodos de medida de creatinina y su armonización.  Durante el año 2006, el National Institute of Standards (NIST) dispondrá de un  material de calibración (<a name="OLE_LINK3" class="elsevierStyleCrossRefs">SRM 967</a>) conmutable y con trazabilidad respecto al método de referencia de espectrometría de masas por dilución isotópica (IDMS). Recientemente, el Laboratory Working Group del National Kidney Disease Education Program (NKDEP) ha efectuado unas recomendaciones a los laboratorios clínicos sobre el tipo de ecuación de estimación del FG a utilizar ( 58 ). Así, aquellos laboratorios clínicos que utilicen métodos con trazabilidad respecto a IDMS deberán utilizar una nueva ecuación desarrollada a partir de la revaloración de la ecuación MDRD-4 y que ha sido denominada como MDRD-IDMS; los laboratorios que utilicen métodos sin trazabilidad respecto al método de referencia deberán utilizar la ecuación de MDRD-4 (Tabla IIa / IIb). Estas recomendaciones surgen como resultado de una recalibración del método de Jaffé cinético modificado, utilizado para la medición de creatinina en el estudio MDRD, frente a un método enzimático de elevada exactitud, observada a partir del procesamiento de distintos materiales conmutables (CAP 2003 C-02,  CAP 2004 LN-24) valorados por IDMS y que demostró la existencia de una desviación de + 4,56 % tras el reanálisis de 253 muestras congeladas de pacientes incluidos en la obtención de la ecuación original( 66 ).   <a name="_Toc139096982" class="elsevierStyleCrossRefs">6.      Líneas futuras de investigación</a> Las soluciones a los problemas actuales en la evaluación de la función renal incluyen el desarrollo de nuevas ecuaciones de estimación del FG con mayor exactitud diagnóstica, obtenidas a partir de métodos estandarizados de creatinina y/u otras magnitudes biológicas. Estas nuevas ecuaciones deberán obtenerse a partir de individuos representativos de la población en relación a la edad, sexo, etnia, índice de masa corporal, grado de filtrado glomerular, patologías asociadas, etc. y validarse en poblaciones independientes, frente a métodos de referencia de medida del FG. Otro aspecto importante incluye la valoración de la idoneidad de las ecuaciones de estimación en el seguimiento de pacientes con ERC a partir de estudios prospectivos. Así mismo, es imprescindible avanzar en la estandarización de los métodos de medida de creatinina a la vez que mejorar su imprecisión e inexactitud, para poder aplicar  criterios de decisión clínica universales y disminuir la incertidumbre de los valores de FG estimados superiores a  60 mL/min/1,73m2.   <a name="_Toc139096983" class="elsevierStyleCrossRefs">7.      Recomendaciones</a>   <a name="_Toc139096984" class="elsevierStyleCrossRefs">7.1.  Evaluación de la función renal</a>   1.      La estimación del filtrado glomerular es el mejor índice para evaluar la función renal.   2.      La concentración de creatinina sérica no debe ser utilizada como única magnitud biológica para evaluar la función renal. (Fuerza de recomendación A).   3.      El filtrado glomerular debe ser estimado a partir de ecuaciones que tengan en cuenta la concentración sérica de creatinina y algunas de las siguientes variables: edad, sexo, etnia, peso y talla. Estas ecuaciones son más exactas que la determinación exclusiva de creatinina en la evaluación de la función renal. (Fuerza de recomendación A).       De acuerdo con la mayoría de sociedades científicas recomendamos la utilización de la ecuación de MDRD-4 o MDRD-IDMS en función de si el método para la medida de creatinina presenta o no trazabilidad respecto al método de referencia de espectrometría de masas por dilución isotópica (Tabla IIa y IIb).   4.      La medida del aclaramiento de creatinina mediante la recogida de orina de 24 horas no mejora, salvo en determinadas circunstancias (Tabla IV), la estimación del filtrado glomerular obtenido a partir de las ecuaciones. (Fuerza de recomendación A).   5.      En aquellas circunstancias en que sea necesaria una medida más exacta del filtrado glomerular se aconseja la utilización del aclaramiento renal o plasmático de marcadores exógenos.       <a name="_Toc139096985" class="elsevierStyleCrossRefs">7.2.  Informes del laboratorio clínico</a>   6.      En los informes del laboratorio clínico la determinación de creatinina sérica debe acompañarse de una estimación del filtrado glomerular obtenido a partir de ecuaciones de estimación (Fuerza de recomendación C).   7.      Los laboratorios que utilizan el Sistema Internacional de Unidades informarán el resultado de creatinina sin decimales (p.ej. 84 mmol/L). Aquellos laboratorios que expresan la concentración de creatinina sérica en unidades convencionales informarán los resultados de creatinina con una aproximación de 2 decimales (p.ej. 0,95 mg/dL).   8.      Mientras no exista una estandarización del método de la creatinina, los laboratorios deberían indicar en el informe clínico que método han utilizado para su determinación.   9.      Los informes del laboratorio clínico deben indicar qué ecuación se ha utilizado para la estimación del filtrado glomerular.   10. Los resultados del filtrado glomerular estimado deben informarse del siguiente modo:   a.      Los valores de filtrado glomerular superiores a 60 mL/min/1,73m2 deben ser informados como ¿>60 mL/min/1,73 m2¿ y no con el valor numérico calculado a partir de la ecuación de estimación. Ello es así por los siguientes motivos:   ¿         La ecuación MDRD ha sido obtenida a partir de individuos con cierto grado de insuficiencia renal.   ¿         Las diferencias metodológicas observadas en la medida de la creatinina son más importantes para aquellos valores de concentración próximos a los límites de referencia, lo que se traduce en una mayor dispersión de los resultados de las estimaciones para valores de filtrado glomerular superiores a 60 mL/min/1,73 m2.     b.      Los valores de filtrado glomerular estimado inferiores o iguales a 60 mL/min/1,73 m2 deben expresarse con el valor numérico calculado a partir  de la ecuación de estimación. 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Recommendations for the use of equations to estimate glomerular filtration rate in adults

