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Por ello la American Diabetes Association &#40;ADA&#41; recomienda la determinaci&#243;n simult&#225;nea de la EAU y de la TFG como herramientas de screening de afectaci&#243;n renal5 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La estimaci&#243;n de la TFG a partir exclusivamente de la cifra de creatinina plasm&#225;tica es inexacta6 &#44; por lo que se ha recomendado su c&#225;lculo a partir de distintas f&#243;rmulas&#44; principalmente las de Cockcroft-Gault7 &#40;f&#243;rmula CG&#41; y las del estudio Modification of Diet and Renal Disease8 <span class="elsevierStyleSup"></span>&#40;f&#243;rmula MDRD&#41;&#46; Hay pocos estudios que hayan comparado la validez de estas f&#243;rmulas en pacientes con diabetes tipo 2 9 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos de nuestro estudio fueron&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Evaluar la concordancia entre las f&#243;rmulas de CG y del MDRD para estimar la TFG de pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Determinar la validez de ambas f&#243;rmulas para predecir la existencia de afectaci&#243;n cardiovascular en estos pacientes&#46;</p><span class="elsevierStyleUnderline"> MATERIAL Y M&#201;TODOS </span><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o</span>&#58; Estudio descriptivo transversal</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Poblaci&#243;n a estudio</span>&#58; Entre el 1 de junio de 1994 y el 1 de junio de 1998 se seleccionaron pacientes con diabetes tipo 2 atendidos en consultas externas de endocrinolog&#237;a del Hospital Comarcal de Alca&#241;iz&#46; Dicho hospital tiene una poblaci&#243;n de referencia de 70000 personas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios de inclusi&#243;n fueron&#58; diabetes diagnosticada por los criterios de la OMS vigentes en ese momento10 &#44; edad superior a 35 a&#241;os en el momento del diagn&#243;stico de la diabetes e independencia de insulina al menos 1 a&#241;o tras el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; Los criterios de exclusi&#243;n fueron enfermedad som&#225;tica grave&#44; gestaci&#243;n&#44; situaci&#243;n de hipertiroidismo o hipotiroidismo&#44; tratamiento con corticoides sist&#233;micos y enfermedad renal cr&#243;nica grado 5 de la National Kidney Foundation &#40;NKF&#41;11 &#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables basales&#58; </span>Para cada paciente se recogieron las siguientes variables&#58; edad&#44; sexo&#44; peso en Kg &#40;medido en ropa ligera y sin zapatos con precisi&#243;n de 500 gr&#41;&#44; talla &#40;precisi&#243;n de 1 cm&#41;&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; definido como peso en Kg&#47;talla al cuadrado en metros&#44; tiempo de evoluci&#243;n conocido de la enfermedad&#44; tratamiento para la diabetes y presencia de enfermedad cardiovascular inicial &#40;macroangiopat&#237;a&#41;&#46; Se defini&#243; presencia de macroangiopat&#237;a como historia cl&#237;nica confirmada de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica &#40;infarto de miocardio o angina&#41;&#44; accidente cerebrovascular o isquemia de extremidades inferiores&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Se recogi&#243; orina de 24 horas y&#44; tras excluir infecci&#243;n urinaria&#44; se determin&#243; la EAU&#44; con clasificaci&#243;n de las muestras como normoalbumin&#250;ricas &#40;&#60; 30 mg&#41;&#44; microalbumin&#250;ricas &#40;30 - 300 mg&#41; y macroalbumin&#250;ricas o protein&#250;ricas &#40;&#62; 300 mg&#41;&#46; Se realiz&#243; extracci&#243;n de muestra de sangre venosa tras ayuno nocturno de 10 horas y antes de la administraci&#243;n de la medicaci&#243;n antidiab&#233;tica&#46; Se analizaron glucemia&#44; hemoglobina glicada &#40;HbA1c&#41; y creatinina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se calcul&#243; la TFG mediante las f&#243;rmulas de CG y MDRD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TFG &#40;f&#243;rmula CG&#41;&#61; &#123;&#40;140 &#191; edad&#41; x peso&#47;&#40;creatinina x 72&#41; x 0&#44;85 si mujer&#125;</p><p class="elsevierStylePara">TFG &#40;f&#243;rmula MDRD&#41;&#61; &#123;186 x &#40;creatinina&#41; -1&#44;154 x &#40;edad&#41; &#191;0&#44;203 x 0&#44;742 si mujer&#125;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos bioqu&#237;micos&#58; </span>Las mediciones de glucosa y creatinina se realizaron mediante autoanalizador Shimadzu CL 7200&#46; La HbA1c se midi&#243; en analizador autom&#225;tico Cobas Mira Plus&#44; con un rango de normalidad entre 4&#44;5 y 5&#44;7&#37;&#46; La microalbuminuria se determin&#243; con un m&#233;todo inmunoturbidim&#233;trico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos estad&#237;sticos&#58; </span>Las variables cuantitativas se describen mediante sus medias y desviaci&#243;n est&#225;ndar y las cualitativas mediante distribuci&#243;n de frecuencias&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El estudio de la concordancia entre la TFG por las f&#243;rmulas de CG y de MDRD se realiz&#243; mediante el coeficiente de correlaci&#243;n intraclase que eval&#250;a acuerdo &#40;CCI&#41;&#46; La presencia de sesgo entre las medidas se comprob&#243; mediante test de t de Student para datos pareados y gr&#225;ficamente mediante m&#233;todo de Bland y Altman &#40;representaci&#243;n de la recta de regresi&#243;n resultante de utilizar