Silvia Gracia Garcia, Rosario Montañés Barmudez, Jordi Bover Sanjuan, Aleix Cases Amenós, Ramon Deulofeu Piquet, Angel Luis Martin de Fran

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<span class="elsevierStyleBold">Metodolog&#237;a utilizada en la realizaci&#243;n del documento</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096976" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">4&#46;</span>&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">Criterios actuales de diagn&#243;stico y clasificaci&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096977" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">5&#46;</span>&#160;&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">Filtrado glomerular como &#237;ndice de funci&#243;n renal</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096978" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">5&#46;1&#46; Concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096979" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">5&#46;2&#46; Aclaramiento de creatinina</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096980" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">5&#46;3&#46; Ecuaciones&#160; para la estimaci&#243;n del filtrado glomerular</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096981" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">5&#46;3&#46;1&#46; Limitaciones en la utilizaci&#243;n de las ecuaciones para la estimaci&#243;n del filtrado glomerular</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096982" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">6&#46;</span>&#160;&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">L&#237;neas futuras de investigaci&#243;n</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096983" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">7&#46;</span>&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096984" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">7&#46;1&#46; Evaluaci&#243;n de la funci&#243;n renal</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096985" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">7&#46;2&#46; Informes del laboratorio cl&#237;nico</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096986" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">8&#46;</span>&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">Bibliograf&#237;a</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096987" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">9&#46;</span>&#160;&#160;&#160;&#160; <span class="elsevierStyleBold">Anexo 1&#46; Niveles de evidencia y fuerza de las recomendaciones</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;revistanefrologia&#46;com&#47;&#35;&#95;Toc139096988" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleBold">10&#46;</span> <span class="elsevierStyleBold">Anexo 2&#46; Composici&#243;n del Grupo de Trabajo de Funci&#243;n Renal de la SEQC y del Grupo de Acci&#243;n Estrat&#233;gica de la SEN</span></a> </p> <p class="elsevierStylePara"><br />&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096973" class="elsevierStyleCrossRefs">1&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Introducci&#243;n</a> </span> <p class="elsevierStylePara">La enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; se ha convertido en un problema de salud p&#250;blica mundial&#46; Los datos del Registro de Enfermos Renales de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a &#40;SEN&#41; coinciden en se&#241;alar que Espa&#241;a se encuentra entre los pa&#237;ses europeos con alta prevalencia de ERC terminal y que la magnitud del problema&#44; estrechamente relacionado con el envejecimiento de la poblaci&#243;n y la elevada prevalencia de diabetes e hipertensi&#243;n arterial&#44; podr&#237;a aumentar en los pr&#243;ximos a&#241;os &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 1 </span>&#41;&#46; Seg&#250;n los resultados preliminares del estudio EPIRCE &#40;Epidemiolog&#237;a de la Insuficiencia Renal Cr&#243;nica en Espa&#241;a&#41;&#44; dise&#241;ado para conocer la prevalencia de la ERC en Espa&#241;a y promovido por la SEN con el apoyo del Ministerio de Sanidad y Consumo&#44; aproximadamente el 11 &#37; de la poblaci&#243;n adulta sufre alg&#250;n grado de ERC &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 2 </span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La presencia de ERC se ha relacionado con un riesgo elevado de insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; enfermedad cardiovascular y muerte&#46; Distintos estudios han mostrado un incremento de eventos cardiovasculares y del riesgo de muerte en individuos con una disminuci&#243;n&#44; incluso moderada&#44; de la funci&#243;n renal&#59; este riesgo aumenta gradualmente a medida que se deteriora la funci&#243;n renal &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 3-5 </span>&#41;&#46; Por otra parte&#44; la ERC presenta unos costes econ&#243;micos importantes que se calcula superan los 800 millones de euros al a&#241;o en Espa&#241;a&#46; Todo ello ha generado un creciente inter&#233;s de los sistemas sanitarios por el diagn&#243;stico y tratamiento precoz de la ERC dando lugar a iniciativas paralelas internacionales &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 6-12 </span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096974" class="elsevierStyleCrossRefs">2&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Objeto y campo de aplicaci&#243;n</a> </span> <p class="elsevierStylePara">El objeto de este documento es proporcionar recomendaciones para la estimaci&#243;n del filtrado glomerular &#40;FG&#41; en individuos adultos &#40;mayores de 18 a&#241;os&#41; y no considera otros marcadores de lesi&#243;n renal cr&#243;nica como la presencia persistente de albuminuria&#44; proteinuria o de alteraciones en el sedimento urinario&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096975" class="elsevierStyleCrossRefs">3&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Metodolog&#237;a utilizada en la realizaci&#243;n del documento</a> </span> <p class="elsevierStylePara">Las recomendaciones que se presentan en este documento son el resultado de la b&#250;squeda&#44; evaluaci&#243;n cr&#237;tica y s&#237;ntesis de la evidencia cient&#237;fica existente sobre la estimaci&#243;n del FG en adultos&#46; Siempre que ha sido posible se ha incluido el nivel de evidencia cient&#237;fica y la fuerza que sustenta cada una de las recomendaciones siguiendo los criterios de la National Kidney Foundation &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 13&#59;14 </span>&#41;&#46;&#160; En el anexo 1 se muestra el significado de los niveles de evidencia y fuerza de las recomendaciones utilizadas en este documento&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096976" class="elsevierStyleCrossRefs">4&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Criterios actuales de diagn&#243;stico y clasificaci&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica</a> </span> <p class="elsevierStylePara">En febrero del 2002 la National Kidney Foundation &#40;NKF&#41; - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative &#40;K&#47;DOQI&#41; public&#243; una serie de gu&#237;as sobre evaluaci&#243;n&#44; clasificaci&#243;n y estratificaci&#243;n de la ERC &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 15&#59;16 </span>&#41;&#46; Los objetivos de estas gu&#237;as&#44; de gran rigor metodol&#243;gico en su elaboraci&#243;n&#44; fueron&#58; </p>  <li >La definici&#243;n de ERC y su clasificaci&#243;n en estadios a partir del valor del filtrado glomerular y de la presencia de lesi&#243;n renal&#44; independientemente de la etiolog&#237;a de la misma&#46;  </li> <li >Determinar las pruebas de laboratorio m&#225;s adecuadas para la evaluaci&#243;n de la enfermedad renal&#46;  </li> <li >Asociar los estadios de funci&#243;n renal con las complicaciones de la ERC&#46;  </li> <li >Estratificar el riesgo de progresi&#243;n de la ERC y de desarrollar complicaciones cardiovasculares&#46; </li>  <p class="elsevierStylePara">De acuerdo a los criterios de la K&#47;DOQI se entiende por ERC&#58; </p>  <li >La presencia de un filtrado glomerular inferior a 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> durante un periodo de tiempo igual o superior a 3 meses&#46;  </li> <li >La presencia de lesi&#243;n renal con o sin descenso del FG durante un periodo de tiempo igual o superior a 3 meses&#46; El concepto de lesi&#243;n renal hace referencia a la presencia de alteraciones estructurales o funcionales del ri&#241;&#243;n puestas de manifiesto directamente&#44; a partir de alteraciones histol&#243;gicas en la biopsia renal o indirectamente&#44; por la presencia de albuminuria&#44; proteinuria&#44; alteraciones en el sedimento urinario o mediante t&#233;cnicas de imagen&#46; </li>  <p class="elsevierStylePara">La combinaci&#243;n de ambos criterios diagn&#243;sticos es la base para la clasificaci&#243;n de la ERC en 5 estadios &#40;Tabla I&#41;&#46; A destacar que en los estadios iniciales &#40;1 y 2&#41; el valor del filtrado glomerular no es diagn&#243;stico por s&#237; mismo y precisa de la presencia de alg&#250;n marcador asociado de lesi&#243;n renal&#46; En el estadio 1 el valor del FG puede incluso hallarse aumentado&#44; mientras que un valor de FG correspondiente al estadio 2&#44; en ausencia de otros marcadores de lesi&#243;n renal&#44; se catalogar&#225; como <span class="elsevierStyleItalic">descenso del filtrado glomerular</span> y no de ERC&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino cl&#225;sico de insuficiencia renal cr&#243;nica &#40;IRC&#41; corresponde&#44; en esta clasificaci&#243;n&#44; a valores de FG entre 15 y 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73m2 &#40;estadios 3 y 4&#41; y el de insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41; a valores de FG inferior a 15 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;estadio 5&#41; que se acompa&#241;a&#44; en la mayor&#237;a de casos&#44; de los signos y s&#237;ntomas de uremia y&#47;o la necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo en sus distintas modalidades &#40;hemodi&#225;lisis&#44; di&#225;lisis peritoneal o trasplante renal&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">A pesar de que desde su publicaci&#243;n esta clasificaci&#243;n ha recibido cr&#237;ticas originadas&#44; fundamentalmente&#44; por no contemplar aspectos como la etiolog&#237;a de la enfermedad renal&#44; o el grado de proteinuria &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 17 </span>&#41;&#44; la clasificaci&#243;n de la NKF ha sido aceptada&#44; con ninguna o peque&#241;as modificaciones por la gran mayor&#237;a de sociedades cient&#237;ficas&#44; incluida la SEN &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 18 </span>&#41; y la iniciativa internacional Kidney Disease&#58; Improving Global Outcomes &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 19 </span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096977" class="elsevierStyleCrossRefs">5&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Filtrado glomerular como &#237;ndice de funci&#243;n renal</a> </span> <p class="elsevierStylePara">La valoraci&#243;n del FG es el mejor &#237;ndice para evaluar la funci&#243;n renal&#46; El FG se mide a trav&#233;s de la depuraci&#243;n o aclaramiento de una sustancia y corresponde al volumen de plasma del que &#233;sta es totalmente eliminada por el ri&#241;&#243;n por unidad de tiempo&#46; Su medida es de utilidad para identificar la presencia de ERC&#44; monitorizar