como variable dependiente la diferencia de valores entre los dos procedimientos &#40;f&#243;rmula CG &#191; f&#243;rmula MDRD&#41; y como variable independiente la media de valores entre los mismos&#41;&#46; Los pacientes se consideraron inicialmente agrupados en su totalidad y posteriormente estratificados por sexo&#44; edad e IMC&#46; La estratificaci&#243;n por variables cuantitativas se realiz&#243; tomando como punto de corte la mediana de la distribuci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La validez de ambos m&#233;todos de estimaci&#243;n de la TFG para predecir presencia de macroangiopat&#237;a se analiz&#243; mediante curvas ROC&#46;</p><span class="elsevierStyleUnderline"></span><span class="elsevierStyleUnderline"> RESULTADOS </span><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 451 pacientes&#44; 274 mujeres &#40;60&#44;8&#37;&#41; y 177 varones &#40;39&#44;2&#37;&#41;&#46; La edad media fue 65 a&#241;os &#40;desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; 9&#44;3&#41;&#44; el tiempo medio de evoluci&#243;n de la diabetes de 10&#44;5 a&#241;os &#40;DE 7&#44;5&#41;&#44; el IMC 29&#44;3 &#40;DE 4&#44;7&#41;&#44; la glucemia basal 188 mg&#47;dl &#40;DE 58&#41; y la HbA1c 7&#44;7&#37; &#40;DE 1&#44;5&#41;&#46; Hubo 18 pacientes tratados con dieta &#40;4&#37;&#41;&#44; 241 con antidiab&#233;ticos orales &#40;53&#44;4&#37;&#41; y 192 con insulina &#40;42&#44;6&#37;&#41;&#46; Respecto a la EAU hubo 319 pacientes normoalbumin&#250;ricos &#40;70&#44;7&#37;&#41;&#44; 105 microalbumin&#250;ricos &#40;23&#44;3&#37;&#41; y 27 protein&#250;ricos &#40;6&#37;&#41;&#46; Las prevalencias respectivas de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; accidente cerebrovascular previo e isquemia de extremidades inferiores fueron de 10&#44;4&#37;&#44; 6&#44;9 &#37; y 7&#44;5&#37;&#44; dando una prevalencia global de cualquier afectaci&#243;n macroangiop&#225;tica del 21&#44;5&#37; &#40;97 pacientes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La TFG media estimada por la f&#243;rmula CG fue de 68&#44;6 ml&#47;minuto &#40;DE 20&#44;5&#41; y por la f&#243;rmula MDRD de 66&#44;7 &#40;DE 13&#44;5&#41;&#46; La diferencia media de 1&#44;9 &#40;intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC 95&#37;&#41; 0&#44;5-3&#44;2&#41; fue significativa &#40;p&#61;0&#44;007&#41;&#46; El CCI entre ambos procedimientos fue de 0&#44;63 &#40;IC 95&#37; 0&#44;57-0&#44;68&#59; p&#60;0&#44;001&#41;&#46; La pendiente de la recta de regresi&#243;n entre la media y la diferencia de los valores fue de 0&#44;49 &#40;IC 95&#37; 0&#44;41-0&#44;56&#59; p&#60;0&#44;001&#41; &#40;figura 1&#41;&#46; Los respectivos valores de diferencias medias de TFG estimada&#44; CCI y pendiente de la recta de regresi&#243;n para los pacientes estratificados por sexo&#44; edad e IMC quedan reflejados en la tabla I&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La TFG estimada por ambos m&#233;todos fue capaz de predecir la presencia de enfermedad cardiovascular&#46; El &#225;rea bajo la curva ROC para la f&#243;rmula CG fue de 0&#44;58 &#40;IC 95&#37; 0&#44;54-0&#44;63&#59; p&#60;0&#44;05&#41; y para la f&#243;rmula MDRD de 0&#44;54 &#40;IC 95&#37; 0&#44;5-0&#44;59&#59; p&#61;0&#44;05&#41;&#46; La diferencia entre las &#225;reas de 0&#44;04 &#40;IC 95&#37; &#40;-0&#44;008&#41; &#191; 0&#44;09&#41; no fue significativa&#44; indicando similar poder predictivo para ambas&#46; El punto de corte de TFG que mejor fue capaz de predecir la presencia de macroangiopat&#237;a fue de 65 ml&#47;minuto&#44; con sensibilidad de 60&#37; y especificidad de 54&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> DISCUSI&#211;N </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo hemos encontrado una correlaci&#243;n aceptable entre las f&#243;rmulas de Cockroft-Gault y del MDRD para estimar la TFG de pacientes con diabetes tipo 2&#46; Adem&#225;s ambas eran capaces de predecir de modo similar la presencia de enfermedad cardiovascular en nuestros pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como reconocido por la NKF11 &#44; la creatinina plasm&#225;tica no es un estimador exacto de la funci&#243;n renal&#44; ya que depende de la masa muscular&#44; la cual puede estar disminuida en pacientes con insuficiencia renal12 &#46; Tambi&#233;n hay problemas derivados de la utilizaci&#243;n del aclaramiento de creatinina&#44; porque la excreci&#243;n tubular de creatinina var&#237;a con el grado de insuficiencia renal13 &#46; La utilizaci&#243;n del aclaramiento de inulina&#44; iohexol y diversos marcadores radiactivos es costosa y no ampliamente disponible en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria14 &#46; Para evitar todos estos problemas se ha sugerido&#44; como alternativa m&#225;s racional&#44; la estimaci&#243;n de la TFG mediante f&#243;rmulas basadas en la creatinina plasm&#225;tica&#46; Las m&#225;s usadas son la f&#243;rmula CG7 y la f&#243;rmula MDRD8 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La American Diabetes Association&#44; en sus &#250;ltimas gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica15 &#44; recomienda utilizar indistintamente cualquiera de ellas&#46; No obstante hay pocos estudios que las hayan comparado directamente en poblaci&#243;n general16-17<span class="elsevierStyleBold"> </span>y en pacientes diab&#233;ticos9&#46; En general se han detectado problemas con su utilizaci&#243;n