su progresi&#243;n&#44; prevenir complicaciones&#44; evitar f&#225;rmacos nefrot&#243;xicos &#40;p&#46;ej&#46; AINES&#41; y realizar ajustes de dosis de f&#225;rmacos de eliminaci&#243;n renal&#46; El valor del FG var&#237;a en relaci&#243;n a la edad&#44; el sexo y la masa corporal situ&#225;ndose alrededor de 140 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en individuos adultos j&#243;venes sanos &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 20 </span>&#41;&#46; Valores de FG inferiores a 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> se asocian a un aumento de la prevalencia de las complicaciones de la ERC y del riesgo cardiovascular asociado&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Distintas sustancias&#44; ex&#243;genas y end&#243;genas&#44; han sido utilizadas para conocer el FG a partir de su aclaramiento renal o plasm&#225;tico&#46; Entre las ex&#243;genas se encuentran la inulina&#44; considerada como el &#191;gold-standard&#191;&#44; as&#237; como distintas mol&#233;culas marcadas con is&#243;topos radioactivos &#40;<span class="elsevierStyleSup">99Tm</span>-DTPA&#44; <span class="elsevierStyleSup">51</span>Cr-EDTA&#44; <span class="elsevierStyleSup">125</span>I-iotalamato&#41; y &#250;ltimamente tambi&#233;n no isot&#243;picas &#40;iohexol&#44; iotalamato&#41;&#44; todas ellas de dif&#237;cil implementaci&#243;n en la pr&#225;ctica habitual debido a su laboriosidad&#44; elevado coste econ&#243;mico y necesidad de metodolog&#237;a no disponible&#44; habitualmente&#44; en la mayor&#237;a de los laboratorios cl&#237;nicos &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 21 </span>&#41;&#46; Entre las end&#243;genas&#44; la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina es la prueba m&#225;s ampliamente utilizada&#46; Tambi&#233;n se han estudiado distintas prote&#237;nas de baja masa molecular&#44; como cistatina C&#44; &#223;-traza prote&#237;na y &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-microglobulina aunque con resultados no concluyentes &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 22-26 </span>&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">5&#46;1&#46;&#160; &#160;<a name="&#95;Toc139096978" class="elsevierStyleCrossRefs">Concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina</a> </span> <p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina es la medida habitualmente utilizada para evaluar la funci&#243;n renal&#44; sin embargo&#44; est&#225; afectada por distintas fuentes de variabilidad biol&#243;gica&#44; m&#250;ltiples interferencias anal&#237;ticas e importantes problemas de estandarizaci&#243;n &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 27-31 </span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina presenta variaciones importantes en funci&#243;n de la edad&#44; sexo&#44; etnia&#44; masa muscular y tipo de dieta&#46; Adem&#225;s&#44; la relaci&#243;n entre la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina y el FG no es lineal sino hiperb&#243;lica&#44; lo que se traduce en una baja sensibilidad diagn&#243;stica en la detecci&#243;n de ERC&#46; Se precisan descensos del FG de al menos el 50&#37; para que la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina se eleve por encima del intervalo de referencia &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 32 </span>&#41;&#46; Este hecho es de especial importancia en determinados grupos de poblaci&#243;n como mujeres y ancianos &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 33&#59;34 </span>&#41;&#46; La evidencia cient&#237;fica disponible actualmente coincide en se&#241;alar que la evaluaci&#243;n de la funci&#243;n renal no debe basarse &#250;nicamente en los resultados de la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 16&#59;19&#59;35&#59;36 </span>&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nivel de evidencia R</span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096979" class="elsevierStyleCrossRefs">5&#46;2&#46;&#160; Aclaramiento de creatinina</a> </span> <p class="elsevierStylePara">El aclaramiento de creatinina&#44; calculado a partir de la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina y de su excreci&#243;n en orina de 24 horas&#44; es el m&#233;todo mayoritariamente empleado como medida de FG&#46; Sin embargo&#44; presenta una serie de limitaciones importantes &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 27&#59;37 </span>&#41;&#58; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; La sobreestimaci&#243;n&#44; en individuos con funci&#243;n renal normal&#44; del FG entre un 10-20&#37; respecto al obtenido mediante el aclaramiento de inulina&#44; debido a la secreci&#243;n de creatinina a nivel del t&#250;bulo proximal&#46; Dicha secreci&#243;n es&#44; adem&#225;s&#44; variable para un mismo individuo y entre individuos y aumenta a medida que disminuye el FG&#44; llegando a valores de incluso el 70&#37; para FG inferiores a 40 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Los inconvenientes que suponen para el paciente la recogida de orina de 24 horas&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Los errores cometidos durante el proceso de recogida de la orina de 24 horas&#44; que afectan sobre todo a ni&#241;os y ancianos&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; La importante carga laboral que representa para las salas de hospitalizaci&#243;n y para el laboratorio trabajar con orinas de 24 horas &#40;elaboraci&#243;n y explicaci&#243;n de las normas de recogida&#44; interrogatorio personalizado a cada paciente para valorar la idoneidad de la recogida&#44; la homogeneizaci&#243;n&#44; medici&#243;n de volumen y obtenci&#243;n de al&#237;cuotas para posterior an&#225;lisis&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">La evidencia cient&#237;fica existente indica que el aclaramiento de creatinina sobrestima el verdadero valor del FG&#44; no proporcionando&#44; en