en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica predi&#225;lisis18-19 &#46; Por ello en nuestro estudio la presencia de una TFG inferior a 15 ml&#47;minuto fue un motivo de exclusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor&#237;a de los trabajos9&#44;16&#44;17 la f&#243;rmula MDRD se ha mostrado m&#225;s precisa que la f&#243;rmula CG&#46; En nuestro grupo total de pacientes&#44; la correlaci&#243;n entre ambas f&#243;rmulas &#40;CCI de 0&#44;63&#41; fue aceptable&#46; Tambi&#233;n detectamos que la f&#243;rmula de CG sobreestimaba la TFG en aproximadamente 2 ml&#47;minuto respecto a la f&#243;rmula MDRD&#59; esta diferencia&#44; aunque estad&#237;sticamente significativa&#44; no es cl&#237;nicamente importante&#46; No obstante&#44; mediante el m&#233;todo de Bland y Altman&#44; pudimos comprobar c&#243;mo la sobreestimaci&#243;n de la TFG mediante la f&#243;rmula CG era tanto mayor cuanto mayor era la TFG&#46; Este hecho tambi&#233;n fue constatado en el estudio de Hallan et al20 &#46; La estratificaci&#243;n de los resultados en distintos subgrupos nos permiti&#243; comprobar que no hab&#237;a diferencias sustanciales por sexo&#44; pero s&#237; por edad y IMC&#46; En primer lugar&#44; la f&#243;rmula de MDRD&#44; respecto a la f&#243;rmula CG&#44; dio valores m&#225;s elevados en personas de m&#225;s de 66 a&#241;os y menores en pacientes de menos de 66 a&#241;os&#59; este fen&#243;meno tambi&#233;n apareci&#243; en el estudio de Otero et al17 &#46; En segundo lugar&#44; la f&#243;rmula de CG dio estimaciones superiores en los sujetos de mayor IMC&#44; lo cual no es sorprendente dado que en su c&#225;lculo influye de forma directamente proporcional el peso&#59; este hecho puede representar un problema en pacientes diab&#233;ticos&#44; ya que el incremento de peso corporal deriva fundamentalmente de un aumento del compartimento graso9 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de masa renal funcionante es ampliamente reconocida como un potente factor de riesgo vascular21-23 &#46; Recientemente nuestro grupo ha constatado que incluso grados leves de disfunci&#243;n renal son predictores de eventos vasculares24 &#46; Dado que no dispon&#237;amos de m&#233;todos directos para estimar la TFG&#44; decidimos evaluar la validez de ambas f&#243;rmulas determinando su poder predictivo para detectar presencia de enfermedad cardiovascular&#46; Mediante esta aproximaci&#243;n constatamos c&#243;mo ambas f&#243;rmulas eran igualmente v&#225;lidas&#46; Fue interesante detectar c&#243;mo el punto de corte de TFG que mejor predec&#237;a la presencia de enfermedad cardiovascular cl&#237;nica fue de 65 ml&#47;minuto&#44; similar al utilizado en el estudio HOPE4 &#46; Por todo ello consideramos fundamental la implicaci&#243;n de la atenci&#243;n primaria en la estimaci&#243;n sistem&#225;tica de la TFG en los pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ventajas en nuestro estudio podemos destacar el haber podido comparar las dos f&#243;rmulas en una amplia muestra de pacientes con diabetes tipo 2&#46; La principal limitaci&#243;n fue no disponer de m&#233;todos directos de estimaci&#243;n de la TFG&#59; nuestra aproximaci&#243;n de evaluar la validez mediante curvas ROC para predecir presencia de macroangiopat&#237;a debe considerarse con precauci&#243;n&#46; Respecto a la validez externa&#44; hay que subrayar que excluimos pacientes con TFG &#60; 15 ml&#47;minuto&#44; por lo que nuestros resultados no pueden aplicarse a pacientes con este grado avanzado de insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusi&#243;n podemos destacar que&#44; en pacientes con diabetes tipo 2&#44; las f&#243;rmulas de CG y de MDRD muestran una correlaci&#243;n aceptable para estimar la TFG y son igualmente v&#225;lidas para predecir la presencia de enfermedad cardiovascular cl&#237;nica&#46; No obstante hay que tener en cuenta que la f&#243;rmula MDRD dar&#225; estimaciones m&#225;s elevadas en ancianos y la f&#243;rmula CG estimaciones m&#225;s elevadas en pacientes obesos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><span class="elsevierStyleUnderline"></span><span class="elsevierStyleUnderline"> BIBLIOGRAF&#205;A </span><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Parving HH&#46; Renoprotection in diabetes&#58; genetic and non-genetic risk factors and treatment&#46; Diabetologia 1998&#59; 41&#58; 745-59&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Dinneen SF&#44; Gerstein HC&#58; The association of microalbuminuria and mortality in non insulin dependent diabetes mellitus&#46; A systematic overview of the literature&#46; Arch Intern Med 1997&#59; 157&#58; 1413-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;- Kramer HJ&#44; Nguyen QD&#44; Curhan G&#44; Hsu CY&#58; Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus&#46; JAMA 2003&#59; 289&#58; 3273&#191;7&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;- Mann JF&#44; Gerstein HC&#44; Pogue J&#44; Bosch J&#44; Yusuf S&#58; Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril&#58; the HOPE randomized trial&#46; Ann Intern Med 2001&#59; 134&#58; 629-36&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;- Kramer H&#44; Molitch ME&#58; Screening for kidney disease in adults with diabetes&#46; Diabetes Care 2005&#59; 28&#58;1813&#191;6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;- Levey AS&#46; Assessing the effectiveness of therapy to prevent progression of renal disease&#46; Am J Kidney Dis 1993&#59; 22&#58; 207-14&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46;- Gault MH&#44; Longerich LL&#44; Harnett JD&#44; Wesolowski C&#46; Predicting glomerular function from adjusted serum creatinine&#46; Nephron 1992&#59; 62&#58; 249-56&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46;- Levey AS&#44; Bosch JP&#44; Lewis JB&#44; Greene T&#44; Rogers N&#44; Roth D&#58; A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine&#58; A new prediction equation&#46; Modification of Diet in Renal Disease Study Group&#46; Ann Intern Med 1999&#59; 130&#58; 461-70 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46;- Rigalleu V&#44; Lasseur C&#44; Perlemoine C&#44; Barthe N&#44; Raffaitin C&#44; Liu C et al&#46; Estimation of glomerular filtration rate in diabetic subjects&#46; Diabetes Care 2005&#59; 28&#58; 838-43&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10&#46;- World Health Organization Study Group on Diabetes Mellitus&#46; Technical report series 727&#46; 1985&#58; WHO&#44; Geneva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11&#46;- Levey AS&#44; Coresh J&#44; Balk E&#44; Kausz AT&#44; Levin A&#44; Steffes MW et al&#46; National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease&#58; evaluation&#44; classification and stratification&#46; Ann Intern Med 2003&#59; 139&#58; 137-47&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12&#46;- Mitch WE&#46; Mechanisms causing loss of lean body mass in kidney disease&#46; Am J Clin Nutr 1999&#59; 67&#58; 359-66&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13&#46;- Shemesh O&#44; Golbetz H&#44; Kriss JP&#44; Myers BD&#46; Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients&#46; Kidney Int 1985&#59; 28&#58; 830-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14&#46;- Perrone RD&#44; Steinman TI&#44; Beck GJ&#44; Skibinski CI&#44; Royal HD&#44; Lawlor M et al&#46; Utility of radioscopic filtration markers in chronic renal insufficiency&#58; Simultaneous comparison of 125I-iothalamate&#44; 169Yb-DPTA&#44; and inulin&#46; The Modification of Diet in Renal Diseases Study&#46; Am J Kidney Dis 1990&#59; 16&#58; 224-35&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46;- American Diabetes Association&#46; Standards of medical care in diabetes&#191;2006&#46; Diabetes Care 2006&#59; 29 Suppl 1&#58; S4-42&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46;- Froissart M&#44; Rossert J&#44; Jacquot C&#44; Paillard M&#44; Houillier P&#46; Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function&#46; J Am Soc Nephrol 2005&#59; 16&#58; 763-73&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17&#46;- Otero A&#44; Abelleira A&#44; Gayoso P&#46; Occult chronic kidney disease &#40;OCKD&#41;&#44; and cardiovascular risk factors&#46; Epidemilogic study&#46; Nefrologia 2005&#59; 25&#58; 275-87&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46;- Garcia-Naveiro R&#44; Rodriguez-Carmona A&#44; Perez-Fontan M&#46; Agreement between two routine methods of estimation of glomerular filtration rate in patients with advanced and terminal chronic renal failure&#46; Clin Nephrol 2005&#59; 64&#58; 271-80&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46;- Kuan Y&#44; Hossain M&#44; Surman J&#44; El Nahas AM&#44; Haylor J&#46; GFR prediction using the MDRD and Cockcroft and Gault equations in patients with end-stage renal disease&#46; Nephrol Dial Transplant 2005&#59; 20&#58; 2394-401&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46;- Hallan S&#44; Asberg A&#44; Lindberg M&#44; Johnsen H&#46; Validation of the Modification of Diet in Renal Disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay&#46; Am J Kidney Dis 2004&#59; 44&#58; 84-93&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46;- Hall WD&#58; Abnormalities of kidney function as a cause and a consequence of cardiovascular disease&#46; Am J Med Sci 1999&#59; 317&#58; 176-82&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46;- Crook ED&#44; 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Concordancia entre las fórmulas de Cockcroft Gault y del estudio MDRD para estimar la tasa de filtación glomerular en pacientes con diabetes tipo 2
Correspondence of Cockcroft Gault and MDRD to estimate glomerular filtration rate in patients with diabetes type 2
J.A. Gimeno Orna Endocrinología Hospital de Alcañiz, L.M. Lou Arnal Nefrología Hospital de Alcañiz, E. Molinero Herguedas Medicina Interna Hospital de
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Por ello la American Diabetes Association &#40;ADA&#41; recomienda la determinaci&#243;n simult&#225;nea de la EAU y de la TFG como herramientas de screening de afectaci&#243;n renal5 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La estimaci&#243;n de la TFG a partir exclusivamente de la cifra de creatinina plasm&#225;tica es inexacta6 &#44; por lo que se ha recomendado su c&#225;lculo a partir de distintas f&#243;rmulas&#44; principalmente las de Cockcroft-Gault7 &#40;f&#243;rmula CG&#41; y las del estudio Modification of Diet and Renal Disease8 <span class="elsevierStyleSup"></span>&#40;f&#243;rmula MDRD&#41;&#46; Hay pocos estudios que hayan comparado la validez de estas f&#243;rmulas en pacientes con diabetes tipo 2 9 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos de nuestro estudio fueron&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Evaluar