general&#44; mejor estimaci&#243;n del mismo respecto al obtenido mediante el uso de ecuaciones que tengan en cuenta las variables de confusi&#243;n que afectan la relaci&#243;n entre la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina y el valor del FG &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 16&#59;19&#59;36&#59;38 </span>&#41; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nivel de evidencia R&#41;</span>&#46; Del mismo modo&#44; las ecuaciones que han utilizado el aclaramiento de creatinina como &#191;gold-standard&#191; en su proceso de desarrollo y validaci&#243;n tienden a sobreestimar el verdadero FG <span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span>&#40;16&#41;<span class="elsevierStyleItalic"> &#40;nivel de evidencia R&#44; S&#41;</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Esta recomendaci&#243;n hace referencia &#250;nicamente a la utilizaci&#243;n de orina de 24 horas para medir el aclaramiento de creatinina y no a su uso en otras circunstancias &#40;evaluaci&#243;n del estado nutricional&#44; estudios metab&#243;licos de litiasis&#44; c&#225;lculo de la funci&#243;n renal residual en pacientes en tratamiento renal sustitutivo&#44; etc&#46;&#41; &#40;16&#41;<span class="elsevierStyleItalic"> &#40;nivel de evidencia O&#41;&#46;</span> </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096980" class="elsevierStyleCrossRefs">5&#46;3&#46;&#160; Ecuaciones&#160; para la estimaci&#243;n del filtrado glomerular</a> </span> <p class="elsevierStylePara">Estas ecuaciones tratan de obtener una estimaci&#243;n del FG a partir de la concentraci&#243;n de creatinina s&#233;rica&#44; y de algunas variables demogr&#225;ficas y antropom&#233;tricas &#40;edad&#44; sexo&#44; peso&#44; talla y etnia&#41;&#44; obviando la necesidad de recoger orina de 24 horas&#46; Las ecuaciones de estimaci&#243;n del FG son m&#225;s exactas y precisas que la valoraci&#243;n del mismo a partir de la medida exclusiva de creatinina<span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#40;16&#59; 36&#59; 38&#41; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nivel de evidencia R&#44; C&#41;&#46;</span> </p> <p class="elsevierStylePara">Entre m&#225;s de 40 ecuaciones de estimaci&#243;n del FG publicadas hasta la fecha&#44; las m&#225;s conocidas y validadas en distintos grupos de poblaci&#243;n son la ecuaci&#243;n de Cockcroft-Gault y la ecuaci&#243;n del estudio MDRD &#40;&#191;Modification of Diet in Renal Disease&#191;&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">La ecuaci&#243;n de Cockcroft-Gault fue publicada en 1976 y ha sido habitualmente utilizada en el ajuste de dosis de f&#225;rmacos &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 39 </span>&#41;&#46; Se desarroll&#243; para valorar el <span class="elsevierStyleItalic">aclaramiento de creatinina</span> a partir de una poblaci&#243;n de 236 individuos adultos&#44; de edades comprendidas entre 18 y 92 a&#241;os&#44; mayoritariamente de sexo masculino y con un valor medio de aclaramiento de creatinina de 72&#44;7 mL&#47;min&#46; Para la obtenci&#243;n de la ecuaci&#243;n se utiliz&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n en el que intervinieron como variables la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina&#44; el aclaramiento de creatinina&#44; la edad y el peso&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La ecuaci&#243;n de MDRD &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 40 </span>&#41; es el resultado de un an&#225;lisis retrospectivo del estudio &#191;Modification of Diet in Renal Disease&#191; &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 41 </span>&#41;&#46; El objetivo fue obtener una ecuaci&#243;n que mejorara la exactitud de la f&#243;rmula de Cockcroft-Gault y que fuera una <span class="elsevierStyleItalic">estimaci&#243;n del FG</span> y no del aclaramiento de creatinina&#46; Se desarroll&#243; a partir de una poblaci&#243;n de 1070 individuos adultos&#44; de ambos sexos&#44; con predominio de raza blanca y afectos de ERC&#59; se utiliz&#243; como medida del FG el aclaramiento con <span class="elsevierStyleSup">125</span>I-Iotalamato que present&#243; un valor medio de 40 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La ecuaci&#243;n es el resultado de un an&#225;lisis de regresi&#243;n m&#250;ltiple en el que intervinieron 6 variables&#58; las concentraciones s&#233;ricas de urea&#44; creatinina y&#160; alb&#250;mina&#44; la edad&#44; el sexo y la etnia&#44; por ello esta ecuaci&#243;n se conoce tambi&#233;n como MDRD-6&#46;&#160; Finalmente&#44; la ecuaci&#243;n se valid&#243; en una poblaci&#243;n de 558 individuos afectos de ERC&#44; distintos de los utilizados para la obtenci&#243;n de la misma&#46; El mismo grupo public&#243; un a&#241;o despu&#233;s&#44; una versi&#243;n abreviada de la f&#243;rmula con 4 variables &#40;MDRD-4&#41; que no precisa de la concentraci&#243;n s&#233;rica de urea ni alb&#250;mina&#44; manteniendo la misma eficacia diagn&#243;stica que la f&#243;rmula original&#44; pero de m&#225;s f&#225;cil aplicaci&#243;n &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 42 </span>&#41;&#46; La descripci&#243;n de las ecuaciones y sus caracter&#237;sticas m&#225;s importantes se presentan en las Tablas IIa &#47; IIb y III&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; sobre todo a ra&#237;z de la divulgaci&#243;n de las gu&#237;as <a name="OLE&#95;LINK1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><a name="OLE&#95;LINK2" class="elsevierStyleCrossRefs">K&#47;DOQI</a>&#44; se han publicado numerosos trabajos que tratan de valorar el comportamiento de ambas ecuaciones en grupos de poblaci&#243;n distintos de los utilizados para la obtenci&#243;n de las mismas &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 43-57 </span>&#41;&#46; Los resultados obtenidos por los diferentes estudios var&#237;an en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas de la poblaci&#243;n estudiada&#44; del &#191;gold-standard&#191; utilizado para valorar el FG y sobre todo del m&#233;todo de determinaci&#243;n de creatinina&#44; dificultando todo ello la comparaci&#243;n de los resultados obtenidos &#40;16&#41;<span class="elsevierStyleItalic"> &#40;nivel de evidencia R &#44;C&#41;&#46;</span>&#160;  </p> <p class="elsevierStylePara">En general&#44; el comportamiento de las ecuaciones es distinto en funci&#243;n del valor del FG&#58; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Sobreestiman el FG para valores inferiores a 15 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;especialmente Cockcroft-Gault&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Presentan mayor exactitud diagn&#243;stica para valores de FG entre 15 y 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; correspondientes a estadios de ERC 3 y 4 &#40;en especial MDRD&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Para valores de FG entre 60 y 90 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>el comportamiento de las ecuaciones es variable en funci&#243;n del tipo de poblaci&#243;n estudiada y del m&#233;todo de creatinina utilizado&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; En el caso de poblaci&#243;n sana&#44; con FG iguales o superiores a 90 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; o en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica incipiente que cursan con hiperfiltraci&#243;n&#44; las ecuaciones infraestiman el valor real del filtrado &#40;sobre todo MDRD&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Para cualquier valor de FG&#44; MDRD es m&#225;s precisa que Cockcroft-Gault&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En la actualidad MDRD-4&#44; debido a su facilidad de implementaci&#243;n en los informes de laboratorio y sensibilidad en la detecci&#243;n precoz de la ERC&#44;&#160; es la ecuaci&#243;n recomendada por la mayor&#237;a de sociedades cient&#237;ficas &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 16&#59;19&#59;36&#59;38&#59;58&#59;59 </span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096981" class="elsevierStyleCrossRefs">5&#46;3&#46;1&#46;&#160;&#160;&#160; Limitaciones en la utilizaci&#243;n de las ecuaciones para la estimaci&#243;n del filtrado glomerular</a></span> <p class="elsevierStylePara">El c&#225;lculo del FG mediante la utilizaci&#243;n de ecuaciones requiere que la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina sea estable&#44; por lo que no pueden ser utilizadas en la valoraci&#243;n del FG en el fracaso renal agudo&#44; o en su fase de recuperaci&#243;n&#44; as&#237; como tampoco en casos de deterioro transitorio de la funci&#243;n renal en pacientes con ERC&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">En pacientes hospitalizados es posible realizar una valoraci&#243;n del FG a partir de ecuaciones si bien hay que tener en cuenta su posible inexactitud en casos asociados a procesos com&#243;rbidos que cursen con malnutrici&#243;n&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">El uso de f&#225;rmacos que produzcan interferencias en la determinaci&#243;n de creatinina es un factor a&#160; considerar en la interpretaci&#243;n de las ecuaciones de estimaci&#243;n del FG &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 30&#59;60 </span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">En determinadas condiciones cl&#237;nicas &#40;Tabla IV&#41;&#44; la estimaci&#243;n del FG a partir de una ecuaci&#243;n es inadecuada y se precisa una medida directa del mismo mediante la valoraci&#243;n del aclaramiento renal o plasm&#225;tico de un marcador ex&#243;geno y en su defecto&#44; mediante el aclaramiento de creatinina a partir de la recogida de orina de 24 horas&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; la principal limitaci&#243;n en la utilizaci&#243;n de las ecuaciones de estimaci&#243;n proviene de la falta de estandarizaci&#243;n de los m&#233;todos de medida de la creatinina y de los diferentes grados de inexactitud&#44; imprecisi&#243;n y susceptibilidad a interferencias de los mismos&#46; Todo ello&#44; es responsable de una importante variabilidad interlaboratorio en los resultados de la concentraci&#243;n de creatinina con diferencias cl&#237;nicamente significativas en las estimaciones del FG obtenidas a partir de las&#160; ecuaciones&#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 50&#59;59&#59;61-65 </span>&#41;&#46; Este hecho tiene su mayor repercusi&#243;n en aquellos valores de concentraci&#243;n de creatinina pr&#243;ximos a los l&#237;mites de referencia&#44; lo que se traduce en una elevada inexactitud en la estimaci&#243;n de FG superiores a 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Otra consecuencia importante de la falta de estandarizaci&#243;n&#44; radica en la dificultad en conocer el grado de desviaci&#243;n del m&#233;todo de creatinina de un determinado laboratorio en relaci&#243;n al del laboratorio en que se estim&#243;&#160; la ecuaci&#243;n de MDRD&#46; El m&#233;todo utilizado en el laboratorio del estudio MDRD fue un m&#233;todo de Jaff&#233; cin&#233;tico modificado &#40;Beckman ASTRA CX-3&#41; que produce resultados inferiores&#44; aproximadamente de 20 &#956;mol&#47;L &#40;0&#44;23 mg&#47;dL&#41;&#44; con respecto a otros m&#233;todos cin&#233;ticos&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Posibles soluciones a la falta de estandarizaci&#243;n de la creatinina ser&#237;an la utilizaci&#243;n de materiales de calibraci&#243;n con trazabilidad respecto al m&#233;todo de referencia y la utilizaci&#243;n de materiales conmutables&#44; en programas de control de calidad&#44; que permitan conocer el grado de desviaci&#243;n de los distintos m&#233;todos comerciales con respecto al valor verdadero&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">El creciente inter&#233;s y relevancia de este