la concordancia entre las f&#243;rmulas de CG y del MDRD para estimar la TFG de pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Determinar la validez de ambas f&#243;rmulas para predecir la existencia de afectaci&#243;n cardiovascular en estos pacientes&#46;</p><span class="elsevierStyleUnderline"> MATERIAL Y M&#201;TODOS </span><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o</span>&#58; Estudio descriptivo transversal</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Poblaci&#243;n a estudio</span>&#58; Entre el 1 de junio de 1994 y el 1 de junio de 1998 se seleccionaron pacientes con diabetes tipo 2 atendidos en consultas externas de endocrinolog&#237;a del Hospital Comarcal de Alca&#241;iz&#46; Dicho hospital tiene una poblaci&#243;n de referencia de 70000 personas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios de inclusi&#243;n fueron&#58; diabetes diagnosticada por los criterios de la OMS vigentes en ese momento10 &#44; edad superior a 35 a&#241;os en el momento del diagn&#243;stico de la diabetes e independencia de insulina al menos 1 a&#241;o tras el diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; Los criterios de exclusi&#243;n fueron enfermedad som&#225;tica grave&#44; gestaci&#243;n&#44; situaci&#243;n de hipertiroidismo o hipotiroidismo&#44; tratamiento con corticoides sist&#233;micos y enfermedad renal cr&#243;nica grado 5 de la National Kidney Foundation &#40;NKF&#41;11 &#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Variables basales&#58; </span>Para cada paciente se recogieron las siguientes variables&#58; edad&#44; sexo&#44; peso en Kg &#40;medido en ropa ligera y sin zapatos con precisi&#243;n de 500 gr&#41;&#44; talla &#40;precisi&#243;n de 1 cm&#41;&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; definido como peso en Kg&#47;talla al cuadrado en metros&#44; tiempo de evoluci&#243;n conocido de la enfermedad&#44; tratamiento para la diabetes y presencia de enfermedad cardiovascular inicial &#40;macroangiopat&#237;a&#41;&#46; Se defini&#243; presencia de macroangiopat&#237;a como historia cl&#237;nica confirmada de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica &#40;infarto de miocardio o angina&#41;&#44; accidente cerebrovascular o isquemia de extremidades inferiores&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Se recogi&#243; orina de 24 horas y&#44; tras excluir infecci&#243;n urinaria&#44; se determin&#243; la EAU&#44; con clasificaci&#243;n de las muestras como normoalbumin&#250;ricas &#40;&#60; 30 mg&#41;&#44; microalbumin&#250;ricas &#40;30 - 300 mg&#41; y macroalbumin&#250;ricas o protein&#250;ricas &#40;&#62; 300 mg&#41;&#46; Se realiz&#243; extracci&#243;n de muestra de sangre venosa tras ayuno nocturno de 10 horas y antes de la administraci&#243;n de la medicaci&#243;n antidiab&#233;tica&#46; Se analizaron glucemia&#44; hemoglobina glicada &#40;HbA1c&#41; y creatinina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se calcul&#243; la TFG mediante las f&#243;rmulas de CG y MDRD&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TFG &#40;f&#243;rmula CG&#41;&#61; &#123;&#40;140 &#191; edad&#41; x peso&#47;&#40;creatinina x 72&#41; x 0&#44;85 si mujer&#125;</p><p class="elsevierStylePara">TFG &#40;f&#243;rmula MDRD&#41;&#61; &#123;186 x &#40;creatinina&#41; -1&#44;154 x &#40;edad&#41; &#191;0&#44;203 x 0&#44;742 si mujer&#125;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos bioqu&#237;micos&#58; </span>Las mediciones de glucosa y creatinina se realizaron mediante autoanalizador Shimadzu CL 7200&#46; La HbA1c se midi&#243; en analizador autom&#225;tico Cobas Mira Plus&#44; con un rango de normalidad entre 4&#44;5 y 5&#44;7&#37;&#46; La microalbuminuria se determin&#243; con un m&#233;todo inmunoturbidim&#233;trico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos estad&#237;sticos&#58; </span>Las variables cuantitativas se describen mediante sus medias y desviaci&#243;n est&#225;ndar y las cualitativas mediante distribuci&#243;n de frecuencias&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El estudio de la concordancia entre la TFG por las f&#243;rmulas de CG y de MDRD se realiz&#243; mediante el coeficiente de correlaci&#243;n intraclase que eval&#250;a acuerdo &#40;CCI&#41;&#46; La presencia de sesgo entre las medidas se comprob&#243; mediante test de t de Student para datos pareados y gr&#225;ficamente mediante m&#233;todo de Bland y Altman &#40;representaci&#243;n de la recta de regresi&#243;n resultante de utilizar como variable dependiente la diferencia de valores entre los dos procedimientos &#40;f&#243;rmula CG &#191; f&#243;rmula MDRD&#41; y como variable independiente la media de valores entre los mismos&#41;&#46; Los pacientes se consideraron inicialmente agrupados en su totalidad y posteriormente estratificados por sexo&#44; edad e IMC&#46; La estratificaci&#243;n por variables cuantitativas se realiz&#243; tomando como punto de corte la mediana de la distribuci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La validez de ambos m&#233;todos de estimaci&#243;n de la TFG para predecir presencia de macroangiopat&#237;a se analiz&#243; mediante curvas ROC&#46;</p><span class="elsevierStyleUnderline"></span><span class="elsevierStyleUnderline"> RESULTADOS </span><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 451 pacientes&#44; 274 mujeres &#40;60&#44;8&#37;&#41; y 177 varones &#40;39&#44;2&#37;&#41;&#46; La edad media fue 65 a&#241;os &#40;desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; 9&#44;3&#41;&#44; el tiempo medio de evoluci&#243;n de la diabetes de 10&#44;5 a&#241;os &#40;DE 7&#44;5&#41;&#44; el IMC 29&#44;3 &#40;DE 4&#44;7&#41;&#44; la glucemia basal 188 mg&#47;dl &#40;DE 58&#41; y la HbA1c 7&#44;7&#37; &#40;DE 1&#44;5&#41;&#46; Hubo 18 pacientes tratados con dieta &#40;4&#37;&#41;&#44; 241 con antidiab&#233;ticos orales &#40;53&#44;4&#37;&#41; y 192 con insulina &#40;42&#44;6&#37;&#41;&#46; Respecto a la EAU hubo 319 pacientes normoalbumin&#250;ricos &#40;70&#44;7&#37;&#41;&#44; 105 microalbumin&#250;ricos &#40;23&#44;3&#37;&#41; y 27 protein&#250;ricos &#40;6&#37;&#41;&#46; Las prevalencias respectivas de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; accidente cerebrovascular previo e isquemia de extremidades inferiores fueron de 10&#44;4&#37;&#44; 6&#44;9 &#37; y 7&#44;5&#37;&#44; dando una prevalencia global de cualquier afectaci&#243;n macroangiop&#225;tica del 21&#44;5&#37; &#40;97 pacientes&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La TFG media estimada por la f&#243;rmula CG fue de 68&#44;6 ml&#47;minuto &#40;DE 20&#44;5&#41; y por la f&#243;rmula MDRD de 66&#44;7 &#40;DE 13&#44;5&#41;&#46; La diferencia media de 1&#44;9 &#40;intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC 95&#37;&#41; 0&#44;5-3&#44;2&#41; fue significativa &#40;p&#61;0&#44;007&#41;&#46; El CCI entre ambos procedimientos fue de 0&#44;63 &#40;IC 95&#37; 0&#44;57-0&#44;68&#59; p&#60;0&#44;001&#41;&#46; La pendiente de la recta de regresi&#243;n entre la media y la diferencia de los valores fue de 0&#44;49 &#40;IC 95&#37; 0&#44;41-0&#44;56&#59; p&#60;0&#44;001&#41; &#40;figura 1&#41;&#46; Los respectivos valores de diferencias medias de TFG estimada&#44; CCI y pendiente de la recta de regresi&#243;n para los pacientes estratificados por sexo&#44; edad e IMC quedan reflejados en la tabla I&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La TFG estimada por ambos m&#233;todos fue capaz de predecir la presencia de enfermedad cardiovascular&#46; El &#225;rea bajo la curva ROC para la f&#243;rmula CG fue de 0&#44;58 &#40;IC 95&#37; 0&#44;54-0&#44;63&#59; p&#60;0&#44;05&#41; y para la f&#243;rmula MDRD de 0&#44;54 &#40;IC 95&#37; 0&#44;5-0&#44;59&#59; p&#61;0&#44;05&#41;&#46; La diferencia entre las &#225;reas de 0&#44;04 &#40;IC 95&#37; &#40;-0&#44;008&#41; &#191; 0&#44;09&#41; no fue significativa&#44; indicando similar poder predictivo para ambas&#46; El punto de corte de TFG que mejor fue capaz de predecir la presencia de macroangiopat&#237;a fue de 65 ml&#47;minuto&#44; con sensibilidad de 60&#37; y especificidad de 54&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"> DISCUSI&#211;N </span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo hemos encontrado una correlaci&#243;n aceptable entre las f&#243;rmulas de Cockroft-Gault y del MDRD para estimar la TFG de pacientes con diabetes tipo 2&#46; Adem&#225;s ambas eran capaces de predecir de modo similar la presencia de enfermedad cardiovascular en nuestros pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como reconocido por la NKF11 &#44; la creatinina plasm&#225;tica no es un estimador exacto de la funci&#243;n renal&#44; ya que depende de la masa muscular&#44; la cual puede estar disminuida en pacientes con insuficiencia renal12 &#46; Tambi&#233;n hay problemas derivados de la utilizaci&#243;n del aclaramiento de creatinina&#44; porque la excreci&#243;n tubular de creatinina var&#237;a con el grado de insuficiencia renal13 &#46; La utilizaci&#243;n del aclaramiento de inulina&#44; iohexol y diversos marcadores radiactivos es costosa y no ampliamente disponible en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria14 &#46; Para evitar todos estos problemas se ha sugerido&#44; como alternativa m&#225;s racional&#44; la estimaci&#243;n de la TFG mediante f&#243;rmulas basadas en la creatinina plasm&#225;tica&#46; Las m&#225;s usadas son la f&#243;rmula CG7 y la f&#243;rmula MDRD8 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La American Diabetes Association&#44; en sus &#250;ltimas gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica15 &#44; recomienda utilizar indistintamente cualquiera de ellas&#46; No obstante hay pocos estudios que las hayan comparado directamente en poblaci&#243;n general16-17<span class="elsevierStyleBold"> </span>y en pacientes diab&#233;ticos9&#46; En general se han detectado problemas con su utilizaci&#243;n en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica predi&#225;lisis18-19 &#46; Por ello en nuestro estudio la presencia de una TFG inferior a 15 ml&#47;minuto fue un motivo de exclusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor&#237;a de los trabajos9&#44;16&#44;17 la f&#243;rmula MDRD se ha mostrado m&#225;s precisa que la f&#243;rmula CG&#46; En nuestro grupo total de pacientes&#44; la correlaci&#243;n entre ambas f&#243;rmulas &#40;CCI de 0&#44;63&#41; fue aceptable&#46; Tambi&#233;n detectamos que la f&#243;rmula de CG sobreestimaba la TFG en aproximadamente 2 ml&#47;minuto respecto a la f&#243;rmula MDRD&#59; esta diferencia&#44; aunque estad&#237;sticamente significativa&#44; no es cl&#237;nicamente importante&#46; No obstante&#44; mediante el m&#233;todo de Bland y Altman&#44; pudimos comprobar c&#243;mo la sobreestimaci&#243;n de la TFG mediante la f&#243;rmula CG era tanto