tema ha dado lugar a la creaci&#243;n de distintos grupos de trabajo internacionales con el objetivo de promover la estandarizaci&#243;n de los m&#233;todos de medida de creatinina y su armonizaci&#243;n&#46;&#160; Durante el a&#241;o 2006&#44; el National Institute of Standards &#40;NIST&#41; dispondr&#225; de un&#160; material de calibraci&#243;n &#40;<a name="OLE&#95;LINK3" class="elsevierStyleCrossRefs">SRM 967</a>&#41; conmutable y con trazabilidad respecto al m&#233;todo de referencia de espectrometr&#237;a de masas por diluci&#243;n isot&#243;pica &#40;IDMS&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; el Laboratory Working Group del National Kidney Disease Education Program &#40;NKDEP&#41; ha efectuado unas recomendaciones a los laboratorios cl&#237;nicos sobre el tipo de ecuaci&#243;n de estimaci&#243;n del FG a utilizar &#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 58 </span>&#41;&#46; As&#237;&#44; aquellos laboratorios cl&#237;nicos que utilicen m&#233;todos con trazabilidad respecto a IDMS deber&#225;n utilizar una nueva ecuaci&#243;n desarrollada a partir de la revaloraci&#243;n de la ecuaci&#243;n MDRD-4 y que ha sido denominada como MDRD-IDMS&#59; los laboratorios que utilicen m&#233;todos sin trazabilidad respecto al m&#233;todo de referencia deber&#225;n utilizar la ecuaci&#243;n de MDRD-4 &#40;Tabla IIa &#47; IIb&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Estas recomendaciones surgen como resultado de una recalibraci&#243;n del m&#233;todo de Jaff&#233; cin&#233;tico modificado&#44; utilizado para la medici&#243;n de creatinina en el estudio MDRD&#44; frente a un m&#233;todo enzim&#225;tico de elevada exactitud&#44; observada a partir del procesamiento de distintos materiales conmutables &#40;CAP 2003 C-02&#44; &#160;CAP 2004 LN-24&#41; valorados por IDMS y que demostr&#243; la existencia de una desviaci&#243;n de &#43; 4&#44;56 &#37; tras el rean&#225;lisis de 253 muestras congeladas de pacientes incluidos en la obtenci&#243;n de la ecuaci&#243;n original&#40; <span class="elsevierStyleUnderline"> 66 </span>&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096982" class="elsevierStyleCrossRefs">6&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; L&#237;neas futuras de investigaci&#243;n</a></span> <p class="elsevierStylePara">Las soluciones a los problemas actuales en la evaluaci&#243;n de la funci&#243;n renal incluyen el desarrollo de nuevas ecuaciones de estimaci&#243;n del FG con mayor exactitud diagn&#243;stica&#44; obtenidas a partir de m&#233;todos estandarizados de creatinina y&#47;u otras magnitudes biol&#243;gicas&#46; Estas nuevas ecuaciones deber&#225;n obtenerse a partir de individuos representativos de la poblaci&#243;n en relaci&#243;n a la edad&#44; sexo&#44; etnia&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; grado de filtrado glomerular&#44; patolog&#237;as asociadas&#44; etc&#46; y validarse en poblaciones independientes&#44; frente a m&#233;todos de referencia de medida del FG&#46; Otro aspecto importante incluye la valoraci&#243;n de la idoneidad de las ecuaciones de estimaci&#243;n en el seguimiento de pacientes con ERC a partir de estudios prospectivos&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">As&#237; mismo&#44; es imprescindible avanzar en la estandarizaci&#243;n de los m&#233;todos de medida de creatinina a la vez que mejorar su imprecisi&#243;n e inexactitud&#44; para poder aplicar&#160; criterios de decisi&#243;n cl&#237;nica universales y disminuir la incertidumbre de los valores de FG estimados superiores a&#160; 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096983" class="elsevierStyleCrossRefs">7&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Recomendaciones</a></span> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096984" class="elsevierStyleCrossRefs">7&#46;1&#46;&#160; Evaluaci&#243;n de la funci&#243;n renal</a></span> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">1&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; La estimaci&#243;n del filtrado glomerular es el mejor &#237;ndice para evaluar la funci&#243;n renal&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; La concentraci&#243;n de creatinina s&#233;rica no debe ser utilizada como &#250;nica magnitud biol&#243;gica para evaluar la funci&#243;n renal&#46; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fuerza de recomendaci&#243;n A&#41;&#46;</span></p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">3&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; El filtrado glomerular debe ser estimado a partir de ecuaciones que tengan en cuenta la concentraci&#243;n s&#233;rica de creatinina y algunas de las siguientes variables&#58; edad&#44; sexo&#44; etnia&#44; peso y talla&#46; Estas ecuaciones son m&#225;s exactas que la determinaci&#243;n exclusiva de creatinina en la evaluaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#46; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fuerza de recomendaci&#243;n A</span>&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; De acuerdo con la mayor&#237;a de sociedades cient&#237;ficas recomendamos la utilizaci&#243;n de la ecuaci&#243;n de MDRD-4 o MDRD-IDMS en funci&#243;n de si el m&#233;todo para la medida de creatinina presenta o no trazabilidad respecto al m&#233;todo de referencia de espectrometr&#237;a de masas por diluci&#243;n isot&#243;pica &#40;Tabla IIa y IIb&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">4&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; La medida del aclaramiento de creatinina mediante la recogida de orina de 24 horas no mejora&#44; salvo en determinadas circunstancias &#40;Tabla IV&#41;&#44; la estimaci&#243;n del filtrado glomerular obtenido a partir de las ecuaciones&#46; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fuerza de recomendaci&#243;n A&#41;&#46;</span></p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">5&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; En aquellas circunstancias en que sea necesaria una medida m&#225;s exacta del filtrado glomerular se aconseja la utilizaci&#243;n del aclaramiento renal o plasm&#225;tico de marcadores ex&#243;genos&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><a name="&#95;Toc139096985" class="elsevierStyleCrossRefs">7&#46;2&#46;&#160; Informes del laboratorio cl&#237;nico</a></span> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">6&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; En los informes del laboratorio cl&#237;nico la determinaci&#243;n de creatinina s&#233;rica debe acompa&#241;arse de una estimaci&#243;n del filtrado glomerular obtenido a partir de ecuaciones de estimaci&#243;n<span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fuerza de recomendaci&#243;n C&#41;&#46;</span></p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">7&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Los laboratorios que utilizan el Sistema Internacional de Unidades informar&#225;n el resultado de creatinina sin decimales &#40;p&#46;ej&#46; 84 mmol&#47;L&#41;&#46; Aquellos laboratorios que expresan la concentraci&#243;n de creatinina s&#233;rica en unidades convencionales informar&#225;n los resultados de creatinina con una aproximaci&#243;n de 2 decimales &#40;p&#46;ej&#46; 0&#44;95 mg&#47;dL&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">8&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Mientras no exista una estandarizaci&#243;n del m&#233;todo de la creatinina&#44; los laboratorios deber&#237;an indicar en el informe cl&#237;nico que m&#233;todo han utilizado para su determinaci&#243;n&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">9&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Los informes del laboratorio cl&#237;nico deben indicar qu&#233; ecuaci&#243;n se ha utilizado para la estimaci&#243;n del filtrado glomerular&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">10&#46; Los resultados del filtrado glomerular estimado deben informarse del siguiente modo&#58;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;</p> <p class="elsevierStylePara">a&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Los valores de filtrado glomerular superiores a 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>deben ser informados como &#191;&#62;60 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#191;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>y no con el valor num&#233;rico calculado a partir de la ecuaci&#243;n de estimaci&#243;n&#46; Ello es as&#237; por los siguientes motivos&#58;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;</p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; La ecuaci&#243;n MDRD ha sido obtenida a partir de individuos con cierto grado de insuficiencia renal&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#191;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Las diferencias metodol&#243;gicas observadas en la medida de la creatinina son m&#225;s importantes para aquellos valores de concentraci&#243;n pr&#243;ximos a los l&#237;mites de referencia&#44; lo que se traduce en una mayor dispersi&#243;n de los resultados de las estimaciones para valores de filtrado glomerular superiores a 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">b&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Los valores de filtrado glomerular estimado inferiores o iguales a 60 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> deben expresarse con el valor num&#233;rico calculado a partir&#160; 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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	49	12	61
2024 Octubre	365	118	483
2024 Septiembre	535	89	624
2024 Agosto	418	146	564
2024 Julio	398	64	462
2024 Junio	440	81	521
2024 Mayo	454	96	550
2024 Abril	416	110	526
2024 Marzo	330	76	406
2024 Febrero	303	74	377
2024 Enero	225	45	270
2023 Diciembre	248	97	345
2023 Noviembre	333	105	438
2023 Octubre	305	60	365
2023 Septiembre	388	87	475
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2023 Julio	370	71	441
2023 Junio	475	109	584
2023 Mayo	638	118	756
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2023 Marzo	373	76	449
2023 Febrero	328	71	399
2023 Enero	277	99	376
2022 Diciembre	206	98	304
2022 Noviembre	357	88	445
2022 Octubre	333	100	433
2022 Septiembre	336	105	441
2022 Agosto	229	90	319
2022 Julio	279	93	372
2022 Junio	264	65	329
2022 Mayo	292	113	405
2022 Abril	295	84	379
2022 Marzo	289	135	424
2022 Febrero	354	106	460
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2021 Diciembre	245	81	326
2021 Noviembre	321	84	405
2021 Octubre	357	116	473
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2021 Julio	328	117	445
2021 Junio	255	90	345
2021 Mayo	235	75	310
2021 Abril	520	184	704
2021 Marzo	441	76	517
2021 Febrero	357	89	446
2021 Enero	368	94	462
2020 Diciembre	207	67	274
2020 Noviembre	308	92	400
2020 Octubre	228	76	304
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2020 Julio	245	136	381
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2019 Noviembre	252	73	325
2019 Octubre	246	83	329
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2019 Febrero	195	102	297
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2017 Septiembre	146	117	263
2017 Agosto	137	115	252
2017 Julio	147	102	249
2017 Junio	155	160	315
2017 Mayo	132	200	332
2017 Abril	151	148	299
2017 Marzo	166	176	342
2017 Febrero	167	134	301
2017 Enero	166	130	296
2016 Diciembre	113	81	194
2016 Noviembre	140	158	298
2016 Octubre	163	199	362
2016 Septiembre	300	172	472
2016 Agosto	555	182	737
2016 Julio	427	161	588
2016 Junio	328	0	328
2016 Mayo	396	0	396
2016 Abril	301	0	301
2016 Marzo	316	0	316
2016 Febrero	322	0	322
2016 Enero	292	0	292
2015 Diciembre	244	0	244
2015 Noviembre	346	0	346
2015 Octubre	351	0	351
2015 Septiembre	335	0	335
2015 Agosto	350	0	350
2015 Julio	314	0	314
2015 Junio	194	0	194
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