mayor cuanto mayor era la TFG&#46; Este hecho tambi&#233;n fue constatado en el estudio de Hallan et al20 &#46; La estratificaci&#243;n de los resultados en distintos subgrupos nos permiti&#243; comprobar que no hab&#237;a diferencias sustanciales por sexo&#44; pero s&#237; por edad y IMC&#46; En primer lugar&#44; la f&#243;rmula de MDRD&#44; respecto a la f&#243;rmula CG&#44; dio valores m&#225;s elevados en personas de m&#225;s de 66 a&#241;os y menores en pacientes de menos de 66 a&#241;os&#59; este fen&#243;meno tambi&#233;n apareci&#243; en el estudio de Otero et al17 &#46; En segundo lugar&#44; la f&#243;rmula de CG dio estimaciones superiores en los sujetos de mayor IMC&#44; lo cual no es sorprendente dado que en su c&#225;lculo influye de forma directamente proporcional el peso&#59; este hecho puede representar un problema en pacientes diab&#233;ticos&#44; ya que el incremento de peso corporal deriva fundamentalmente de un aumento del compartimento graso9 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La p&#233;rdida de masa renal funcionante es ampliamente reconocida como un potente factor de riesgo vascular21-23 &#46; Recientemente nuestro grupo ha constatado que incluso grados leves de disfunci&#243;n renal son predictores de eventos vasculares24 &#46; Dado que no dispon&#237;amos de m&#233;todos directos para estimar la TFG&#44; decidimos evaluar la validez de ambas f&#243;rmulas determinando su poder predictivo para detectar presencia de enfermedad cardiovascular&#46; Mediante esta aproximaci&#243;n constatamos c&#243;mo ambas f&#243;rmulas eran igualmente v&#225;lidas&#46; Fue interesante detectar c&#243;mo el punto de corte de TFG que mejor predec&#237;a la presencia de enfermedad cardiovascular cl&#237;nica fue de 65 ml&#47;minuto&#44; similar al utilizado en el estudio HOPE4 &#46; Por todo ello consideramos fundamental la implicaci&#243;n de la atenci&#243;n primaria en la estimaci&#243;n sistem&#225;tica de la TFG en los pacientes con diabetes tipo 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como ventajas en nuestro estudio podemos destacar el haber podido comparar las dos f&#243;rmulas en una amplia muestra de pacientes con diabetes tipo 2&#46; La principal limitaci&#243;n fue no disponer de m&#233;todos directos de estimaci&#243;n de la TFG&#59; nuestra aproximaci&#243;n de evaluar la validez mediante curvas ROC para predecir presencia de macroangiopat&#237;a debe considerarse con precauci&#243;n&#46; Respecto a la validez externa&#44; hay que subrayar que excluimos pacientes con TFG &#60; 15 ml&#47;minuto&#44; por lo que nuestros resultados no pueden aplicarse a pacientes con este grado avanzado de insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusi&#243;n podemos destacar que&#44; en pacientes con diabetes tipo 2&#44; las f&#243;rmulas de CG y de MDRD muestran una correlaci&#243;n aceptable para estimar la TFG y son igualmente v&#225;lidas para predecir la presencia de enfermedad cardiovascular cl&#237;nica&#46; No obstante hay que tener en cuenta que la f&#243;rmula MDRD dar&#225; estimaciones m&#225;s elevadas en ancianos y la f&#243;rmula CG estimaciones m&#225;s elevadas en pacientes obesos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><span class="elsevierStyleUnderline"></span><span class="elsevierStyleUnderline"> BIBLIOGRAF&#205;A </span><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46;- Parving HH&#46; Renoprotection in diabetes&#58; genetic and non-genetic risk factors and treatment&#46; Diabetologia 1998&#59; 41&#58; 745-59&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;- Dinneen SF&#44; Gerstein HC&#58; The association of microalbuminuria and mortality in non insulin dependent diabetes mellitus&#46; A systematic overview of the literature&#46; Arch Intern Med 1997&#59; 157&#58; 1413-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;- Kramer HJ&#44; Nguyen QD&#44; Curhan G&#44; Hsu CY&#58; Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus&#46; JAMA 2003&#59; 289&#58; 3273&#191;7&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;- Mann JF&#44; Gerstein HC&#44; Pogue J&#44; Bosch J&#44; Yusuf S&#58; Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril&#58; the HOPE randomized trial&#46; Ann Intern Med 2001&#59; 134&#58; 629-36&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46;- Kramer H&#44; Molitch ME&#58; Screening for kidney disease in adults with diabetes&#46; Diabetes Care 2005&#59; 28&#58;1813&#191;6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;- Levey AS&#46; Assessing the effectiveness of therapy to prevent progression of renal disease&#46; Am J Kidney Dis 1993&#59; 22&#58; 207-14&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46;- Gault MH&#44; Longerich LL&#44; Harnett JD&#44; Wesolowski C&#46; Predicting glomerular function from adjusted serum creatinine&#46; Nephron 1992&#59; 62&#58; 249-56&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46;- Levey AS&#44; Bosch JP&#44; Lewis JB&#44; Greene T&#44; Rogers N&#44; Roth D&#58; A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine&#58; A new prediction equation&#46; Modification of Diet in Renal Disease Study Group&#46; Ann Intern Med 1999&#59; 130&#58; 461-70 &#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46;- Rigalleu V&#44; Lasseur C&#44; Perlemoine C&#44; Barthe N&#44; Raffaitin C&#44; Liu C et al&#46; Estimation of glomerular filtration rate in diabetic subjects&#46; Diabetes Care 2005&#59; 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Lawlor M et al&#46; Utility of radioscopic filtration markers in chronic renal insufficiency&#58; Simultaneous comparison of 125I-iothalamate&#44; 169Yb-DPTA&#44; and inulin&#46; The Modification of Diet in Renal Diseases Study&#46; Am J Kidney Dis 1990&#59; 16&#58; 224-35&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15&#46;- American Diabetes Association&#46; Standards of medical care in diabetes&#191;2006&#46; Diabetes Care 2006&#59; 29 Suppl 1&#58; S4-42&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16&#46;- Froissart M&#44; Rossert J&#44; Jacquot C&#44; Paillard M&#44; Houillier P&#46; Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function&#46; J Am Soc Nephrol 2005&#59; 16&#58; 763-73&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17&#46;- Otero A&#44; Abelleira A&#44; Gayoso P&#46; Occult chronic kidney disease &#40;OCKD&#41;&#44; and cardiovascular risk factors&#46; Epidemilogic study&#46; Nefrologia 2005&#59; 25&#58; 275-87&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18&#46;- Garcia-Naveiro R&#44; Rodriguez-Carmona A&#44; Perez-Fontan M&#46; Agreement between two routine methods of estimation of glomerular filtration rate in patients with advanced and terminal chronic renal failure&#46; Clin Nephrol 2005&#59; 64&#58; 271-80&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19&#46;- Kuan Y&#44; Hossain M&#44; Surman J&#44; El Nahas AM&#44; Haylor J&#46; GFR prediction using the MDRD and Cockcroft and Gault equations in patients with end-stage renal disease&#46; Nephrol Dial Transplant 2005&#59; 20&#58; 2394-401&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20&#46;- Hallan S&#44; Asberg A&#44; Lindberg M&#44; Johnsen H&#46; Validation of the Modification of Diet in Renal Disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay&#46; Am J Kidney Dis 2004&#59; 44&#58; 84-93&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21&#46;- Hall WD&#58; Abnormalities of kidney function as a cause and a consequence of cardiovascular disease&#46; Am J Med Sci 1999&#59; 317&#58; 176-82&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22&#46;- Crook ED&#44; Flack JM&#44; Salem M&#44; Salahudeen AK&#44; Hall J&#58; Primary renal disease as a cardiovascular risk factor&#46; Am J Med Sci 2002&#59; 324&#58; 138-45&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23&#46;- Ritz E&#44; Dikow R&#44; Ruilope LM&#58; Renal dysfunction as a cardiovascular risk factor&#46; Curr Hypertens Rep 2002&#59; 4&#58; 365-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24&#46;- Gimeno-Orna<span class="elsevierStyleBold"> </span>JA&#44; Lou-Arnal LM&#59; Boned-Juliani B&#44; Molinero-Herguedas E<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Mild renal insufficiency as a cardiovascular risk factor in non-proteinuric type 2 diabetes&#46; Diabetes Res Clin Pract 2004&#59; 64&#58; 191-9&#46;</p>&#160; "
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 8 7 15
2024 Octubre 117 55 172
2024 Septiembre 98 37 135
2024 Agosto 148 58 206
2024 Julio 131 40 171
2024 Junio 154 42 196
2024 Mayo 161 48 209
2024 Abril 136 43 179
2024 Marzo 126 41 167
2024 Febrero 100 47 147
2024 Enero 98 43 141
2023 Diciembre 70 31 101
2023 Noviembre 90 50 140
2023 Octubre 102 29 131
2023 Septiembre 78 27 105
2023 Agosto 79 35 114
2023 Julio 92 26 118
2023 Junio 100 19 119
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2023 Abril 72 20 92
2023 Marzo 75 32 107
2023 Febrero 70 25 95
2023 Enero 72 27 99
2022 Diciembre 72 38 110
2022 Noviembre 102 37 139
2022 Octubre 110 68 178
2022 Septiembre 91 32 123
2022 Agosto 66 54 120
2022 Julio 67 57 124
2022 Junio 67 50 117
2022 Mayo 80 39 119
2022 Abril 66 60 126
2022 Marzo 100 46 146
2022 Febrero 89 55 144
2022 Enero 80 41 121
2021 Diciembre 89 55 144
2021 Noviembre 76 60 136
2021 Octubre 88 59 147
2021 Septiembre 83 53 136
2021 Agosto 104 51 155
2021 Julio 122 50 172
2021 Junio 135 28 163
2021 Mayo 114 40 154
2021 Abril 286 93 379
2021 Marzo 221 37 258
2021 Febrero 220 21 241
2021 Enero 143 30 173
2020 Diciembre 144 16 160
2020 Noviembre 177 23 200
2020 Octubre 174 18 192
2020 Septiembre 129 10 139
2020 Agosto 124 19 143
2020 Julio 176 19 195
2020 Junio 151 23 174
2020 Mayo 213 29 242
2020 Abril 135 29 164
2020 Marzo 203 20 223
2020 Febrero 196 28 224
2020 Enero 193 48 241
2019 Diciembre 208 35 243
2019 Noviembre 279 26 305
2019 Octubre 377 27 404
2019 Septiembre 327 28 355
2019 Agosto 345 40 385
2019 Julio 294 37 331
2019 Junio 285 21 306
2019 Mayo 279 11 290
2019 Abril 387 55 442
2019 Marzo 353 44 397
2019 Febrero 262 36 298
2019 Enero 207 25 232
2018 Diciembre 299 48 347
2018 Noviembre 374 36 410
2018 Octubre 415 38 453
2018 Septiembre 359 24 383
2018 Agosto 313 31 344
2018 Julio 203 26 229
2018 Junio 281 22 303
2018 Mayo 322 32 354
2018 Abril 284 26 310
2018 Marzo 287 31 318
2018 Febrero 316 38 354
2018 Enero 207 18 225
2017 Diciembre 181 14 195
2017 Noviembre 272 33 305
2017 Octubre 221 16 237
2017 Septiembre 163 33 196
2017 Agosto 145 24 169
2017 Julio 113 19 132
2017 Junio 126 23 149
2017 Mayo 125 21 146
2017 Abril 128 23 151
2017 Marzo 179 24 203
2017 Febrero 447 36 483
2017 Enero 161 17 178
2016 Diciembre 147 17 164
2016 Noviembre 246 26 272
2016 Octubre 207 20 227
2016 Septiembre 296 41 337
2016 Agosto 525 34 559
2016 Julio 330 27 357
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